Andropausa: Insuficincia Andrognica Parcial do Homem Idoso.

Uma Reviso
RESUMO
Andropausa uma designao inapropriada para o quadro clnico resultante do declnio progressivo da produo andrognica encontrado em pelo menos 20% dos homens com idade entre 60 e 70 anos, e que algumas vezes se inicia a partir dos 50 anos. Uma designao mais adequada insuficincia andrognica parcial do homem idoso. Como a produo de testosterona diminui regularmente, em homens de 75 anos os nveis mdios de testosterona so somente 65% daqueles dos adultos jovens, sendo que pelo menos 25% destes idosos apresentam nveis subnormais de testosterona biodisponvel. A etiologia deste declnio da testosterona dependente da idade multifatorial e envolve alteraes testiculares primrias, disfuno da regulao neuroendcrina das gonadotropinas, elevao das concentraes sricas de globulina ligadora de hormnios sexuais e reduo da sensibilidade dos receptores andrognicos. A senescncia acompanhada de uma srie de sinais e sintomas, muitos deles bastante semelhantes aos observados em hipogondicos jovens. Este quadro clnico complexo pode se dever aos efeitos conjuntos do prprio processo de senescncia e de doenas intercorrentes. No entanto, existem evidncias que o declnio dos nveis de testosterona prprio da idade , pelo menos em parte, codeterminante deste quadro clnico, visto que a reposio andrognica tem mostrado efeitos favorveis em mais de 30% destes idosos sintomticos. No momento, esta reposio hormonal deveria somente ser considerada em presena de nveis sricos de testosterona abaixo dos limites normais mnimos para adultos jovens, acompanhada de sinais inequvocos de insuficincia andrognica, na ausncia de outras causas reversveis de hipoandrogenismo e aps a excluso de contra-indicaes. (Arq Bras Endocrinol Metab 2001;45/2:123-133) Unitermos: Andropausa; Andrognios; Testosterona; Insuficincia andrognica; Reposio andrognica

reviso
Antonio C. Bonaccorsi

IEDE - Instituto Estadual de Diabete e Endocrinologia do Rio de Janeiro, RJ.

ABSTRACT
Andropause is a misnomer for the clinical picture resulting from the progressive decrease in androgen production observed in at least 20% of 6070 year-old males, sometimes starting at the age of 50. A more appropriate designation is partial androgen deficiency of the aging male. As testosterone production declines steadily, at age 75y. plasma testosterone levels are only 65% of levels in young adults, whereas over 25% of these men have subnormal bioavailable testosterone levels. The ethiology of this age-related testosterone decline is multifactorial and involves primary testicular changes, disturbed neuroendocrine gonadotropin regulation, increased sex-hormone binding globulin serum concentrations and reduced androgen receptor sensitivity. Aging is accompanied by a series of signs and symptoms, many of which are rather similar to those observed in young hypogonadal males. This complex clinical picture may arise from the concurrent effects of the aging process per se and intercurrent diseases. Nevertheless, there is good evidence that the age associated decrease in testosterone levels is at least a co-determinant of this
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Recebido em 08/08/00 Revisado em 18/12/00 Aceito em 20/12/00

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clinical picture, seen that testosterone supplementation has shown favorable effects in more than 30% of these symptomatic aging males. At the moment, androgen supplementation should only be considered in the presence of serum levels below the lower normal limit for younger men, together with unequivocal signs and symptoms of androgen deficiency, in the absence of other reversible causes of hypoandrogenism and after screening for contra-indications. (Arq Bras Endocrinol Metab 2001;45/2:123-133) Keywords: Andropause; Androgens; Testosterone; Androgen insufficiency; Androgen replacement

NDROPAUSA OU CLIMATRIO VIRIL so termos at bem pouco usados para designar um quadro clnico pouco estudado e muito questionado, que ocorre em uma parcela significativa de homens acima de 60 anos (1) ou, como j evidenciado e aceito, mesmo um pouco antes, a partir dos 50 anos (2). Determinados hbitos de vida e o stress psicognico so alguns dos fatores contribuintes para esta ocorrncia mais precoce (2,3). Entre os motivos para a descrena sobre a existncia da andropausa estariam o fato dela no ocorrer em todos homens desta faixa etria, a confuso do seu quadro clnico com o da senescncia e, por fim, a ausncia de dados clnicos e laboratoriais fidedignos comprovando sua existncia. Os primeiros achados comprovatrios foram, em l958 (4), a constatao das concentraes diminudas da testosterona nas veias espermticas e, em l966 (5), a diminuio de sua produo pelas clulas de Leydig. Estes achados foram, em seguida, confirmados por vrios autores (1,6-8) e, desde ento, raramente contestados. Estas discordncias se explicariam pela diversidade das populaes estudadas e pela diversidade de mtodos de pesquisa utilizados, sendo que muitos dos trabalhos que negavam a deficincia andrognica, selecionaram grupos de homens altamente saudveis e no representativos de uma populao idosa (8). Em 1994, em congresso da Sociedade Austraca de Andrologia, admitiu-se a existncia da andropausa e estabeleceu-se a sigla PADAM (partial androgen deficiency of the aging male) para denomin-la (6,9).

testosterona circulante (9,10). A testosterona total (TT) permanece estvel at os 50 a 55 anos e, a partir da, tambm comea a se reduzir a uma taxa entre 0,4% (10) e 0,85% por ano (11). Esta reduo de cerca de 35% entre os 25 e os 75 anos e como consequncia seus valores mdios aos 75 anos so cerca de 65% daqueles encontrados em homens jovens(6). J a TL decresce entre 50% e 60% neste mesmo perodo de tempo, o que resulta em nveis de testosterona biodisponvel reduzidos em mais de 25% dos homens de 75 anos. Este decrscimo , sem dvida, dependente da idade, pois em 300 homens saudveis de 20 a 100 anos estudados por Vermeulen (11), foram observados nveis subnormais de TT e TL em apenas 1% da populao com menos de 40 anos, ao passo que este porcentual aumentava para mais de 10%, mais de 20% e mais de 40% nos grupos etrios de 40 a 60, 60 a 80 e mais de 80 anos, respectivamente. Se bem que h controvrsias sobre a reduo das concentraes de TT em homens adultos saudveis, existe unanimidade de que a TL e a T ligada a albumina, a soma das quais representa a T biodisponvel (T Bio), realmente decresce 50% a 60% entre os 25 e os 75 anos (6,7). Este declnio mais acentuado dos nveis de TL do que aqueles da TT seria devido ao aumento dependente da idade da concentrao de SHBG, o qual permanece at o momento no explicado (11). Existe uma grande variabilidade interindividual dos nveis circulantes de TT e TL nos homens idosos, os quais variam entre nveis nitidamente subnormais e nos limiares mximos da normalidade dos encontrados em adultos jovens, ainda que a proporo de homens com nveis de TL subnormais aumente com a idade. Os nveis de testosterona considerados normais para estes pacientes idosos tm como base os encontrados em homens jovens, no se sabendo ainda se este critrio vlido para a avaliao de sua funcionalidade andrognica. Deve-se ainda considerar que o limiar de sensibilidade para a ao andrognica pode variar de tecido para tecido e de rgo para rgo, podendo ser diferente nos homens idosos e jovens (6). A andropausa dentro do processo de senescncia A andropausa no um processo isolado mas parte de outro mais amplo que a senescncia, a qual ocorre a partir de vrias idades e por uma srie de fatores variados, dos quais o mais importante a hereditariedade. Na senescncia ocorre uma srie de alteraes nos nveis circulantes de hormnios, neurotransmissores (NT), neuropeptdeos (NP), vitaminas e diversas outras substncias sendo que algumas destas alteraes
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Declnio da funo testicular endcrina na senescncia A partir dos 40 anos, ocorre a cada ano uma diminuio de 1,2% dos nveis circulantes de testosterona livre (TL) e de 1,0% dos de testosterona ligada a albumina e, tambm, uma elevao de cerca de 1,2% dos de globulina ligadora de hormnios sexuais (SHBG), a protena carregadora que se liga a cerca de 50% da
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bioqumicas, sabe-se hoje, tm papel preponderante na gnese do declnio da funo andrognica do homem idoso (tabela 1). Enquanto a concentrao de cortisol circulante permanece estvel ou mesmo discretamente mais elevada, a dos C-19 esterides adrenais sofre uma acentuada reduo (adrenopausa) j a partir dos 40 anos, sendo esta a primeira alterao hormonal encontrada no processo de envelhecimento (12). Este declnio dos C-19 esterides afeta muitos dos processos fisiolgicos prprios da senescncia, especialmente atravs daqueles implicados em sua metabolizao perifrica para outros andrognios e estrognios ativos por um processo denominado de intracrinia, e em sua ao enzimtica nos rgos-alvos perifricos A dehidroepiandrosterona (DHEA) adrenal e seu sulfato decrescem 60% entre os 40 e 80 anos sendo que o sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) o primeiro de todos os hormnios a decrescer, o que ocorre aps seu pico mximo ocorrendo entre os 25 (13) e 30 anos (6). Este acentuado declnio nos nveis de DHEA parece ser responsvel por cerca de 50% do total da reduo dos andrognios em homens a partir dos 40 anos (12), estando provavelmente implicado na gnese do processo fisiolgico de envelhecimento e na ocorrncia de vrias doenas prprias do idoso como cardiopatia, aterosclerose, diabete, doenas imunolgicas e obesidade entre outras (6). Fatores outros que afetam os nveis de testosterona nos idosos Fatores fisiolgicos e estilo de vida. A base fisiolgica que fundamenta a grande variao individual nos nveis sricos de testosterona observada em qualquer idade no est ainda bem elucidada. Alm do prprio processo de envelhecimento, existem fatores fisiolgicos e outros relacionados ao estilo de vida (alimentao, atividade fsica, sexualidade etc.) que influenciam a variabilidade destes nveis, e que devem ser considerados na avaliao do homem idoso. A hereditariedade um deles, sendo que em gmeos mono e dizigticos, a variabilidade de 60% da TT e 30% da SHBG seria neles explicada por um fator gentico (14). Vrios fatores hormonais e metablicos influenTabela 1. Alteraes bioqumicas prprias da senescncia. Nveis Elevados: FSH LH SHBG PTH Vasopressina Noradrenalina Nveis Inalterados: Estrognios Diidrotestosterona Cortisol ACTH T3, T4, TSH Epinefrina Nveis Reduzidos: Testosterona DHEA-S Melatonina GH / IGF-1 Renina Aldosterona Vitamina D3

ciam os valores de SHBG. A insulina e a somatomedina C (SM-C) inibem in vitro (15) a produo de SHBG, enquanto in vivo (15,16) a insulina foi encontrada como correlacionada inversamente com a SHBG, no havendo consenso se as concentraes de testosterona estariam concomitantemente reduzidas (1,15) ou inalteradas (16). Evidncias indiretas sugerem que os nveis de hormnio de crescimento (HC) e SM-C podem estar inversamente correlacionados com os de SHBG e testosterona total, o que sugere que o decrscimo da atividade do eixo somatotrpico estaria implicado na elevao da SHBG e na diminuio da TL dos homens idosos (15). Muito provavelmente, a queda da produo de melatonina prpria do homem idoso seria uma das origens desta deficincia somatotrpica (17), e mais um fator contribuinte para o hipoandrogenismo. Em estudos clnicos, o ndice metablico basal (IMB) aparece como um determinante importante dos nveis de SHBG (18). Haveria uma correlao negativa significativa do IMB com os nveis sricos de SHBG e testosterona, a qual seria explicada, pelo menos em parte, pela elevao dos nveis insulinmicos encontrados em indivduos com IMB elevado. Esta correlao negativa pode ser observada no homem idoso obeso mesmo quando a SHBG sofre o incremento prprio da idade (1,15), ocorrendo tambm em obesos jovens, acreditando-se que esteja neles um componente da sndrome de resistncia insulnica. Nesta sndrome, tambm conhecida como sndrome X, muitos homens idosos ou no desenvolvem quadro de disfuno sexual (DS). A causa da mesma seria a maior frequncia de fatores de risco (hipertenso, arteriosclerose etc.) neles encontrada mas, muito provavelmente, tambm a presena de um hipoandrogenismo, consequncia da hiperinsulinemia. No idoso, a ocorrncia de um IMB elevado seria consequncia de uma menor atividade fsica associada a uma maior ingesta calrica, o que levaria a uma diminuio de massa muscular e a um aumento de gordura tissular, condies favorveis resistncia insulnica com consequente hiperinsulinemia. de se notar que a obesidade moderada afeta to somente os nveis de TT por reduo da capacidade de ligao da SHBG, enquanto na obesidade mrbida tambm a TL sofre uma reduo, o que seria tambm uma consequncia de um distrbio neuroendcrino do eixo hipotlamo-hipofisrio (18). A funo tireoidiana tambm altera os nveis de testosterona srica, sendo que o hipertireoidismo eleva e o hipotireoidismo reduz os nveis de SHBG e testosterona (1). Quanto aos fatores relacionados ao estilo de vida, uma dieta vegetariana e rica em fibras parece estar asso125

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ciada a nveis mais elevados de SHBG e testosterona do que uma a base de carnes com altos contedos lipdicos, o que poderia se dever ao fato de uma menor insulinemia acompanhar as dietas vegetarianas (19). Outra causa de reduo andrognica transitria o jejum prolongado, no qual ocorre queda dos nveis de leptina e como consequncia uma deficincia gonadotrpica (20). O tabagismo parece favorecer os nveis de testosterona em cerca de 5% a 10% em relao a no-fumantes jovens ou idosos (15). No entanto, anlises de multirregresso variada indicam que fumar mais de 10 cigarros por dia leva a uma andropausa mais precoce, trazendo o incio da mesma para menos de 50 anos (3). O abuso de drogas e de lcool, mesmo na ausncia de dano heptico, pode acentuar o decrscimo de testosterona prprio da idade, sendo que no caso do lcool nota-se uma discreta elevao dos nveis de estradiol (21). O estresse, tanto fsico quanto psquico, um potente redutor andrognico (22). H hoje indcios de que o estresse psicognico (2,23) e a depresso (24) possam, por ao no nvel central e perifrico, produzir um hipogonadismo andrognico em homens ainda no idosos, constituindo-se assim em um dos fatores que contribuem para um quadro de andropausa cada vez mais precoce (2,3). Fatores patolgicos. Mesmo que a senescncia reduza os nveis de testosterona, doenas intercorrentes, mais incidentes nesta poca, podem acentuar este declnio. O infarto agudo de miocrdio e as cirurgias causam declnios transitrios, ainda que intensos da TL (25,26). J doenas crnicas induzem redues mais prolongadas. Homens idosos com diabete tipo 2 tm nveis reduzidos de testosterona e SHBG, de acordo com a correlao negativa entre nveis de insulina e de testosterona (27). Na aterosclerose coronariana (28) e aps a ocorrncia de infarto miocrdico (29) foi observada hipotestosteronemia, ainda que no caso dos infartados no esteja estabelecido se estes nveis reduzidos de testosterona so uma consequncia da aterosclerose ou um fator de risco pr-existente para doena cardiovascular (1). Na insuficincia renal crnica (30), na sndrome de apnia noturna (31) e na hemocromatose (32), ainda que nesta o hipogonadismo seja multifatorial, o hipoandrogenismo consequncia de uma insuficincia gonadotrpica. Tambm na doena heptica crnica a TL est reduzida em funo de um aumento dos nveis de SHBG (33). Patologias endcrinas hipotlamo-hipofisrias indutoras ou no de hiperprolactinemia (1,34), e tambm testiculares primrias pr-existentes acompanhadas de atrofia testicular (34), como a varicocele, as orquites e a criptorquidia, intensificam o quadro de hipoandrogenismo do homem idoso. Por fim, devem-se men126

cionar os efeitos dos muitos medicamentos e drogas com ao central e/ou perifrica adversa sobre a funo testicular (1,35). Dentre eles, sobressaem os glicocorticides (36) e os neurolpticos (1,35), ambos muito frequentemente usados nos idosos, os quais induzem redues da TL por aes combinadas no nvel testicular e hipotlamo-hipofisria. Moderados graus de hipoandrogenismo tm sido ainda relatados em uma srie de doenas crnicas como a periarterite nodosa, a espondilite anquilosante aguda e durante surtos de artrite reumatide (1). Fisiopatologia do declnio da funo andrognica no homem idoso Alm das alteraes primrias da funo testicular, o hipoandrogenismo no idoso se deve ainda a uma disfuno neuroendcrina central, ao aumento da SHBG dependente da idade e a um distrbio dos receptores andrognicos perifricos. Alteraes testiculares primrias. Uma causa testicular como origem inicial do hipoandrogenismo do homem idoso sugerida pela diminuio do nmero de clulas de Leydig (37) e pela reduo da resposta secretria absoluta da testosterona ao estmulo pelo hormnio gonadotrpico corinico, ainda que o porcentual deste aumento seja normal (38). Estas alteraes se deveriam a fatores vasculares locais levando a uma deficiente oxigenao testicular e, possivelmente, tambm a fatores imunolgicos (7,39). A consequncia seria uma elevao dos nveis basais de hormnio luteinizante (LH) imunolgico e biolgico, como o observado em muitos (7,40,41), mas no todos os trabalhos (42) sobre o declnio da andrognese nos homens idosos. Ainda no nvel testicular possvel que uma srie de fatores de crescimento celular como a SM-C, entre todos o mais estudado, de citoquinas, como o fator tumoral necrotizante e a interleuquina1, alm de que outros peptdeos testiculares sofram redues e aumentos, que vo resultar em uma desregulao ainda pouco estudada e compreendida da andrognese testicular (43,44). Disfuno neuroendcrina do eixo hipotlamo-hipofisrio Ainda que exista uma menor produo de testosterona pela reduo do nmero de clulas de Leydig, a reserva testicular ainda seria suficiente para permitir uma normalizao dos nveis de testosterona, desde que uma maior secreo de LH estivesse disponvel a nvel hipofisrio. No entanto, a secreo de LH destes pacientes no se eleva proporcionalmente, como a observada em homens mais jovens com declnios similares
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dos nveis de testosterona (1,45), pelo que ela neles considerada como inapropriada, caracterizando um quadro de hipogonadismo hipogonadotrpico relativo (45).Considerando-se que a hipfise do homem idoso tem nveis de LH basais e aps estmulo pelo hormnio liberador de gonadotropina (HLG) idnticos ou mesmo superiores aos do homem jovem (40), no deve ser a hipfise a origem desta secreo inapropriada de LH (1,7,40,45). Muito provavelmente, dois outros fatores no nvel mais alto seriam os responsveis por esta disfuno secretria. O primeiro seria uma maior sensibilidade do gonadostato do idoso ao retrocontrole negativo dos esterides sexuais (46). O segundo fator seria uma menor liberao de pulsos amplos de LH em presena de uma frequncia de pulsos inalterada, o que se deveria no a uma deficincia hipofisria e sim a uma menor massa de HLG intermitentemente liberado na circulao porta-hipofisria, o que hoje reconhecido ocorrer nos homens idosos (1,7,40,45). Como o aumento dos nveis sricos de LH, comparada com a obtida em homens jovens, atenuada em resposta a um antiestrognio como o tamoxifeno (42) e no responde ao bloqueio dos receptores opiides pela naltrexona (1,40,47), provvel que uma disfuno hipotalmica primria (6) envolvendo outros NP (NPY, galanina, substncia P, colecistoquinina e outros mais) (48) e tambm NT (noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina e cido gama-aminobutrico) (49) esteja envolvida de maneira ainda no comprovada na gnese desta disfuno do gonadostato do homem idoso. Aumento da SHBG. Os nveis circulantes de SHBG so estimulados pelos hormnios tireoidianos e pelos estrognios e inibidos pelo cortisol, prolactina, insulina, SM-C, andrognios e por vrios fatores de crescimento tecidual. O progressivo aumento dependente da idade da SHBG associada a menor produo andrognica testicular e disregulao neuroendcrina central tem como consequncia uma reduo dos nveis circulantes de T Bio. Em homens idosos, este aumento da SHBG pode ocorrer mesmo em presena de aumentos da gordura tissular e da insulinemia, fatores conhecidos por se correlacionarem inversamente com os nveis de SHBG (1,15,18). A reduo progressiva dos nveis de testosterona no explica a elevao daqueles de SHBG, de vez que ela s ocorre aps os 50 anos, poca em que a SHBG j se encontra elevada (11). Um aumento dos nveis estrognicos seria uma explicao plausvel, mas no h diferenas significativas destes nveis entre homens jovens e idosos (11). H evidncias, ainda que indiretas, que uma parte desta elevao da SHBG deva estar relaArq Bras Endocrinol Metab vol 45 n 2 Abril 2001

cionada ao declnio prprio da senescncia dos nveis de HC e SM-C (11,18). Diminuio dos receptores andrognicos perifricos. Receptores andrognicos foram reconhecidos como presentes em grandes concentraes nos rgos sexuais, sistema nervoso e, em menores quantidades, nos msculos, corao e outros rgos (1). Estas concentraes so afetadas por aquelas de andrognio tissular e pela idade (50). Isto resulta que no idoso, a menor produo de testosterona vai contribuir para uma menor concentrao de receptores tissulares (6), o que agrava neles as manifestaes clnicas do hipoandrogenismo (50). Alm de em menor nmero, os receptores andrognicos podem tambm se tornar menos responsivos aos andrognios tissulares (9). Esta responsividade teria carter individual e variaria de tecido para tecido interessando diferentes rgos-alvos e funes, o que poderia explicar a variedade de quadros clnicos e de respostas teraputicas encontrada em homens com nveis subnormais idnticos de testosterona. Importncia clnica do hipoandrogenismo na senescncia O quadro clnico do homem idoso com insuficincia andrognica parcial bastante semelhante ao do homem jovem, o que sugere que uma boa parte destas alteraes clnicas se devam ao hipoandrogenismo. No entanto, esta possvel correlao no foi at agora sistematicamente explorada, sendo fracas as evidncias at agora encontradas (1), pelo que possvel que o quadro clnico de alguns homens idosos e a queda andrognica neles observada sejam consequncias coincidentes, mas independentes entre si, do processo de envelhecimento (45). Alm disso, sendo as manifestaes clnicas destes pacientes de carter multifatorial (6), torna-se difcil determinar se elas seriam devidas ao processo de senescncia per se, ao relativo hipoandrogenismo, presena de doenas intercorrentes e aos medicamentos nelas prescritos ou mesmo aos efeitos conjuntos destas mesmas condies patolgicas (1,45,46). A melhor prova desta correlao seria uma resposta teraputica favorvel reposio andrognica. Neste aspecto, os poucos trabalhos avaliando esta resposta tm sido muito ilustrativos, mas tambm devem ser interpretados com cautela. A demonstrao destes efeitos benficos no obrigatoriamente significa que o quadro clnico positivamente alterado seja consequncia de um hipoandrogenismo pr-existente (1). Ao contrrio, um resultado teraputico parcial em paciente nitidamente hipoandrognico poder se dever, muitas vezes, presena de doenas intercorrentes com fatores de risco (diabete,
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cardiopatia hipertensiva, uso de medicamentos etc.) para DS, a qual , at hoje, o nico e mais utilizado parmetro de avaliao da teraputica andrognica. A ocorrncia de disfuno testicular na vigncia de doenas sistmicas foi bem determinada por Gray e col. no Massachussets Male Aging Study (8,10) e, posteriormente, confirmada por Handelsman (50). Eles demostraram que homens idosos no saudveis tinham nveis sricos de testosterona mais reduzidos que os saudveis da mesma faixa etria. Esta correlao entre doenas intercorrentes e hipotestosteronemia se confirma ainda pela menor frequncia de respostas positivas reposio hormonal (RH) em grupos de homens idosos em relao queles de mais jovens (51). No momento atual, considera-se que o hipoandrogenismo do homem idoso possa, na melhor das hipteses, ser responsvel por uma parcela do quadro clnico neles observado, Uma grande parte dos sinais e sintomas neles encontrados seria consequncia de doenas intercorrentes, habitualmente mais incidentes nesta faixa etria e, tambm, do processo de senescncia per se (1). Hipoandrogenismo da senescncia e atividade sexual A senescncia no idoso se acompanha de uma queda significativa da libido e da atividade sexual. Como se constatou que 80% dos homens com mais de 60 anos permanecem sexualmente ativos, bem provvel que o porcentual de homens clinicamente afetados esteja pouco acima de 20% (52). Os nveis andrognicos necessrios para manter a atividade sexual e a libido so relativamente reduzidos (53). Foi constatado que, em homens com menos de 50 anos, nveis de testosterona em torno de 60% dos valores de referncia so suficientes para manter a funo sexual, mesmo que no se saiba ainda se o mesmo vlido para homens idosos (54). No entanto, em homens saudveis de 45 a 75 anos foi tambm demonstrada uma correlao positiva entre nveis de T Bio e maior atividade sexual (55). Pela sua importncia e maior incidncia, fatores no hormonais, tais como baixa atividade sexual prvia, perda de atrativos da (mesma) parceira, monotonia da vida sexual, estresse e nimo deprimido por problemas sociais e ambientais, abuso de drogas, lcool e medicamentos e outros mais (1) devem ser levados em conta na avaliao da sexualidade comprometida do homem idoso. Em concluso, se bem que nveis adequados de testosterona sejam necessrios para manter libido, erees noturnas e aquelas induzidas por pensamentos erticos, e tambm de codeterminar a capacidade ertil, de vez que a testosterona estimula a produo e
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liberao de xido ntrico nos corpos cavernosos (56), parece que estes nveis so antes reduzidos que elevados (55). Por este motivo, muitos homens idosos, ainda que com nveis de testosterona discretamente reduzidos, porm saudveis e sem fatores no-hormonais facilitadores de DS, permanecem sexualmente ativos. possvel, no entanto, que sejam mais altos do que se pensam os nveis de testosterona necessrios para manter a sexualidade normal do homem idoso, o que caso venha a ser comprovado, resultar em um maior nmero de idosos sendo considerados hipogondicos (6). Reposio andrognica Os critrios teraputicos so tanto clnicos quanto laboratoriais. So sinais de deficincia andrognica relativa uma diminuio da massa muscular e da fora fsica, um aumento da gordura abdominal, assim como sinais de osteoporose. Baixa libido e consequentes dificuldades erteis podem tambm ser sinais indicativos, mas no homem idoso podem se dever ao processo de senescncia hormnio-independente (1). Os demais sintomas e sinais como perda de memria, dificuldade de concentrao, insnia, irritabilidade e nimo deprimido so inespecficos e poderiam se dever tambm ao processo de senescncia. Seriam queixas mais especficas os fogachos e a maior sensibilidade trmica, caractersticas de um hipogonadismo severo, as quais raramente ocorrem no idoso com hipoandrogenismo (57). Os critrios laboratoriais deveriam ser o achado de nveis reduzidos de T Bio os quais, ainda que os nicos fidedignos, so ainda de difcil determinao, motivo pelo qual utiliza-se a medida dos nveis circulantes de TT mas, mais especialmente, os de TL. Dosagens de LH srico so de pouca utilidade pois, na maioria dos homens idosos, elas no esto elevadas. No momento atual, a suplementao andrognica deveria ser realizada somente na presena de nveis andrognicos sricos abaixo dos limites mnimos da normalidade para adultos jovens, acompanhados de inequvocos sinais e sintomas clnicos de hipoandrogenismo, na ausncia de causas tratveis e reversveis de hipoandrogenismo e aps cuidadosa avaliao de possveis contra-indicaes (1,58,59). Segundo Kaufman e Vermeulen (1), estes nveis andrognicos mnimos seriam de 11nMol/L ou 320ng/dl de TT ou, preferentemente, de 0,25nMol/L ou 7,3pg/ml de TL. Na dependncia dos nveis circulantes de SHBG, alguns homens com TT normal baixa necessitariam e outros com TT discretamente subnormal no necessitariam reposio andrognica (60). No primeiro caso, isto seria explicado pelos elevados nveis de SHBG
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acarretando nveis de TL reduzidos e, no segundo caso, por um efeito exatamente oposto, ou seja, nveis de SHBG reduzidos acompanhados de nveis normais de TL. Em presena de nveis de TT inferiores a 200ng/dl, um quadro de DS estar sempre presente e, no havendo contra-indicao, todos os pacientes devem ser tratados (60). Entre os benefcios da RH tm sido descritos uma melhora na sensao geral de bem estar, da libido e da fora muscular e uma discreta diminuio da gordura tissular (58,59). No existem ainda dados conclusivos acerca destes efeitos benficos sobre a densidade ssea mineral do homem idoso (1). Modalidades de substituio andrognica O objetivo da RH o alvio dos sintomas relacionados insuficincia andrognica, se possvel alcanando nveis de testosterona srica que se assemelhem a nveis e variaes nictemricas prprios dos adultos jovens. Sendo o gonadostato do idoso muito sensvel ao retrocontrole negativo pelos esterides sexuais, torna-se difcil aumentar a testorenemia para limites fisiolgicos no inibidores dos nveis de LH, o que seria o ideal (1).Os riscos da RH vo depender do produto usado, da sua dosagem e, por fim, da via de administrao. O preparado andrognico ideal a ser usado ser sempre a testosterona pura e nunca um de seus derivados sintticos os quais, como a testosterona, no sofrem uma necessria aromatizao e 5 alfarreduo, estando hoje decididamente banidos da teraputica (61). No momento encontram-se em uso aprovado os steres de testosterona injetveis (enantato e cipionato, os mais usados, alm do decanoato, propionato, fenilpropionato e isocaproato), o undecanoato de testosterona por via oral, os adesivos de testosterona transdrmicos escrotal e no escrotal e os implantes de microesferas de testosterona subcutneos (61-63). Esto em desenvolvimento a testosterona ciclodextrina por via sublingual e steres de testosterona intramuscular em doses mais elevadas e com longos perodos de ao como o undecanoato (1000mg a cada 8 a 10 semanas) e o buciclato (1000mg a cada 12 a 16 semanas) (61). A 7alfa-metil-l9-nortestosterona, tambm em estudos clnicos, a qual sofre aromatizao mas nenhuma alfarreduo, parece que vir a ser o preparado ideal a ser usado em futuro prximo (64). No homem idoso, o uso dos steres injetveis a longo prazo est contraindicado por atingirem nveis andrognicos circulantes suprafisiolgicos indesejveis. Com o undecanoato por via oral no ocorre o mesmo pela rapidez de sua metabolizao em torno de 6 horas, mas obriga seu uso em doses muito frequentes e pouco prticas. No
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momento atual, os adesivos no escrotais, posto que os de uso escrotal produzem indesejveis elevaes de dihidrotestosterona (DHT), so a melhor opo pela possibilidade da manuteno de nveis fisiolgicos circulantes tanto de T Bio quanto de DHT e estradiol (63), ainda que no a ideal pela possibilidade de abandono do tratamento em cerca de 9% dos casos por manifestaes alrgicas locais. Existem adesivos de 2,5mg a serem usados 2 vezes ao dia ou de 5mg dirios noite, sendo at hoje os mais estudados e considerados os mais efetivos e seguros. Nossa experincia tem sido com adesivos de 12,6mg com um diferente sistema de permeabilidade cutnea, os quais em dose nica diria cobrem perfeitamente as necessidades do homem idoso com insuficincia andrognica parcial, mas no as de um homem com acentuada atrofia testicular bilateral. Nestes pacientes seria necessrio o uso de um adesivo de 12,6mg a cada 12 horas para os efeitos ideais desejados. Isto parece indicar que no homem idoso um adesivo de 12,6mg fornece testosterona complementar, mantendo nveis circulantes fisiolgicos que, possivelmente, no bloqueiam a secreo de LH hipofisrio. O nico inconveniente dos adesivos ainda o seu custo e a no existncia em nosso mercado, o que obriga a que se continue usando, com muito cuidado, os steres injetveis em doses menores mas mais frequentes de 50 a 100mg a cada 7 dias ou com menor aceitao, o undecanoato oral (61). Uma outra opo teraputica seria uma estimulao da reserva andrognica residual do homem idoso. Estudos de Guay (65) evidenciaram que, em alguns idosos, seria possvel um estmulo da andrognese testicular pelo uso de um antiestrognio, como o clomifeno, na dose de 50mg 3 vezes por semana por 2 meses. Utilizando este esquema, em 89 homens com idade mdia de 62,1 anos com insuficincia andrognica comprovada, eles obtiveram aumentos de TT, TL e LH em todos eles. Uma resposta sexual positiva (capacidade de completar relaes sexuais satisfatrias) foi observada em 32,5% deles, parcial em 35,9% e negativa em 31,4%. Isto sugere que o clomifeno, ainda que seja capaz de reverter a supresso funcional do eixo hipotlamo-hipofisrio, no resulta em uma resposta clnica positiva em todos os pacientes, o que se deveria ocorrncia em 2/3 deles de fatores de risco, tanto fsicos quanto psicolgicos, para DS. Esta tcnica teraputica tem sido a nossa preferida antes da RH clssica, ainda que ela no resolva de modo permanente a insuficincia andrognica destes pacientes, o que obriga sua execuo em ciclos intermitentes. Por ser isenta de induzir nveis
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andrognicos suprafisiolgicos, ela deveria ser sempre considerada antes da RH clssica. Contra-indicaes e riscos da reposio hormonal So contra-indicaes absolutas os cnceres de prstata e de mama e os prolactinomas, sendo que nestas duas ltimas situaes os riscos da RH se deveriam elevao dos nveis de estradiol, a qual pode estimular o crescimento destes tumores. Os riscos da RH a serem considerados so os seguintes: 1) Dislipidognese, aterognese e morbidade e mortalidade cardiovasculares. Ainda que os efeitos da testosterona sobre o metabolismo lipdico sejam contraditrios (66), trabalhos recentes tm apontado, ao contrrio do que se pensava, uma correlao positiva entre nveis normais e no subnormais ou suprafisiolgicos de testosterona com uma lipidognese normal (1,66). Em estudo controle por Simon e col. (67) de 50 homens com idade e origem tnica semelhante, que porm diferiam nos nveis de testosterona, a hipoandrogenemia estava significativamente associada a valores elevados de IMC, gordura abdominal e hipertenso e, tambm, a maiores nveis sricos de insulina e glicose de jejum e 2 horas ps-prandial, colesterol total, LDL-C, triglicerdeos e apo-B, alem de menores nveis de HDL-C e apoA-1. Aps ajustes feitos no IMC e nos ndices de gordura abdominal, somente a associao negativa de nveis de testosterona com os nveis de insulina e triglicerdeos permaneceu significativa. Isto parece indicar que a associao de nveis de testosterona com um perfil lipidognico alterado no parece refletir um efeito regulatrio direto dos efeitos da testosterona no metabolismo lipdico mas, antes, uma correlao inversa de nveis de testosterona com gordura visceral e nveis de insulina, os quais tm grande impacto nos nveis de triglicerdeos e HDL-C (66). Admite-se, hoje, que parece existir um limiar de testosterona relativamente baixo, acima do qual a testosterona no seria aterognica. Ou seja, a aterognese estaria correlacionada com nveis subnormais antes que normais de testosterona, os quais se acompanham de nveis normais de HDL-C e de LDL-C em qualquer idade (1,66). Ainda que uma correlao negativa tenha sido encontrada entre nveis de TL e grau de doena arterial coronariana (68), nenhuma correlao foi encontrada entre testosterona e morbidade e mortalidade cardiovasculares em estudo de 1000 homens caucasianos (69), o que sugere que a testosterona possa ter efeitos vasculares diretos (70). Realmente, a RH parece melhorar a reatividade vascular aos estmulos humorais, no sendo claro se esse efeito indepen130

dente ou dependente (via xido ntrico) do endotlio. Mesmo assim, na RH atravs doses fisiolgicas de testosterona mandatrio um controle regular da lipidemia. 2) Hipertrofia e cncer prosttico. Ainda que a prstata seja um rgo andrognio dependente, uma hipertrofia prosttica benigna no contra-indicao para RH, sendo que vrios estudos falharam em observar um aumento prosttico importante durante a mesma (6,71). Tambm no foi encontrada qualquer correlao entre hipertrofia de prstata e nveis plasmticos e tissulares prostticos de testosterona, DHT ou estradiol (72). Isto indicaria que os nveis hormonais teciduais so determinados pela atividade enzimtica tecidual, pelo que seria desejvel o uso teraputico de um preparado testosternico com nula ao 5 alfarredutora e potente ao andrognica, como o caso da 7alfa-metil-19-nortestosterona, atualmente sob promissores estudos (64). Os nveis de antgeno prosttico especfico (PSA), um parmetro da atividade andrognica sobre o tecido prosttico, aumenta moderadamente dentro dos limites normais durante a RH, retornando aos nveis pr-tratamento aps a suspenso do mesmo (72). O carcinoma prosttico indubitavelmente um tumor andrognio dependente, sendo contra-indicao absoluta da RH. Carcinomas subclnicos, somente diagnosticados por bipsia, ocorrem em mais de 50% dos homens com mais de 70 anos, sendo que apenas uma parcela deles evoluir para um carcinoma clnico, o qual poderia ser ativado pela RH, ainda que em estudos a curto prazo (menos de 1 ano) no se tenha comprovado aumento da incidncia destes tumores em homens idosos sob RH (73). portanto mandatrio que a cada 6 meses se realize exame prosttico, dosagem de PSA e ecocolor doppler transretal nos idosos em RH. Acentuados aumentos prostticos associados a nveis muito elevados de PSA, mesmo aps suspenso da teraputica, indicariam a existncia de carcinoma prosttico. De acordo com Gooren (9), a RH no deve ser iniciada se o PSA estiver acima do normal, devendo ser descontinuada se houver um aumento de 2,0ng/ml em qualquer poca do tratamento ou de 0,75ng/ml em um perodo de 2 anos. 3) Policitemia. Pode ocorrer mesmo com doses fisiolgicas sendo sua incidncia de 24% nos idosos sob RH (59). Em alguns casos, torna-se necessria flebotomia, pelo que o hematcrito exame de rotina durante a RH. 4) Ginecomastia. uma contra-indicao relativa. Ocorre especialmente em idosos obesos e se deveria a um aumento do processo de aromatizao ou a uma acentuao de uma ginecomastia prexistente, habitualmente encontrada em idosos com hipogonadismo (1,6). 5) Reteno hdrica. efeito de
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pequena monta e no importante, exceto em presena de insuficincia cardaca ou renal e, tambm, de hipertenso. 6) Hepatotoxicidade. Hoje no mais ocorre, desde que os andrognios alfa-metilados, como a fluoximesterona e a metil-testosterona foram abandonados, em favor dos produtos base de testosterona pura. 7) Apnia noturna. A RH pode exacerbar a apnia obstrutiva noturna, ainda que a mesma tambm seja frequentemente associada a hipogonadismo com obesidade mrbida (6). uma contra-indicao relativa e correm maior risco os obesos, os fumantes e os portadores de doena pulmonar crnica obstrutiva. Pela sua rara ocorrncia, pouco se sabe sobre ela (31). Em concluso, pode-se hoje afirmar que a sndrome de insuficincia andrognica parcial, que acomete pelo menos 20% a 30% dos homens a partir dos 50 a 60 anos, se beneficia, pelos critrios atuais de avaliao, da teraputica pela testosterona em pelo menos 30% dos casos, sendo a mesma segura e eficaz quando bem indicada, no havendo provas, como antes se acreditava, de que ela aumente a morbidade e a mortalidade cardio-vascular. Se existem riscos inerentes s aes da testosterona, seja ela endgena ou exgena, estes riscos seriam o tributo que os homens tm que pagar para se manterem homens saudveis. No entanto, ainda que os efeitos desta teraputica sejam mnimos, aconselhvel que se esperem os resultados de estudos futuros mais amplos e a longo prazo, antes de se recomendar uma reposio hormonal de rotina em homens idosos. REFERNCIAS
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Endereo para correspondncia: Antonio Carlos Bonaccorsi Avenida Nossa Senhora de Copacabana 647 grupo 1115 22050-000 Rio de Janeiro, RJ

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