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FRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICINCIA CARDACA

A insuficincia cardaca a incapacidade do corao de manter fluxo sanguneo suficiente para atender s demandas metablicas sem aumento anormal de presses de enchimento ventricular. A insuficincia cardaca pode decorrer de anormalidades de esvaziamento ou de enchimento ventricular (sstole ou distole). Trata-se de uma condio altamente letal, cuja taxa de mortalidade de 5 anos estimada, convencionalmente, em cerca de 50%. A insuficincia cardaca pode ser causada por diversas condies subjacentes, tais como a coronariopatia que resulta em infarto agudo do miocrdio; hipertenso; cardiopatia valvar; condies degenerativas do msculo cardaco; e excessiva necessidade de trabalho do corao decorrente de insuficincia renal ou em estados hipermetablicos. Esses processos mrbidos podem levar disfuno ou morte dos micitos, com consequente substituio do miocrdio por tecido fibroso e comprometimento da contratilidade. A fisiologia da insuficincia cardaca envolve interao entre dois fatores: a) a incapacidade do corao com insuficincia em manter um dbito cardaco suficiente para sustentar as funes corporais; e b) o recrutamento de mecanismos compensatrios visando manuteno da reserva cardaca, tais como: aumento da frequncia cardaca, contratilidade cardaca e resistncia vascular perifrica, reteno de sal e gua. Os efeitos negativos dos mecanismos compensatrios devem ser levados em considerao no tratamento farmacolgico da insuficincia cardaca. Os sintomas cardinais da insuficincia cardaca so a dispnia, cansao, taquicardia, cardiomegalia, tosse, sintomas digestivos, anorexia, terceira bulha, estertores pulmonares e edema perifrico. A insuficincia cardaca pode ser classificada em direita, quando o sangue acumula-se na circulao sistmica, causando edema perifrico e congesto dos rgos abdominais. Por outro lado, a insuficincia cardaca esquerda ocorre quando o corao esquerdo no consegue mover o sangue da circulao pulmonar para a circulao sistmica, conseqentemente o sangue acumula-se na circulao pulmonar ocasionando edema pulmonar. Contratilidade do miocrdio A contrao do msculo cardaco decorre da interao do clcio com o sistema actina-troponina-tropomiosina, liberando, assim, a interao actina-miosina. Esse clcio ativador liberado do retculo sarcoplasmtico. A quantidade liberada depende da quantidade armazenada no retculo e da quantidade de clcio desencadeante que penetra na clula durante o plat do potencial de ao. Por sua vez, a quantidade de clcio desencadeante que penetra na clula depende da disponibilidade de canais de clcio (principalmente do tipo L) e da durao de sua abertura. Os agentes simpaticomimticos (agonistas betaadrenrgicos) provocam aumento do influxo de clcio atravs de sua ao sobre esses canais. Por outro lado, os bloqueadores do canal de clcio reduzem esse influxo e diminuem a contratilidade. O ciclo do clcio e a contratilidade do miocrdio nos micitos cardacos so regulados por trs mecanismos principais de controle: - no sarcolema, o fluxo de clcio mediado por interaes entre a bomba de sdio e o trocador de sdioclcio - no retculo sarcoplasmtico, os canais e as bombas de clcio regulam a extenso da liberao e recaptao de clcio. - as influncias neuro-humorais, particularmente a via de sinalizao beta-adrenrgica, tambm rmodulam o ciclo do clcio atravs desses canais e transportadores. Tratamento farmacolgico da IC O tratamento da insuficincia cardaca objetiva diminuio de sintomas, melhora da qualidade de vida e aumento da sobrevida. Quando a insuficincia cardaca se torna moderada a grave, a polifarmcia passa a ser um tratamento padro e inclui, com frequncia, diurticos, digoxina, inibidores da ECA e drogas bloqueadoras beta-adrenrgicas. Por outro lado, simpaticomimticos e inibidores da fosfodiesterase aumentam a mortalidade de pacientes com insuficincia cardaca, a despeito de seu efeito inotrpico positivo. A escolha dos frmacos determinada em decorrncia dos problemas causados pelos distrbios cardacos (disfuno sistlica ou diastlica) e os ocasionados pela ativao dos mecanismos compensatrios (reteno excessiva de lquido, ativao inadequada dos mecanismos simpticos, etc). 1) - Frmacos para tratamento dos distrbios cardacos: Os digitlicos (digoxina) tm sido um tratamento reconhecido da ICC h centenas de anos. As diversas formas de digitlicos so designadas como digitlicos cardacos. Eles melhoram a funo cardaca atravs: a) Do aumento da fora e da potncia da contrao cardaca (efeito mecnico dos digitlicos); e b) Da diminuio da atividade do nodo sinoatrial e da conduo atravs do nodo atrioventricular (efeitos eltricos dos digitlicos), o que reduz a freqncia cardaca e aumenta o tempo de enchimento diastlico.

Portanto, alm de seus efeitos sobre a contratilidade do miocrdio, a digoxina exerce efeitos autnomos atravs de sua ligao bomba de sdio nas membranas plasmticas dos neurnios no sistema nervoso central e sistema nervoso perifrico. Esses efeitos consistem em inibio do efluxo nervoso simptico, sensibilizao dos barorreceptores e aumento do tnus parassimptico (estimulao vagal). Em virtude de seus efeitos bradicrdicos e inotrpicos combinados, a digoxina um frmaco particularmente til para pacientes com IC e fibrilao atrial. Nas clulas cardacas, as drogas digitlicas agem atravs da sua ligao sdio-potssio-ATPase na membrana celular, inibindo a bomba de sdio-potssio. Quando o sdio intracelular aumenta devido inibio da bomba de sdio-potssio pelos digitlicos, a troca de clcio intracelular por sdio extracelular realizada por um segundo canal trocador de ons inibida; em conseqncia disso, ocorre o aumento da concentrao de clcio no citoplasma. Esse aumento de concentrao facilita a interao do Ca+ com o complexo actina-troponina-tropomiosina (aumentando fora de contrao muscular) alm de aumentar as reservas do retculo sarcoplasmtico. O relaxamento do msculo cardaco se d mediante a recaptao do Ca+ para o retculo sarcoplasmtico, o que realizado pela clcio-ATPase. A bomba de sdio e potssio uma das estruturas pertencentes ao sistema de regulagem hidroeletroltica da clula, sendo responsvel, como o prprio nome diz, pela manuteno das concentraes inicas do sdio e do potssio. A bomba localiza-se na membrana plasmtica e depende de ATP para o transporte desses ons, principalmente do potssio, cujo trajeto vai contra um gradiente osmtico (o potssio transferido do meio extracelular, onde encontrado em pouca quantidade, para o interior da clula, que possui cerca de 30x mais potssio que o meio externo). Essa bomba eletrognica permite manter o potencial de membrana em torno de 70 mV, atravs do carreamento de ons contra o gradiente de concentrao. De fato, bombeia-se um maior nmero de cargas positivas para fora da clula (3 ons Na+ para o exterior, em contrapartida a 2 ons K+ para o interior), deixando-se um dficit real de ons positivos no interior, o que produz carga negativa na face interna da membrana celular.

Em outras palavras, o mecanismo bsico de ao dos glicosdeos cardacos consiste em aumento da atividade vagal (retardando a conduo atrioventricular) e inibio da bomba Na+/K+, aumentando assim a corrente de entrada de Na+ e diminuindo a extruso de clcio pela troca Na+/Ca2+. O clcio livre no interior da clula responsvel, entre outras funes, pela contrao do msculo cardaco ao interagir com a troponina C. Ou seja, a interao entre os filamentos de actina e miosina normalmente bloqueada pela tropomiosina ligada ao filamento de actina, portanto, quando ocorre ligao do clcio troponina C, a conformao do complexo de troponina modifica-se e, em consequncia, a tropomiosina desloca-se, permitindo a ligao de pontes cruzadas de miosina actina, desencadeando o processo de contrao. Os efeitos adversos so comuns e podem ser graves. Um dos principais inconvenientes do uso clnico dos glicosdeos cardacos a sua estreita margem entre a eficcia e a toxicidade. A DL50 da digoxina de 10 15 mg para adultos, e de 6 10 mg para crianas. A concentrao plasmtica teraputica da digoxina de aproximadamente 1 ng/mL, sendo os efeitos txicos apresentados a partir de 2 ng/mL. A digoxina administrada por via oral possui uma biodisponibilidade de cerca de 75%. Uma minoria de pacientes apresenta uma flora intestinal que metaboliza a digoxina ao metablito inativo, a diidrodigoxina. Nesses pacientes, algumas vezes necessria a co-administrao de antibiticos para descontaminar o intestino e, portanto, facilitar a absoro oral da digoxina. Cerca de 70% do frmaco so excretados de modo inalterado pelos rins (isso mostra a importncia da preservao da funo renal para que no ocorra toxicidade farmacolgica). A digoxina interage com muitos frmacos. Os antagonistas beta-adrenrgicos diminuem a conduo do nodo AV, e o uso combinado de antagonistas beta e digoxina pode aumentar o risco de desenvolvimento de bloqueio AV de alto grau. Tantos os antagonistas beta quanto os bloqueadores dos canais de Ca+ podem diminuir a contratilidade cardaca e atenuar os efeitos da digoxina. Os diurticos no poupadores de K+ podem aumentar a afinidade da digoxina pela Na+/K+-ATPase e, portanto, predispor toxicidade da digoxina. A co-administrao de digoxina com verapamil, quinidina ou amiodarona pode aumentar os nveis de digoxina, devido ao impacto desses frmacos sobre o volume de distribuio e/ou depurao renal da digoxina. O tratamento da toxicidade da digoxina baseia-se na normalizao dos nveis plasmticos de K+ e na reduo do potencial de arritmias ventriculares. Alm disso, a toxicidade potencialmente alta da digoxina pode ser tratada com anticorpos antidigoxina. Esses anticorpos formam complexos com a digoxina, que so rapidamente eliminados do organismo. Cedilanide O deslansido um dos glicosdios naturais da Digitalis lanata; aumenta a contratilidade cardaca, diminui a

do ndulo AV) e alivia a sintomatologia clnica da insuficincia cardaca (congesto venosa, edema perifrico, etc.). A ao teraputica comea entre 5-30 minutos aps injeo intravenosa e o efeito mximo obtido em 2-4 horas. O cedilanide est indicado na insuficincia cardaca congestiva aguda e crnica de todos os tipos. 2) - Frmacos utilizados no tratamento dos distrbios ocasionados pela ativao dos mecanismos compensatrios: A diminuio do fluxo sanguneo renal, provocada pela ICC, faz com que os rins produzam hormnios no intuito de restabelecer o volume sanguneo normal, pois nessa situao o rgo interpreta a diminuio do fluxo como se houvesse uma hemorragia aguda. Sendo assim, os rins produzem renina, que circula at o fgado, onde converte o angiotensinognio em angiotensina-I. Esta circula para os pulmes onde convertida em angiotensina-II pela ECA. A angiotensina-II liga-se ao seu receptor e aumenta a concentrao intracelular de clcio. Esse aumento provoca vasoconstrio pelas clulas musculares lisas vasculares, secreo de aldosterona pelas clulas da supra-renal e elevao do fluxo simptico central, alm de aumentar a sede. Esses mesmos mecanismos adaptativos so prejudiciais na ICC. Nesse sentido, os diurticos esto entre as medicaes mais frequentemente prescritas para a insuficincia cardaca. Promovem a excreo do lquido de edema bem como ajudam a manter o dbito cardaco e a perfuso tecidual pela reduo da pr-carga e por possibilitar ao corao operar numa parte mais ideal da curva de Frank-Starling (um aumento no volume diastlico final do ventrculo esquerdo leva a um aumento do volume sistlico ventricular durante a sstole o volume diastlico aumentado aumenta o comprimento da fibra miocrdica. Em conseqncia, uma maior frao do comprimento do filamento de actina exposta em cada sarcmero e, portantanto, torna-se disponvel para a formao de pontes cruzadas de miosina quando o cardiomicito despolarizado em outras palavras, a tenso desenvolvida pelos micitos cardacos durante a contrao est diretamente relacionada com o comprimento das unidades sarcomricas antes da contrao.). So usados diurticos tiazdicos (hidroclorotiazida) e de ala (furosemida, bumetanida, cido etacrnico, torasemida, piretanida) que so os mais poderosos de todos os diurticos. Em emergncias como edema pulmonar agudo, podem-se administrar por via endovenosa diurticos de ala, como a furosemida ou bumetanida. Quando administrados por via endovenosa, essas drogas agem rapidamente, reduzindo o retorno venoso por vasodilatao, de modo que o dbito ventricular direito e as presses vasculares pulmonares diminuem. Essa resposta administrao endovenosa de drogas extrarenal e precede o incio da diurese. Os diurticos tiazdicos atuam ao inibir o cotransportador Na+/Cl- no tbulo contorcido distal.

Os diurticos de ala atuam inibindo o transporte do cloreto de sdio para fora do tbulo e para o interior do tecido intersticial ao inibir o transportador Na+/K+/2Cl- na membrana luminal. Os diurticos, em geral, promovem a excreo de sdio e potssio, diminuindo assim a osmolaridade plasmtica com consequente diminuio do volume plasmtico. A espirolactona diurtico poupador de K+ - tambm pode ser usada quando se quer evitar disritmias por perda desse on, verificada com os demais diurticos. A espirolactona inibe competitivamente a ligao da aldosterona aos receptores citoslicos de mineralcorticides nas clulas epiteliais do tbulo distal terminal e ducto coletor do rim. A aldosterona intensifica a reteno de sal e de gua custa de uma excreo renal aumentada de potssio e hidrognio. A espirolactona aumenta a diurese ao bloquear a reteno de sdio e de gua, enquanto retm o potssio. Deve-se ter cuidado ao administrar a espirolactona juntamente com IECA, pois estes tambm promovem a reteno de potssio (hiperpotassemia). Os inibidores da ECA (enalapril, captopril), que impedem a converso da angiotensina I em angiotensina II pela ECA, alm de inibirem a degradao das cininas que so agentes vasodilatadores, tm sido usados com eficcia no tratamento da insuficincia cardaca, pois foi constatado que a maneira de melhorar a sobrevida desses pacientes no consistia em corrigir diretamente a bomba cardaca enfraquecida, mas em reverter a vasoconstrio perifrica inapropriada em decorrncia da ativao neuro-humoral. A atividade da renina eleva-se com frequncia na insuficincia cardaca, em consequncia da diminuio do fluxo sanguneo renal. O resultado final um aumento da angiotensina II, o que causa vasoconstrio e aumento da produo da aldosterona, com um aumento subsequente na reteno do sal e gua pelo rim. Ambos os mecanismos tornam maior a carga de trabalho do corao. Alguns estudos mostraram que os inibidores da ECA podem aliviar os sintomas e aumentar a sobrevida em pessoas com ICC sintomtica. Os bloqueadores dos receptores para a angiotensina II (losartan e valsartan) mais recentes tm a vantagem de no causar tosse, que para muitas pessoas um efeito colateral problemtico dos IECA. Os BRA foram desenvolvidos pois descobiru-se que outras enzimas celulares (que no a angiotensina-I), como as cinases e a tripsina, tambm podem elaborar angiotensina-II. O mecanismo de ao dos bloqueadores dos receptores para a angiotensina pode ser explicado pelo bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina II (receptor acoplado protena G), inibindo a ao do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina a angiotensina II, que se liga ao receptor AT1 causando vasoconstrio e reteno hdrica, ambos levando ao aumento da presso arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na reduo da presso arterial e nos efeitos benficos na ICC. Os Beta-bloqueadores com eficcia clnica comprovada no tratamento da IC so: carvedilol, bisoprolol e succinato de metoprolol. A terapia prolongada com os

bloqueadores beta-adrenrgicos reduz a morbidade e a mortalidade em pessoas com insuficincia cardaca crnica, pois a disfuno ventricular esquerda associa-se ativao do sistema nervoso simptico e do sistema reninaangiotensinaaldosterona. Por outro lado, a elevao crnica dos nveis de noradrenalina foi demonstrada como causando a morte das clulas musculares cardacas e disfuno ventricular esquerda progressiva, associando-se a mau prognstico na insuficincia cardaca. Os efeitos resultantes de bloqueio dos receptores beta-1 incluem diminuio de freqncia e fora contrtil cardacas, consequentemente reduzindo o dbito e o consumo de oxignio cardacos, justificativa para uso desses bloqueadores em cardiopatia isqumica, insuficincia cardaca, hipertenso arterial e arritmias cardacas. Agonistas beta-adrenrgicos A dobutamina, agonista dos receptores B1, usada na insuficincia cardaca congestiva aguda quando tenta-se a reduo urgente da presso capilar pulmonar e da presso de enchimento do trio direito, juntamente com um aumento do dbito cardaco (se este estiver reduzido). A dobutamina possui vantagem sobre outros frmacos simpaticomimticos

porque no aumenta significativamente o consumo de oxignio, aumenta o dbito tendo discreta alterao da freqncia cardaca. A ao da dobutamina no tratamento da ICC ocorre devido a ativao da adenil-cliclase, responsvel pela produo de AMP cclico - ativa a protena-quinase - estimula a fosforilao do canal de clcio - aumenta o influxo de clcio para o interior da clula muscular cardaca - levando ao aumento da contrao do miocrdio. Devido aumentar a conduo atrioventricular, deve ser utilizada com cuidado na fibrilao atrial. Pode ocorrer tolerncia com o uso prolongado, e, possui outros efeitos adversos semelhantes aos da adrenalina. O uso de frmacos betagonistas no tratamento da insuficincia cardaca deve ser encorajado apenas em situaes agudas e refratrias (quando no ocorre melhora significativa com digitalicos, diurticos e vasodilatadores) para adequao hemodinmica a curto prazo, sempre lembrando que a maioria destes frmacos induz taquifilaxia e no apresenta efeitos benficos validados sobre desfechos clnicos. A via de administrao intravenosa em infuso. No deve ser diluda em soluo alcalina.