Sonic Hedgehog

Eduardo Ruben do Nascimento Eduardo Tadashi Matsumoto

RA: 11049211 RA:11090811

Justificativa

Protena essencial para o desenvolvimento embrionrio nos vertebrados e em diversos invertebrados;

Papel crtico na especificao, proliferao e sobrevivncia de clulas de muitos rgos, inclusive do sistema nervoso central;

Desregulao na sua atividade est ligada com desenvolvimento de cncer.

Descrio

Protena sinalizadora intracelular da famlia Hedgehog - Hh (Desert - DHh,

Indian - IHh e Sonic - SHh);

Nome da famlia: mutao no gene homlogo na Drosophila, gerando dentculos na barriga da larga, que lembravam um ourio (hedgehog em

ingls);

Nome da protena: inspirado no jogo da Sega; Essencial no desenvolvimento embrionrio: mutaes pontuais no gene da Sonic Hedgehog so suficiente para causar a holoprosencefalia (em alguns casos graves, ausncia de nariz, formao de apenas um olho);

Em adultos, as protenas Hh (Hedgehog) se encontram quiescentes, a no

ser em alguns casos de manuteno e reparao de tecidos.

Aps ser produzida e secretada, a SHh se liga protena receptora presente na membrana celular chamada Patched Ptc; A Ptc, alm de suas funes especficas, tem papel inibidor sobre outra protena da

membrana celular: Smoothed (Smo);

A formao do complexo SHh-Ptc interrompe o processo inibidor sobre a Smo; Uma vez interrompida a inibio, a Smo do sinal da

permite a entrada de outras protenas na clula, que iram conduzir a transcrio SHh.

Estrutura

Sequncia de 437 AA

Peso molecular de ~ 45kDa

Presena de um on Zn

Relao Estrutura/Papel Biolgico

Regio C-terminal: funo de autoclevagem proteoltica, resultando em dois fragmentos: um contento a regio C-terminal (Hh-C) com ~

25kDa e outro contendo a regio N-terminal (Hh-N) com ~ 19 kDa;

O fragmento Hh-C resultante parece no ter nenhum outro papel importante;

Toda a atividade sinalizadora da protena realizada pelo fragmento Hh-N;

A regio C-terminal do Hh-N se liga covalentemente a um colesterol:

Essa modificao resulta na reteno das Hh protenas na membrana celular; Na SHh ainda ocorre a palmitoilao no N-terminal do Hh, sendo essa etapa essencial para a atividade da protena.

Implicaes Prticas

Ontogeny: empresa dos EUA que detm os direitos das 3

protenas da famlia Hedgehog: parceria de U$ 80 milhes

com a Biogen, para explorar o potencial da SHh em

tratamento de doenas degenerativas do sistema nervoso;

Conhecimento do funcionamento da protena pode ajudar no tratamento de cancr;

Referncias

Ingham, P.W. & McMahon, A.P. Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles. Genes Dev. 15, 3059 3087 (2001). Jiang, J. & Hui, C.C. Hedgehog signaling in development and cancer. Dev. Cell 15,801812 (2008). Lee K. Sonic Hedgehog. Current Biology V. 8 No. 21 The Universal Protein Resource (UniProt): Sonic Hedgehog protein. Disponvel em: <http://www.uniprot.org/uniprot/Q62226>. Acesso em 14/11/2012. RCSB PDB: Crystal structure of Hedgehog-interacting protein (HHIP) and Sonic hedgehog (SHH) complex. Disponvel em: <http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=3HO5>. Acesso em: 14/11/2012. Biology @ Davidson: Sonic Hedgehog. Disponvel em: <http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2 003/Watson/Sonichedgehog.htm>. Acesso em 14/11/2012.