AAFRO Curcumina e Cncer: antiproliferativo, antiapopttico, antiangiognico e antimetasttico Jos de Felippe Junior O Aafro da ndia, Turmeric ou Crcuma (Curcuma

longa Linn.) uma planta da famlia do gengibre (Zingiberaceae) sendo a raiz a parte mais utilizada na culinria e na medicina. No Brasil, principalmente em Minas Gerais e Gois, conhecida como Aafro da Terra, Aafroa ou Gengibre Amarelo. De acordo com o Eng. Agrnomo Ademar Menezes Junior no podemos confundir o Aafro da ndia com o Aafro Verdadeiro utilizado nas paellas espanholas, que dispendioso e corresponde aos estigmas dessecados da bela flor amarela ou vermelha da planta Crocus sativus. no rizoma da Curcuma longa que est o componente mais ativo da planta, a curcumina presente em 2 a 5% deste delicioso tempero. A curcumina, isolada pela primeira vez por Vogel, em 1842, um p insolvel na gua e no ter, mas solvel no etanol e no DMSO. A sua estrutura foi descrita por Lampe e Milobedeska em 1910 e quimicamente um diferoilmetano com a frmula C21H20O6 e peso molecular 368,4. A curcumina comercial encontrada nos mercados a preos bem acessveis contm trs cucurminoides que lhe confere a cor amarelo alaranjada: curcumina (77%), demetoxicurcumina (17%) e bisdemetoxicurcumina (3%). Ela muito consumida na ndia, cerca de 100 mg/dia por habitante, como tempero. Estudos recentes mostram que podemos ingerir at 8 g/dia sem efeitos colaterais, entretanto, a biodisponibilidade celular da curcumina muito baixa, devido rpida glucoronidao heptica e intestinal. O folclore nos ensinou que a adio de pimenta do reino (Piper nigra) aumenta em 2000% a biodisponibilidade do princpio ativo. Na ndia o povo adora aafro e pimenta. Nos Estados Unidos so muito comuns o cncer de mama, de clon, de prstata e de pulmo, o que no acontece na ndia, onde alta a ingesto de crcuma. Observou-se aumento da incidncia de cncer de clon em imigrantes da ndia vivendo nos Estados Unidos, o que mostra o valor da dieta como fator quimiopreventivo (AGGARWAL, 2003). A medicina complementar baseada em evidncias cientficas e na observao cuidadosa pode e deve ser utilizada conjuntamente com a medicina convencional ou quando no se obtm desta os resultados esperados. O mdico no pode simplesmente dizer que no h mais nada a fazer, sem antes tentar de um modo firme, sensato e rigoroso todas as armas da medicina complementar (FELIPPE, 2006-2007). Um dos exemplos o uso da Crcuma. A crcuma tem sido utilizada na medicina Ayuverdica, medicina tradicional da ndia, por mais de 6000 anos nas seguintes situaes: desordens biliares, anorexia, tosse, feridas em diabticos, males hepticos, reumatismo, sinusite, etc. Encontramos de 1966 a 2007, 1492 referncias no Medline sobre a atividade biolgica da curcumina. Recentemente a literatura mdica mostrou que a Crcuma possui os seguintes efeitos: 1. Anticncer 2. Aumenta o efeito da quimioterapia nas situaes de resistncia a mltiplas drogas 3. Antiaterosclertico 4. Anti-inflamatrio 5. Reduz o colesterol

6. Diminui a oxidao da LDL 7. Inibe a agregao das plaquetas 8. Diminui o tamanho da trombose no infarto do miocrdio 9. Diabetes tipo II: hipoglicemiante, diminui os nveis de hemoglobina glicosilada e diminui a microalbuminria 10. Esclerose Mltipla: diminui as crises de exacerbao 11. Alzheimer: retarda o processo degenerativo 12. Fibrose cstica: corrige alguns defeitos 13. Doenas inflamatrias dos olhos: uvete anterior crnica, pseudotumor orbital idioptico 14. Diminui as dores na artrite reumatoide 15. Efeito nas doenas de pele: psorase e dermatites 16. Efeito na esclerodermia 17. Estimula regenerao muscular 18. Melhora a regenerao das feridas 19. Cicatriza escaras 20. Protege o fgado e rins de leses txicas 21. Aumenta a secreo biliar 22. Diminui a formao de clculo biliar 23. Efeito nas doenas inflamatrias de intestino 24. Protege contra a formao de catarata 25. Protege o pulmo da fibrose 26. Inibe a replicao do HIV 27. Inibe a reproduo das leishmanias Nas palavras de Bharat Aggarwal e Shishir Shishodia: Vamos fazer uma viagem para nossas RAIZES antigas para explorar as RAIZES da Curcuma longa. Efeitos da Curcumina no Cncer A curcumina possui uma srie de efeitos na preveno e no tratamento do cncer. o fitoqumico que inibe o maior nmero de vias de sinalizao, transduo e transcrio que conhecemos e por esse motivo possui potente efeito no cncer como antiproliferativo, apopttico, antiangiognico e antimetasttico. Efeitos da Curcumina no Cncer in vitro A curcumina suprime a proliferao de vrios tipos de clulas tumorais in vitro: carcinoma de mama, carcinoma de clon, carcinoma de prstata, carcinoma basocelular, melanoma, leucemia mielgena aguda, leucemia de clulas T e linfoma de clulas B. A curcumina interfere na proliferao celular maligna de vrias maneiras: inibe os efeitos dos fatores de crescimento tumoral, inibe protenas envolvidas no ciclo celular e inibe a ornitina decarboxilase (ODC). A apoptose um modo discreto das clulas morrerem sem fazer alarde, digo inflamao. Provocar apoptose em paciente com cncer grau IV no faz piorar o seu estado geral j to comprometido. A curcumina capaz de induzir apoptose nas clulas malignas por mecanismos dependentes ou no dependentes da mitocndria. No mecanismo mitocondrial, o que acontece em grande nmero de clulas, a curcumina ativa sequencialmente a caspase 8, a diminuio do potencial transmembrana mitocondrial, a abertura dos poros de transio, a liberao de citocromo-c, a ativao da caspase -9, a ativao da caspase-3, a clivagem do PARP e finalmente a fragmentao do DNA e apoptose. Nos mecanismos no mitocondriais a apoptose acontece por: 1. Diminuir a produo de protenas antiapoptticas bcl-2 e bcl-x 2. Induzir a protena bax atravs da p53, provocando apoptose no cncer de mama 3. Induzir a protena p53 mediadora da apoptose no cncer de clon 4. Aumentar a oxidao intracelular por aumento da gerao de radicais livres com a diminuio do GSH intracelular. 5. Inibir PTK e PKC Bharat Aggarwal, grande estudioso dos efeitos da curcumina no cncer, afirma que a curcumina inibe o crescimento tumoral e induz a apoptose de vrios tipos de clulas malignas com mecanismos semelhantes maioria dos agentes quimioterpicos (AGGARWAL, 2003), porm sem efeito prejudiciais sobre as clulas normais. A seguir vamos enumerar os efeitos da curcumina nas diversas vias de sinalizao que culminam na induo de apoptose, na diminuio da proliferao celular, na inibio da neoangiognese e no efeito antimetasttico. Mecanismos de Ao da Curcumina nas Vias de Sinalizao das Clulas Malignas 1. Inibe a Via Fator de Crescimento 1. Inibe a atividade da protena tirosina kinase (PTK) do receptor EGF 2. Inibe a fosforilao da tirosina provocada pelo receptor EGF 3. Inibe a atividade kinase intrnseca do receptor EGF 2. Inibe a Via MAPK mitogen activated protein kinases 1. Inibe a via de sinalizao c-Jun Nterminal kinase (JNK) 2. Inibe a ativao da IL-1 sobre a MAP kinase 3. Diminui a expresso do gene MMP 3. Suprime a transcrio do fator de transcrio early growth response-1 (Egr-1) 4. Diminui a expresso de receptores andrgenos e a sua transativao 5. Inibe a Via da Protena Kinase serina/treonina protena kinases 1. Inibe a protena kinase C (PKC) 2. Inibe a protena kinase A (PKA) 3. Inibe a fosforilase kinase (PhK) 4. Inibe a autofosforilao-ativada pela protena kinase (AK) 5. Inibe a protena kinase dependente do AMP-cclico

6. Inibe a Via AP-1 (Ativador da Protena-1) 1. Inibe a expresso dos proto oncogenes c-fos , c-jun e c-myc induzidas por TPA (agente promotor de tumor) 2. Inibe a expresso das protenas c-Jun e c-Fos induzidas por raio ultravioleta e TPA 3. Inibe a IL-1 e o TNF induzido pelo AP-1 4. Inibe a ativao do AP-1 induzida por TPA 5. Inibe a liberao do AP-1 6. Inibe a IL-1 estimulada pelo AP-1 7. Diminui a expresso do gene MMP Inibe a Via NF-kappa B 1. Suprime a ativao da transcrio do NF-kappa B no ncleo 2. Inibe a IL-1, a IL-1alfa e o TNF induzido pelo NF-kappa B 3. Inibe a ativao do NF-kappa B induzida pelo TPA (agente indutor de tumor) 4. Inibe a ativao do NF-kappa B induzida por quimioterpicos 5. Inibe a produo e a liberao de TNF 6. Inibe a produo de citocinas inflamatrias pelos moncitos do sangue e macrfagos alveolares 7. Regula a expresso de citocinas pr-inflamatrias 8. Inibe a atividade da Ikappa B kinase, que ativador do NF-kappa B 9. Inibe a resposta angiognica induzida pelo MMP-9 (matrix metaloprotease) e FGF-2 (fibroblast growth factor) 10. Diminui a expresso do gene MMP 11. Reduz a expresso do gene fator tissular endotelial 12. Inibe a transcrio e a expresso da COX2 13. Inibe a expresso da enzima oxido ntrico sintetase induzida (iNOS) e diminui a produo de cido ntrico 14. Induz a expresso do gene p21 1. Suprime a ciclin dependente de kinase (CDK), a ciclin D1, inibindo ciclo celular 1. Outros 1. Inibe a atividade da fosfolipase D em mamferos 2. Inibe a Ca-ATPase do retculo sarcoplsmico 3. Aumenta a velocidade de acmulo intracelular de clcio inico 4. Inibe a atividade e a expresso da LOX e COX 5. Induz aumento da atividade da glutationa S-transferase (GST) 6. Modula a atividade do citocromo P450 7. Modula a P-glicoprotena e induz sensibilidade aos quimioterpicos 8. Estimula a expresso das protenas de estresse 9. Inibe a protena farnesil transferase (FPTase) 10. Suprime molculas de adeso, suprimindo metstases 11. Suprime a formao de citocinas inflamatrias: TNF, IL-1,IL-12 e quimocinas 12. Inibe a atividade da telomerase Inibio da Inflamao pela Curcumina A inflamao est implicada na carcinognese e a curcumina um potente agente anti-inflamatrio. Joe, em 1997, mostrou que 10 micromoles de curcumina inibem em 82% a incorporao de cido araquidonico na membrana citoplasmtica de macrfagos do peritnio do rato. Tambm inibe em 45% a incorporao de prostaglandina E2 e 61% de leucotriene B4 ao lado de aumentar em 40% a secreo de 6-ceto PGF1a. A curcumina inibe a secreo de colagenase, elastase e hialuronidade, ao lado de inibir vrios tipos de fosfolipases: fosfolipase D, fosfolipase A2 e fosfolipase C. A curcumina inibe vrios fatores inflamatrios como o NF-kappa B e AP-1 e tambm reduz a produo de citocinas pr-inflamatrias como o TNF, IL1beta e IL-8. A Curcumina Inibe a farnesil protein transferase FPTase As protenas Ras devem ser isopreniladas para apresentarem atividade biolgica: proliferao celular maligna. O farnesil pirofosfato um intermedirio da via mevalonato e doa seu radical isoprenil ativando o oncogene ras. Chen em 1997 mostrou que a curcumina inibe a FPTase, o que impede a farnelizao da protena Ras p21 e consequentemente impede o seu efeito proliferativo. A Curcumina Inibe a Atividade da Telomerase A ativao da telomerase uma etapa crucial da proliferao celular e a curcumina um potente inibidor da ativao da telomerase. A melatonina e a epigalatocatequina-3-galato tambm inibe a telomerase. A atividade da telomerase nas clulas MCF-7 do cncer de mama humano 7 vezes maior do que nas clulas mamrias correspondentes no malignas. A curcumina na concentrao de somente 100 micromoles inibe em 93,5% a atividade da telomerase nestas clulas malignas (Ramachandran-2002). Esta inibio devido diminuio da expresso do hTERT (human telomerase reverse transcriptase), sem interferncia do c-myc. possvel que a diminuio da expresso do hTERT seja mediada pela supresso do NF-kappaB provocada pela curcumina. Efeitos da Curcumina no Cncer in vivo I- Animais A- Farmacocintica Quando a curcumina administrada na dose de 1 g/Kg em ratos, por via oral, cerca de 75% aparecem nas fezes e praticamente nada excretado pela urina (WAHLSTROM, 1978). Dosagens no sangue e bile mostram que a curcumina rapidamente metabolizada. De fato, em suspenso de hepatcitos 90% da curcumina metabolizada em apenas 30 minutos. Doses de 5 g/Kg no provocaram efeitos colaterais em ratos. Foi administrado em ratos, por via oral, 400 mg de curcumina e verificou-se que cerca de 60% da droga era absorvida pelo

intestino. Em 24 horas, 38% da dose administrada estavam presentes no ceco e intestino grosso A forma encontrada na urina foi conjugada com glucorondeos ou sulfatos. Encontrou-se somente traos de curcumina na veia porta, fgado e rins e nada no sangue do corao em 15 minutos a 24 horas aps a administrao (RAVINDRANATH, 1980). Outros autores mostraram que a absoro da curcumina variou de 60 a 66%, independentemente da quantidade ingerida. Todos estes estudos mostram que a curcumina razoavelmente absorvida e rapidamente metabolizada e excretada. B- Carcinognese experimental Vrios estudos indicam que a curcumina um potente agente quimiopreventivo, agindo tanto na iniciao, como na promoo de vrios tipos de tumores: mama, cavidade oral, estmago, esfago, intestino, clon, pulmo e fgado (LU, 1993-1994, et al.) Busquets, em 2001, mostrou que a administrao de curcumina por seis dias consecutivos em ratos com caquexia devido ao hepatoma de Yoshida apresentaram reduo de 31% do tamanho do tumor heptico. No cncer de prstata humano refratrio hormonioterapia e implantado no camundongo a curcumina reduziu marcantemente a proliferao celular e aumentou drasticamente a apoptose. Juntamente promoveu significante diminuio da neoangiognese (DORAI, 2001). Este trabalho mostra que a curcumina pode ser til no tratamento do cncer de prstata humano no estado hormnio-refratrio. Nas metstases de pulmo de melanoma de camundongo a curcumina reduz significantemente o volume tumoral pulmonar, cerca de 90% de reduo, e com aumento de 144% na sobrevida (MENON, 1995). A explicao que a curcumina inibe as metaloproteinases responsveis pela degradao da substncia amorfa intersticial o que dificulta a invaso tumoral. II- Seres Humanos A- Farmacocintica Estudos em animais mostraram que a curcumina rapidamente metabolizada no fgado e na parede intestinal, o que provoca a baixa biodisponibilidade celular da substncia. Shoba, em 1998, conhecedor do fato que os indianos apreciam no seu cardpio dirio o uso como tempero da crcuma com muita pimenta, resolveu estudar o efeito da piperine extrada da pimenta negra (Piper nigra L) ou da pimenta longa (Piper longum L) sobre a biodisponibilidade da curcumina. A piperina a amida do cido pipernico com o azinane (piperidina). A piperina presente em 5% da Piper nigra e 6% da Piper longum aumenta a biodisponibilidade de vrias drogas por inibio da glucoronidao no fgado e intestino delgado. O grande pesquisador, Guido Shoba, revelou ao mundo algo de interesse prtico e de suma importncia. Quando a curcumina administrada sozinha a ratos, na dose de 2 g/kg, a concentrao srica aumenta moderadamente em 4 horas de observao. A administrao concomitante de 20 mg/Kg de piperine aumenta a concentrao srica e diminui a excreo renal no curto perodo de 1 a 2 horas, o que faz aumentar a biodisponibilidade celular da curcumina em 154%. Em humanos aps a ingesto de 2g de curcumina sozinha (4 cpsulas de 500mg), os nveis sricos foram muito baixos ou at indetectveis. A administrao concomitante de 20 mg de piperine provocou grande aumento da concentrao srica da curcumina em 45 minutos a 1 hora aps ingesto, o que representa aumento de 2000% na biodisponibilidade celular da curcumina. No houve efeitos colaterais. A piperina na dose empregada em voluntrios normais inibe a glucoronidao heptica e intestinal, o que provoca o aumento da biodisponibilidade da curcumina nas clulas do organismo. Devemos nos lembrar que as drogas metabolizadas por glucoronidao tambm vo experimentar aumento da biodisponibilidade, como o propranolol e a teofilina (Bano-1991). Pelo fato da biodisponibilidade da curcumina ser baixa estudou-se os efeitos dos seus principais metablitos, o hexa-hidrocurcumina ,o hexa-hidrocurcuminol e o sulfato de curcumina e constatou-se que eles tambm possuem efeitos semelhantes cucurmina, embora menos pronunciados. 1. Estudos Clnicos B1- Fase Clnica I Sharma, em 2001, investigou a farmacocintica da curcumina na dose escalonada entre 440 e 2200 mg/Kg de extratos de Crcuma, correspondendo a 36 a 180 mg de curcumina em 15 pacientes com cncer colorretal avanado e refratrio ao tratamento convencional. Em quatro meses de tratamento o uso oral da Crcuma foi bem tolerado e no houve toxicidade na dosagem mxima. O nmero de leuccitos permaneceu estvel. A curcumina ou seus metablitos no foram detectados no sangue ou na urina. As imagens revelaram estabilizao da doena em cinco pacientes no perodo de dois a quatro meses de tratamento. O trabalho foi feito em 2001 e o autor perdeu a oportunidade de mostrar o real valor da curcumina, pois no aumentou a sua biodisponibilidade com a Piper nigra. B2- Fase Clnica II Cheng, em 2001, em pacientes com cncer de alto risco observou que a curcumina na dose de 8 g/dia durante trs meses foi bem tolerada pelos 25 pacientes includos no estudo. Alm de 8g ao dia o volume administrado no foi tolerado pela maioria dos pacientes. A concentrao srica atingiu o pico mximo em 1 a 2 horas e gradualmente caiu nas prximas 12 horas. O pico srico aps ingerir 4g, 6g e 8g de curcumina foi respectivamente: 0.51 +/-0.11 micromol; 0.63 +/-0.06 micromol e saltou para 1,77 +/-1.87 micromol. Notar que o autor no usou piperina. Pacincia, estamos na Fase II. Ser que vai haver Fase III? Creio que no, pois se trata de droga no patentevel. A curcumina tem mostrado atividade quimiopreventiva em vrios modelos carcinognicos, nos quais ela inibe a COX2 em nvel de transcrio. A COX2 est implicada em vrios tipos de cnceres humanos. Plummer, em 2001, em 15 pacientes com cncer colorretal avanado, observou que a ingesto do extrato de Crcuma provocou inibio da formao do PGE2 de uma forma dosedependente, entretanto, sem diferena significante comparado com o valor pr-tratamento. Notar que o autor no utilizou piperina. Acabou a pacincia.

Concluso Apesar de Guido Shoba ter mostrado que a biodisponibilidade da curcumina pode ser aumentada em at 2000%, no se encontra na literatura trabalhos que utilizam a piperine no tratamento do cncer ou de doenas inflamatrias. Existem, sim, inmeras tentativas de modificaes da molcula da curcumina no intuito de se conseguir a patente do produto. No importa se o fitoqumico possui alta atividade nas diversas vias de sinalizao das clulas malignas, se ele possui alto potencial no tratamento do cncer humano ou se desprovido dos efeitos colaterais dos anti-inflamatrios no hormonais. O que importa que ele no pode ser patenteado e, portanto, no apresentanenhum interesse. No interessa o cncer, a dor ou a humanidade, o que importa so os lucros. E o que fazer com tanto dinheiro? A maioria dos trabalhos cientficos publicados no Planeta encomendada pelas grandes indstrias farmacuticas. Podemos realmente acreditar nos seus resultados?