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Disciplina de Farmacologia

COMUNICAO

O CORPO HUMANO TEM DIVERSOS MEIOS DE TRANSMISSO DE INFORMAO ENTRE SUAS CLULAS QUE VO INDUZIR OU MODULAR INMERAS ATIVIDADES. ISSO ACONTECE POR MEIO DE SINAIS E RECEPTORES

O que so sinais ?
Os sinais so representados por molculas simples ou complexas encontradas no organismo que sero responsveis pela transmisso da informao de uma clula para outra ( ESTMULO) e que podem ser:
1. ESTMULOS NEURAIS 2. NEUROENDCRINOS 3. ENDCRINOS 4. AUTACIDES

Representam um grupo formado por substncias distintas que participam de inmeras funes
FISIOLGICAS E PATOLGICAS

principais caractersticas

1. APRESENTAM UMA AO DE CURTA DURAO 2. EXERCEM UMA AO LOCALIZADA

Ateno: alguns autacides como as citocinas se comportam como se fossem hormnios (atingem o efetor distante via sangue)

Principais autacides: 1. histamina 2. citocinas 3. eicosanides


Hoje estudaremos os eicosanides

EICOSANIDES so derivadas da oxigenao de cidos graxos poliinsaturados de cadeia longa normalmente encontrado na camada bimolecular de fosfolipdio de membrana

Histrico
1. Kurzrok & Lieb (1930): demonstram que tiras de tero humano contraiam ou relaxavam na presena de smen. 2. Von Euler admitindo que o princpio ativo fosse produzido na prstata chamou-a substncia de PROSTAGLANDINA 3. Golblatt (inglaterra): demonstrao a contrao de msculo liso visceral na presena de lquido seminal 4. Von Euler (Sucia): demosntra que o lquido seminal relaxa msculo liso vascular.

5. BERGSTROM e SAMUELSON(1960) Isolaram na forma cristalina

PGE

PGF2

6. O marco mais importante aconteceu em 1970 quando VANE correlaciona a ao antiinflamatria do cido acetilsaliclico com as prostaglandinas

O TERMO EICOSANIDE DERIVA

EICOSA

EN ENIC

20 tomos CARBONO

DUPLA LIGAO

BIOSNTESE
AO CONTRRIO DE OUTROS AUTAC AUTACIDES OS EICOSAN EICOSANIDES NO SO ENCONTRADOS PR PR-FORMADOS DOS TECIDOS. SUA S SNTESE E LIBERA LIBERAO O S S ACONTECEM MEDIANTE UM EST ESTMULO

O PRECURSOR MAIS IMPORTANTE PARA A SNTESE DE TODOS EICOSANIDES O CIDO ARAQUIDNICO

fosfolipdio
Fosfolipase D c fosfatdico fosfolipase C diacilglicerol
DAG quinase fosfolipaseA2 DAG lipase

cido araquidnico

CIDO ARAQUIDNICO

LISOGLICEROL FOSFORIL COLINA

CICLO OXIGENASE COX-1 COX-2

LIPO OXIGENASE

PAF

PROSTANIDES

LEUCOTRIENOOS

So em maior nmero, mais importantes e de ao mais variada

importante IMPORTANTE
COX 1 COX 2

Regulao fisiolgica COX 1 constitutiva

Regulao patolgia COX 2 induzida

Produzida em muitos tecidos Pontes de H+ instantaneamente reversveis Ao curta

Produzida por clulas do processo inflamatrio e imunolgico Ligaes covalentes irreversveis Ao prolongada

c. araquidnico
Regulao fisiolgica COX 1 Regulao patolgia COX 2

PGE
Proteo GI

PGI
Proteo GI agregao plaquetas regula fluxo sg funo renal

TXa
Funo plaquetas Regula fluxo sg.

PGE PGI TXa


Associadas a outros mediadores da

Inflamao Dor febre

PODE OCORRER EM RESPOSTA A VRIOS ESTMULOS PRINCIPAL ESTMULO PARA CADA TIPO DE CLULA.

PLAQUETAS NEUTRFILOS MASTCITO FIBROBLASTOS

TROMBINA COMPLEMENTO C5 REAO Ag/Ac BRADICININA

Principais Clulas Produtoras de Prostanides


local Macrfagos Mastcitos Plaquetas Endotlio Estmago tero Prostanide principal PGE2 PGE2 TBxA2 PGI e PGE2 PGI e PGE2 PGF2

Os eicosanides atuam atravs de receptores presentes na membrana celular sendo a SELETIVIDADE determinada pela densidade e pelo tipo de receptor presente

Todos os eicosanides attuam atravs da protena G

DAG IP3

AGONISTA PGD2

RECEPTOR DP EP1 EP2

AO AMPc IP3 DAG AMPc

EFEITOS PRINCIPAIS vasodilatao diminui agregao plaquetria relaxa msc. visceral Contrai msculo liso visceral broncoconstrico Broncodilatao vasodilatao estimula secreo lq. Intest. Relaxa msc. Liso intestinal Contrai msc. Intestinal + inibe secreo HCl E contrai O tero Lutelise em algumas espcies contrai tero humano Vasodilatao + inibe agreg. Plaquetria natriurese + renina Mobiliza clcio (Vasoconstrico agregao plaquetria broncoconstric.)

PGE2 EP3 PGF2 PGI2 TXA2 FP IP TP AMPc IP3 DAG AMPc IP3 DAG

SISTEMA CARDIOVASCULAR

PGE * PGI * PGD2 * vasodilatadora exceto vasos pulmonares PGF2 potente vasoconstrictor mas no atua como mitgeno p/ clulas musculares lisa LEUCOTRIENOS: vasodilatao e aumento permeabilidade TBXa2: potente vasoconstrictor e mitgeno p/ clulas musculares lisa

SISTEMA CARDIOVASCULAR
Em geral as prostaglandinas vasodilatadoras produzem: Queda da presso arterial e aumento do dbito cardaco

1. Aumenta o fluxo sanguneo para a maioria dos tecidos 2. Durante a vida fetal PGI importante para manter o ducto-arterioso aberto 3. O aumento da frequncia e fora do corao parece ser decorrente de um mecanismo reflexo em resposta a queda da PA.

Funo plaquetria
PGI: ativa formao de AMPc TBX: ativa agregao plaquetria

ENDOTLIO

Reao do endotlio

PGI

adenilciclase

fosfodiesterase

Vasodilatao e inibe a agregao plaquetria

ATP Ca
armazenado

AMPc
bloqueio
Grnulos

5-AMP

Atividade vasoconstritora e trombognica Serotonina ADP

Ca

livre

densos

TTX
Colgeno subendotelial

FP4
fosfolipase plaqueta MEMBRANA DA PLAQUETA

Fator mitognico

Sistema Respiratrio

Bronco constrico PGF TBX LEUCOTRIENO*

Bronco dilatao PGE1 PGE2 PGI

Os leucotrienos:
1. embora produzam efeitos menores do que os da histamina so mais duradouros 2. Exercem potente ao quimiottica 3. Aumenta secreo de muco

Inibidores da clula parietal


Gastrina
somatostatina

Ach
Anti-Ach

Histamina
Anti-H2

K+
PGE2 PGI

ATPase
Inibidor da bomba

H+

Outros efeitos:

1. Aumenta a secreo de muco protetor no estmago 2. Contrai o msculo liso longitudinal 3. Em geral relaxa o msculo circular 4. Aumenta a secreo de gua intestinal

SISTEMA RENAL
(tanto a medula quanto o crtex produzem PGLs) 1. PGE2 + PGI (os principais da regio cortical). 2. aumenta a filtrao em decorrncia do aumento do fluxo sanguneo.

3. Aumentam a excreo de gua e sdio atenuando os efeitos do HAD 4. PGE2 + PGI + PGD2 secreo de renina

( este efeito melhor controlado pelo simptico) 5. TBA2 fluxo de sangue e taxa de filtrao glomerular

NA DOR
As PGLs produzem hiperalgesia SENSIBILIZAO RPIDA DE CURTA DURAO SENSIBILIZAO DE INCIO LENTO E DE DURAO PROLONGADA

PGI2

PGE2 PGD2

IMPORTANTE: A INTENSIDADE DA DOR DEPENDE DA QUANTIDDE E VARIEDADE DE MEDIADORES LIBERADOS


PGL + HISTAMINA PGL + BRADICININA PGL + BRADICININA + HISTAMINA DOR LEVE DOR MODERADA DOR INTENSA

termorregulao

BALANO TRMICO

TERMOGNESE METABOLISMO BASAL CONTRAO MUSCULAR HORMNIOS CALOR ESPECFICO

TERMLISE CONDUO CONVECO IRRADIAO EVAPORAO

Aparelho Reprodutor Masculino O smen de homens frteis apresentam grandes concentraes de prostaglandinas ( PGE 20x > PGF ). No se sabe o certo qual o papel desempenhado

APARELHO REPRODUTOR FEMININO


ATUA SINERGICAMENTE COM A OXITOCINA NO TERO OX NAPROX. PGL

OX

NAPROX

OX

PGL

EM GERAL SO LIMITADOS POR CONTA REAES ADVERSAS EFEITOS POUCO DURADOUROS

1.MISOPROSTOL CITOPROTETOR PARA EVITAR O APARECIMENTO DE ULCERAS PPTICAS EM PACIENTES QUE TOMAM ANTIINFLAMATRIOS E OUTROS IRRITANTES DA MUCOSA GSTRICA

Sua eficcia se equivale aos dos antihistamnicos mas

No produz um consistente alvio da dor

Baixa eficcia na cicatrizao de lcera duodenal

Tratamento do glaucoma

Bimatropost ( PGF2) usar uma vez ao dia Reao adversa: vermelhido do globo ocular

ALPROSTADIL ( aplicav)

MECANISMO DE AO

Vasodilatao

INDICAO CLNICA:

1. Diagnstico 2. Impotncia psicolgica x impotncia de origem neurolgica ( injuria da medula espinhal - neuropatia diabtica)

Ateno: Disfuno veno-oclusiva ou insuficincia arterial graves no respondem bem a este tratamento.

Reaes adversas:
1. Ereo dolorosa. (queixa mais comum) 2. Hematomas ( principalmente pacientes com coagulopatias ou que tomam anticoagulantes) 3. Hipotenso postural, arritmias, cefalia (menos comum) 4. Priaprismo ( informar o mdico se a ereo perdurar por mais de 4 horas) Fatores predisponentes: anemia falciforme deformidades penianas - placas fibrticas (fibrose de Peyronie)

Prostaglandinas na mulher grvida

TROMETADINA DINOPROST (PGE2) CARBOPROST ( PGF2) DESENCADEIAM E ESTIMULA EFETIVAMENTE O TRABALHO DE PARTO. ENTRETANTO ESSE NO UM USO APROVADO RISCO AO ABORTIVA INCONSISTENTE E COM FREQUNCIA INCOMPLETA Esperana inicial de que pudesse constituir um meio simples de contracepo aps a ocorrncia da implatao na forma de supositrio vaginal NO SE CONCRETIZOU.

UTILIDADE
1. ABORTO RETIDO 2. INDUO DO ABORTO NO 2o SEMESTRE

Embora possam induzir o parto a termo PGE e PGF so mais usadas para facilitar o parto ao promover o amadurecimento e a dilatao do colo do tero Para esse fim foi aprovado DINOPROST na forma de gel de uso cervical contendo 0,5 mg de PGE

COMO ABORTIVO:
1. VIA ENDOVENOSA: SUCESSO EM 80% DOS CASOS E DEPENDE DA DOSE E DA DURAO DA INFUSO 2. VIA INTRAMNITICA: 40mg EM DOSE NICA OFERECE MELHORES RESULTADOS E MAIOR SEGURANA.

REAES ADVERSAS: NUSEAS E VMITOS + DIARRIA + HIPERTERMIA + BRONCOCONSTRICO + DIMINUI RETORNO VENOSO + HIPERTENSO PULMONAR GRAVE + COLAPSO CARDIO VASCULAR

100%

50%

50%

placenta

c o r p o
45% 55%

Corao esquerdo

pulmes
10%

Corao direito

60%

40%

Ducto arterioso

QUANDO AO NASCER O DUCTO ARTERIOSO PERMANECE ABERTO O SANGUE RETORNA PARA ARTRIA PULMONAR

PARA PROMOVER O FECHAMENTO DO DUTO ARTERIOSO FARMACOLOGICAMENTE A DROGA DE ESCOLHA O INIBIDOR DA COX

MANUTENO DA PERMEABILIDADE DO DUCTO ARTERIOSO A DROGA DE ESCOLHA ALPROSTADIL - VIA EV

GLICOCORTICIDES

fosfolipdio
fosfolipase C diacilglicerol

Fosfolipase D c fosfatdico

fosfolipaseA2

DAG quinase

DAG lipase

cido araquidnico

2. ANTAGONISTAS NO SELETIVOS DA COX

C. ACETILSALICLICO PIROXICAN IBUPROFENO DIPIRONA INDOMETACINA DICLOFENACO

2. ANTAGONISTAS SELETIVOS DA COX2

NIMESULIDE CELECOXIB * ROFECOXIB

* RETIRADO DO MERCADO

ANTAGONISTAS
ZAFIRLUKAST MONTELUKAST
BLOQUEIA OS RECEPTORES DOS LEUCOTRIENOS C4 - D4 - E4

ZILEUTON

BLOQUEIA A ENZIMA LIPO-OXIGENASE

REAO ADVERSA
1. INIBEM O METABOLISMO PARA DETERMINDADS DROGAS 2. PARA EVITAR O RISCO DE TOXICIDADE A FUNO HEPTICA DEVE SER MONITORADA

Por hoje s...