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TOXICODINMICA

DINMICA E TRANSFORMAO DO AGENTE TXICO

substncias txicas mecanismos Txico Local de contato Stio de ao Quantidade rgo alvo
Contato: olhos, mucosa, pele

Supresso da medula ssea, leses neurolgicas e gastrintestinais

IMPORTNCIA DA TOXICODINMICA
Fornece base racional para interpretao descritiva
dos dados toxicolgicos

Estima probabilidade do agente qumico causar


efeito nocivo

Propicia procedimentos para prevenir e antagonizar


os efeitos txicos

Auxilia no desenvolvimento de medicamentos e


agentes qumicos industriais com menor chance de causar danos

Auxilia no desenvolvimento de substncias mais


seletivas aos organismos-alvo.

Classificao das Intoxicaes


Quanto a intensidade dos efeitos Leves, Moderadas e Graves Quanto a durao da exposio

Aguda, Sub-aguda, crnicas


Quanto ao tipo Locais , Sistmicas Toxicidade influenciada por caractersticas: a) Intrnsecas ao ser humano p. ex.: sexo, idade, caractersticas genticas, hbitos alimentares b) Da substncia em estudo p. ex.: vias de exposio, veculo empregado, freqncia, dose c) Relativas ao ambiente p. ex.: temperatura, umidade, ciclo de luz

Para que uma substncia possa atuar como txico, necessrio:


a) Stio especfico de ao (local ou translocado) b) Que seja atingida concentrao mnima a partir da qual se verifica(m) dano(s) c) Tempo suficiente de contato entre a substncia txica e o stio de ao

Fases da intoxicao
Fase da exposio a agentes qumicos Substncias potencialmente txicas Derivados ou Formulao Fase da Toxicocintica Biotransformao Toxicante Reaes em receptores especficos Fase da Toxicodinmica

Absoro

Circulao Ligao aos tecidos Circulao Excreo Toxicidade

TOXICODINMICA
Intensidade ou concentrao no ambiente Tempo de exposio Concentrao no sitio ou rgo alvo Propriedades fsico-qumicas do agente

Suscetibilidade dos sistemas biolgicos ou do indivduo

Substncia txica pode: Atingir molcula-alvo e reagir com ela disfuno celular

No atingir alvo, mas causar efeito adverso efeitos deletrios (disfunes moleculares, celulares, de organelas ou dos rgos)

o Capacidade de reparao superada necrose tissular, cncer, fibrose

O movimento do txico no organismo est relacionado com:

Biodisponibilidade

Depurao (clearance)
Meia-vida

Acmulo

Define taxa de remoo, por biotransformao ou excreo

Aps liberao no stio de ao, o txico pode sofrer:

Ativao

Destoxificao Citoproteo Homeostase

Txico

Substncia transformada

Molculas endgenas: enzimas, protenas, protenas

Absoro x eliminao sistmica Txico circulao sistmica eliminao, disponibilidade sistmica


Eliminao pr-sistmica - ex: etanol: ao da enzima lcooldesidrogenase (na mucosa gstrica) - ex: Mn, recapturado sangue para fgado e depois eliminado pela bile Eliminao pr-sistmica pode levar injria ex: paraquat

MECANISMOS QUE FACILITAM DISTRIBUIO AT ALVO:

Porosidade do epitlio capilar


Transporte especializado atravs da

membrana plasmtica

Acmulo nas organelas celulares


Ligao intra-celular reversvel

MECANISMOS QUE DISTRIBUIO AT ALVO:

DIFICULTAM

Ligao com protenas plasmticas Barreiras especializadas (p. ex., baixa porosidade aquosa dos capilares do crebro) Distribuio par stios de armazenamento Associao com protenas intracelulares Exportao das clulas (transporte de volta para fora da clula)

EXCREO X REABSORO

Glomrulo renal: Maior estrutura excretora (subst. no-volteis) Filtrao de molculas pequenas Clulas do tbulo proximal transportam
substncia do sangue para tbulo renal

< Excreo > Reabsoro e acmulo ex: PAH s e PBC s

Mecanismos de ao txica

Enzimas: biocatalisadores Reaes de: Oxidao Reduo Hidrlise Conjugao (sntese)

Inibio enzimtica
Diminuio da velocidade de produo de metablitos Diminuio da depurao total Aumento da meia vida da substncia Aumento da concentrao srica Aumento dos efeitos se os metablitos forem inativos N da acetilcolina
Inseticidas OP: Paration, Malation, Temefs, Fenitrotion, Metamidofs COOH da acetilcolina

Principais enzimas inibidas:

Colinesterases (efeitos nervos colinrgicos acentuados) + acetilcolina exgena

Monoaminooxidases Aldedo desidrogenase lcool desidrogenase Citocromo P450

Inibio reversvel
Inseticidas CARB: Propoxur Carbofuran

Sintomas da intoxicao por organofosforados e carbamatos:

Sudorese
Hipersialose Miose

Vmitos
Aumento de secrees no trato respiratrio

Bronquioconstrio

Maiores sinais e sintomas: SNC Colinesterase: presente em outros rgos

Desenvolvimento da Toxicidade

Molculas endgenas afetadas: enzimas, receptores celulares, protenas, DNA, lipdio

Classificao de Toxicidade Segundo a EPA


CLASSE DEFINIO I Altamente txico ESPECIFICAO NO RTULO DO PRODUTO Perigo-Veneno TOXICIDADE AGUDA OBSERVADA EM RATOS (mg/kg) LD50 oral = 0-50 LD50 drmica = 0-200 LC50 inalao = 0-0,2 Irritao nos olhos/pele: severa LD50 oral > 50-500 LD50 drmica > 200-2000 LC50 inalao > 0,2-2 Irritao nos olhos/pele: moderada LD50 oral = 500-5000 LD50 drmica > 2000-20.000 LC50 inalao > 2-20 mg/kg Irritao nos olhos/pele: leve LD50 oral > 5000 LD50 drmica > 20.000 LC50 inalao > 20 Irritao nos olhos/pele: nenhuma

II

Moderadame nte txico

Alerta quanto ao uso

III

Levemente txico

Cautela no uso

IV

Praticamente no-txico

Classe toxicolgica dos pesticidas mais utilizados no Maranho


Pesticida

Classe
Altamente txico Moderadamente txico

Especificaao no rtulo

Folidol, Tamaron Fusilade, Tordon

Perigo veneno

Alerta quanto ao uso

Tri-star,
zeltoxone Dithane, Glifosato

Levemente
txico Praticamente no txico

Cautela no uso

Atropina
- Bloqueador dos receptores colinrgicos terminaes nervosas parassimpticas nas

Atropina
Antagonista competitivo das aes da Acetilcolina (ACh), Compete por local de ligao comum no receptor muscarnico Inibe as secrees do nariz, boca, faringe e brnquios, resseca mucosas das vias respiratrias (uso como medicamento pr-anestsico) Reduz a secreo gstrica Doses pequenas inibem a atividade das glndulas sudorparas e a pele torna-se seca e quente; transpirao pode ser inibida a ponto de aumentar a temperatura corprea (se em doses altas, ou sob temperaturas ambientes elevadas); em lactentes e crianas pequenas, podem causar febre atropnica.

Chumbo:

Ao txica por inibio enzimtica Interferncia na sntese do heme Age em vrias reaes enzimticas nos
eritroblastos da medula ssea (no processo de formao da hemoglobina)

Enzimas inibidas pelo Pb: cido-deltaminolevulnico


desidratase, coproporfirinognio oxidase, ferro quelatase e heme oxidase

Reaes de oxidao

Catalisadas por enzimas oxidativas N- e O- desalquilao, hidroxilao de cadeia lateral e do anel aromtico, formao de sulfxido, N- oxidao, Nhidroxilao, desaminao de aminas primrias e secundrias e substituio de um tomo de enxofre por um de oxignio (dessulfurao) O oxignio ativado (O2 2O2-)

Citocromo P450:
Apoprotena

Grupo de hemoprotenas

Grupo heme prosttico

Do retculo endoplasmtico heptico, crtex adrenal, rins, mucosa intestinal ou locais de transformao do txico Ao desintoxicadora: Cit P450 composto hidrossolvel excreo

Substncias exgenas: pesticidas, dioxinas Substncias endgenas: esterides, sais biliares, vitaminas lipossolveis Mecanismos de defesa contra ataques de alcalides txicos de plantas, etc

Mecanismo simplificado de ao da enzima citocromo P4501A1:

Inibio enzimtica pelo mercrio:

Hg: substitui Se
Interao com radicais SH de protenas importantes para miocrdio Reduz hidrlise de ATP em tecido neural Inibe atividade da Na+, K+-ATPase efeito renal e do miocrdio Deprime atividade da Ca2+-ATPase efeito muscular

Altera enzimas de atividades cardiovasculares


Aumenta atividade da colinesterase

plasmtica, protenas contrteis (reduz foras)

EXPOSIO OCUPACIONAL
eretismo, irritabilidade, excitabilidade, timidez excessiva, insnia

SINAIS CLNICOS DE INTOXICAO CRNICA

SINAIS CLNICOS DE INTOXICAO LEVE

mudana comportamental, fadiga, reduo da memria, tremor anormal e reflexos exagerados, sinais de polineuropatias, distrbios sensoriais, ataxia, disartria, dificuldades auditivas e visuais, hipertenso associada glomerulonefrite cefalia, movimentos lentos, tremor de lbios e dedos

PRINCIPAL RGO ATINGIDO


Crebro

EFEITOS
letargia, excitao, hiperreflexia, tremores de extremidades, ataxia, coreotetose, distrbios proprioceptivos, tendncia convulsiva

Tubo digestivo Rins

gengivite, enterite, diarria sanguinolenta grave e profusa e vmitos dolorosos, podendo levar a choque e m orte glomerulonefr ite membranosa com sndrome nefrtica, oligria, anria

COMPOSTOS DE MERCRIO

VIDA MDIA BIOLGICA VIDA MDIA BIOLGICA ORGANISMO EM CONJUNTO RGOS E TECIDOS

Hg inorgnico

Mulheres: 29 a 41 dias Mdia: 37 dias Homens: 32 a 60 dias Mdia: 48 dias

Sangue: 20 a 28 dias

Hg elementar

35 a 90 dias Mdia: 60 dias

Pulmo: 1,7 dias Rins: 64 dias Crebro: 1 ano

Metil-Hg

110 a 190 dias Mdia: 120 dias

Sangue: 70 dias Crebro: 240 dias

Outras enzimas oxidativas: Monoaminooxidase (MAO) e Diaminooxidase (DAO) - desaminam oxidativamente aminas primrias e aldedos

Interao do txico com receptores



I.

Constituintes responsveis por diferentes efeitos nas clulas Efeitos podem ser rpidos ou lentos Em funo da estrutura molecular e da natureza da transduo so:
Receptores ligados a canais (ionotrpicos) ex: receptores nicotnicos, GABA e de glutamato II. Receptores acoplados protena G (metabotrpicos) receptores de hormnios, muscarnicos e adrenrgicos III. Receptores ligados quinase (crescimento e diferenciao celular) IV. Receptores ligados transcrio de genes (receptores nucleares)

Tipos de ligao receptor-efetor (R = receptor; G = protena; E = enzima)

Fonte: Rang, 2001

Interao entre txico e receptor (reversvel):


R: receptor; S: substrato (txico ou destoxicante); RS: complexo S agonista (ex: benzodiazepnicos)
promovem ativao

antagonista (ex: atropina, escolapina)


bloqueiam resposta

Carcinognese: Processo anormal, no controlado, de diferenciao e proliferao celular Etapas de: 1) Iniciao agente mutagnico neoplasma ex: filmes plsticos, metlicos, fibras agente genotxico alterao hereditria ex: radicais livres, epxidos

Mecanismos especiais:

2) Promoo ex: sacarina (bexiga urinria), TCDD (heptico)

CARCINOGNESE Iniciao: Induzida por agente mutagnico; irreversvel Clula com mutao dormente at evento epigentico (alterao devido a fatores que no mutao)
Promoo: Eventos reversveis envolvendo tb transcrio de genes Tumores unicelulares; alta capacidade proliferativa, baixa estabilidade gentica ciclos sucessivos de mutao/seleo

Indutores de aberraes cromossmicas (inibem reparo do DNA): ex: compostos de As, fibras de asbesto, benzeno Teratognese: M formao fetal (2a a 8a semana)
craniofaciais, retardamento no crescimento intrauterino e psnatal, retardamento no desenvolvimento psicomotor e intelectual)

ex: C2H5OH

Sndrome alcolica fetal (alteraes

ex: cido retinico, c. valprico, anticoagulantes cumarnicos, Hg orgnico, hormnios andrognicos

Substncias Txicas

Locais Primrios dos Tumores

Nitrito de acrlico Alumnio e seus compostos Arsnico Asbesto Aminas aromticas Benzeno Benzidina Berlio e seus compostos Cdmio Cromo e seus compostos lcool isoproplico Borracha Compostos de nquel P de madeiras Radnio Tinturas de cabelo Material de pintura
Ocupao

Pulmo, clon e prstata Pulmo Pulmo, pele e fgado Pulmo, serosas, trato gastrointestinal e rim Bexiga Medula ssea (leucemia mielide) Bexiga Pulmo Prstata Pulmo Seios para-nasais Medula ssea e bexiga Pulmo e seios para-nasais Seios para-nasais Pulmo Bexiga Pulmo
Locais Primrios dos Tumores

Marceneiro Sapateiro Limpador de chamin Relacionada s

Carcinoma de nariz e seios para-nasais Carcinoma de nariz e seios para-nasais Carcinoma de pele, pulmo e bexiga Carcinoma de pulmo

No segue paradigma maior dose maior efeito Ao de defesa, tb mecanismos imunopatognicos lesivos ao organismo Imunodeficincia, alergias, hipersensibilidade, auto-imunidade

Imunotoxicologia

Imunidade natural:
-

Reao s agresses (leses teciduais) Resposta no-especfica:


-

inflamao

Resposta inflamatria
Ao dos fagcitos Digesto intracelular

Ao das clulas citotxicas (NK) natural killer

Imunidade adquirida:
-

Ao de linfcitos T e B (maturados no timo e medula)


Resposta especfica perante antgenos

Efeito memria; resposta secundria mais intensa e rpida

Antgenos:
Substncias estranhas ao organismo Solveis, com materiais particulados e celulares Induzem resposta imune especfica (imunogenicidade) Interagem com receptores de antgenos nos linfcitos (antigenicidade) Exposio prolongada, liberao lenta Fatores que afetam imunogenicidade tempo, dose de exposio, via e forma de administrao, complexidade molecular do antgeno, variaes genticas dos indivduos

Imunopatologia: Hipersensibilidade do organismo a antgenos incuos,


do meio ambiente

Uso de anti-inflamatrios e imunossupressores Afastamento do agente causador


Imunodeficincia: Identificadas por sinais e sintomas: infeces

anormalmente recorrentes e crnicas, susceptibilidade a infeces, desenvolvimento de tumores

Imunossupressores; ex: metais pesados Substncias que alteram barreira natural do


organismo
Ex: substncias irritantes (alteram produo de muco)

Hipersensibilidades:

Segundo contato com mesmo agente


infeccioso

Aumento de resistncia Exacerbao de resposta, com leses teciduais

Caractersticas:
Aparecimento no 2o contato Resposta imune-inflamatria exacerbada Pode levar auto-imunidade: processo patolgico
de auto-agresso aos tecidos

Reaes de hipersensibilidade: - Formao de anticorpos contra substncia


que funciona como antgeno Reaes alrgicas (pele respiratrias) ex: quinina e dinitroclorobenzeno e vias

Reaes fotoalrgicas (formao de compostos mais txicos) ex: griseofulvina, anti-histamnico prometazina, anti-sptico hexaclorofeno

Outras reaes aos txicos: Irritao dos tecidos (ao corrosiva no local atingido pele, mucosas, epitlio alveolar):
NaOH, KOH, HNO3, HF dermatite qumica SO2, NO2 irritao das mucosas trato respiratrio Cloro, fosgnio, gs mostarda gases que causam edema pulmonar

Gases lacrimognios:
bromo, acrolena, cloropicrina, bromoacetona em altas concentraes, edema pulmonar

Interao intensa, reversvel, com hemoglobina:


ex: CO (210 x > O2)
Carboxihemoglobina: impede transporte oxignio dos eritrcitos para tecidos.
hemoglobina CO carboxihemoglobina

de

ex: anilina e comp. nitroaromticos


hemoglobina Anilina e nitroaromticos metemoglobina

Metemoglobina:produto oxidado da hemoglobina; no se liga ao oxignio; - pode ser reduzida nos eritrcitos

Toxicidade tissular (fgado e rins)


ex: lcool etlico, carbono clorofrmio, tetracloreto de

Metanol x etanol: biotransformados pela mesma enzima (oxidase)

Toxicidade pulmonar (material particulado)


ex: Silicose (p de areia, silcio, etc) fibrose dos pulmes Antracose (carvo de pedra), asbestose (p de asbesto), bisinose (p de algodo)

Ao aditiva do txico: por ex., txicos que atuam sobre a mente (psicotrpicos) ex: morfina, cocana, lcool levam dependncia psquica e fsica

Perda de gua e sais, compensadas somente com gua: Ex: trabalhos pesados, em ambientes midos, excessiva transpirao desidratao hipotnica insolao
vmitos,diarria hidratao hipotnica intoxicao por gua

contraes abdominais, cimbras nos membros inferiores, convulses

Avaliao laboratorial da imunocompetncia:

Mtodos sujeitos a falso-negativos e falsopositivos (difere de distrib. Gaussiana)

Determinaes quantitativas:
Dosagens de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgE) Protenas do sistema complemento

Protenas inflamatrias Citocinas

Determinaes: hemograma ou bipsias