Diagnstico Laboratorial da Sndrome de Cushing

RESUMO
A suspeita clnica de sndrome de Cushing leva obrigatoriamente a uma avaliao laboratorial, baseada nas dosagens de cortisol e de ACTH. Entretanto as dosagens basais destes hormnios no so suficientes para confirmar o diagnstico, sendo necessrios testes dinmicos que estimulem ou inibam o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal (HHA). A adequada interpretao das dosagens requer o conhecimento dos princpios bsicos da regulao do eixo HHA, o meio e a forma (ligada ou livre) onde o hormnio ser quantificado, alm das caractersticas dos ensaios empregados. Numa primeira fase do diagnstico laboratorial, feita a documentao do hipercortisolismo endgeno, atravs de dosagens salivares, urinrias ou sricas de cortisol, em amostras coletadas em horrios apropriados e/ou aps uso de dexametasona em doses baixas (1 mg). Numa segunda fase procede-se ao diagnstico etiolgico da sndrome de Cushing empregando-se basicamente dosagens de ACTH e de cortisol aps uso de doses maiores de dexametasona. Muitas vezes a complexidade da patologia exige o uso de testes funcionais mais sofisticados, como o emprego de CRH, chegando at necessidade de cateterismo do seio petroso inferior com coleta de amostras para a dosagem de ACTH. Apresentamos tambm o esquema utilizado na Diviso de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto para a confirmao da existncia de sndrome de Cushing e determinao de sua etiologia. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/1; 97-105) Descritores: Sndrome de Cushing; Doena de Cushing; Cortisol srico; Cortisol livre urinrio; Cortisol salivar; ACTH

reviso
Margaret Castro Ayrton C. Moreira

Diviso de Endocrinologia, Departamento de Clnica Mdica, Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto USP, Ribeiro Preto, SP

ABSTRACT The clinical suspicion of Cushings syndrome leads to an obligatory laboratory evaluation, based on measurements of cortisol and ACTH. However, basal determination of these hormones is not sufficient to confirm the diagnosis, so that dynamic tests based on stimulation or inhibition of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis (HPA) are necessary. An adequate interpretation of the laboratory results needs the understanding of the basic principles that regulate the HPA axis, the media and the form (bound or free) where the measurement will be perfomed, as well as the characteristics of the assays employed. The initial diagnostic phase, a documentation of the presence of endogenous hypercortisolism is done with the use of salivary, urinary or serum cortisol measurements, using samples collected with appropriate timing and/or after the use of low doses (1 mg) of dexamethasone. In a second phase we proceed to the etiologic diagnosis of Cushings syndrome, using ACTH and cortisol measurements after higher doses of dexamethasone. The complexity of the syndrome frequently prompts the use of sophisticated functional tests, with the use of CRH and even samples collected during inferior petrosous sinus catheterization for the measurement of ACTH. We present the diagnostic scheme employed at the Division of Endocrinology and Metabolism of the Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto for the confirmation
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Recebido em 12/01/02 Aceito em 24/01/02 97

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of Cushings syndrome and determination of its etiology. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/1; 97-105) Keywords: Cushings syndrome; Cushings disease; Serum cortisol; Free urinary cortisol; Salivary cortisol; ACTH
SUSPEITA CLNICA DE HIPERCORTISOLISMO dever ser avaliada com base na epidemiologia da sndrome de Cushing e sempre confirmada pela avaliao laboratorial, cujos principais parmetros sero a dosagem do principal glicocorticide da camada fasciculada, o cortisol e a do principal hormnio regulador da funo do crtex adrenal, o hormnio adrenocorticotrfico (ACTH). Entretanto, apenas as dosagens basais destes hormnios no so suficientes para confirmar o diagnstico clnico da sndrome de Cushing, necessitando de testes dinmicos que estimulem ou inibam o eixo hipotlamohipfiseadrenal (HHA). Para a adequada interpretao destas dosagens, quer em condies basais ou em resposta aos estmulos no eixo HHA, alguns fatores devem ser considerados. Dentre estes destacam-se os princpios bsicos da regulao da fisiologia do eixo HHA, as caractersticas fsico-qumicas dos hormnios, a presena de formas livres ou ligadas s protenas transportadoras dos hormnios, alm das peculiaridades dos lquidos biolgicos onde estes hormnios sero quantificados (sangue, saliva ou urina) e as caractersticas dos ensaios e das tcnicas de dosagens hormonais utilizadas. Para o controle de qualidade dos diferentes mtodos utilizados nas dosagens hormonais, visando a preciso diagnstica, deve-se incluir a permanente correlao clnico-laboratorial. Para tanto, o clnico dever dar preferncia aos laboratrios de referncia no pas, com tradio em dosagens dos hormnios que avaliam a atividade adrenocortical.

Aspectos crticos nas dosagens de esterides Os esterides adrenais so geralmente determinados por radioimunoensaios especficos; so molculas de pequeno peso molecular (250-350 Da) com estruturas qumicas muito semelhantes, no so espcie-especficas, so resistentes ao calor e, portanto, estveis temperatura ambiente. As concentraes plasmticas, da ordem de nanomoles ou micromoles por litro, no exigem ensaios muito sensveis. Por outro lado, a semelhana estrutural dos esterides exigem anticorpos altamente especficos ou a necessidade de extrao e de cromatografia prvias. As determinaes dos esterides adrenais podem ser realizadas em diferentes lquidos biolgicos como sangue, saliva ou urina. As dosagens urinrias dos 17-cetoesterides (17-KS), dos
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17-hidroxiesterides (17-OHCS) e dos 17-cetognicos (17-KGS) foram tradicionalmente empregadas na avaliao da funo adrenocortical (1,2). Estes mtodos tm a vantagem de avaliar a secreo integrada da produo dos esterides nas 24 horas, correspondentes ao perodo da coleta da urina. Por outro lado, tem a desvantagem de exigir uma rigorosa coleta urinria. Embora sejam mtodos quimicamente estveis, no so esteride-especficos e sofrem interferncias de drogas, glicose e de diversos corantes e contrastes. Estes mtodos foram teis durante cinco dcadas, estando hoje em desuso. Eles foram substitudos pela determinao do cortisol livre urinrio (urinary free cortisol, UFC), inicialmente realizado por tcnicas de competio de ligao com protenas (3) e, mais recentemente, por imunoensaios ou cromatografia lquida de alta presso (HPLC). Para as determinaes plasmticas e salivares do cortisol, dos andrgenos e mineralocorticides esto atualmente disponveis imunoensaios altamente especficos, sensveis, rpidos e de fcil execuo. O cortisol circula no sangue ligado a protenas transportadoras, a transcortina - a principal protena transportadora de corticides (CBG) -, e a albumina. Apenas uma pequena frao (5-10%) encontra-se na forma livre, isto na frao biologicamente ativa do hormnio. Situaes que elevam as globulinas transportadoras dos esterides, tais como gravidez e uso de estrgenos, apresentam maior aumento dos valores do esteride total do que do esteride livre. Similarmente, em condies de baixos nveis de CBG, como ocorre na sndrome nefrtica, insuficincia heptica e hipotireoidismo, as concentraes de cortisol livre so mantidas normais apesar da reduo dos nveis do cortisol plasmtico. A maioria dos mtodos de imunoensaios, utilizados na determinao do cortisol no plasma, detectam o cortisol total (ligado e livre) ao passo que a dosagem do cortisol na urina e na saliva quantificam o cortisol livre. Os nveis de cortisol urinrio e salivar aumentam rapidamente quando as concentraes sricas do cortisol total atingem 25g/dl excedendo a capacidade de ligao da CBG. O UFC tem sido considerado o mais sensvel indicador de hipercortisolismo, entretanto apresenta o inconveniente da coleta de urina de 24h e a necessidade da avaliao simultnea da taxa de filtrao glomerular do paciente (4). A dosagem do cortisol na saliva independe das flutuaes da transcortina e do fluxo de saliva. Adicionalmente, as amostras de saliva so obtidas com tcnicas no-invasivas e no-estressantes, podendo ser realizadas por pessoas no treinadas em ambulatrio ou na prpria residncia do paciente (5-7). Estas amostras
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podem ser coletadas vrias vezes ao dia, permitindo a avaliao dinmica da secreo de cortisol livre no diagnstico da sndrome de Cushing, inclusive em crianas (8-10). Aspectos crticos na dosagem de ACTH Os hormnios reguladores da funo adrenocortical apresentam concentraes plasmticas da ordem de picomoles por mililitro e so protenas de pesos moleculares maiores (ACTH 4,5 kDa) que os dos esterides. O radioimunoensaio do ACTH (11) exige maior volume de plasma, alm de extrao e concentrao prvias das amostras. Por estas razes vem sendo substitudo por ensaios imunomtricos, imunofluoromtricos e imunoquimioluminomtricos (12,13). Contudo, estes ensaios tambm apresentam problemas metodolgicos, como o observado na sndrome da secreo ectpica de ACTH onde, apesar dos valores elevados de ACTH, podem ocorrer resultados falsonegativos. As dosagens de ACTH por estes novos ensaios, que utilizam anticorpos monoclonais e reconhecem apenas o ACTH intacto (ACTH 1-39), falham na deteco de molculas anmalas de ACTH, que podem ser encontradas em alguns pacientes com secreo ectpica de ACTH. O ACTH sensvel ao calor e instvel no plasma, levando dificuldades tcnicas para sua deteco, ainda hoje observadas em todos os imunoensaios. Estas dificuldades seriam, em parte, secundrias adsoro do ACTH ao vidro e suscetibilidade inativao por enzimas proteolticas, temperatura ambiente. Estes inconvenientes podem ser contornados utilizando-se seringas e tubos plsticos, manuteno dos tubos em gelo, com imediata centrifugao em centrfugas refrigeradas, alm da necessidade de adio de inibidores de enzimas proteolticas. Racional dos testes utilizados no diagnstico laboratorial da Sndrome de Cushing O conhecimento das caractersticas da regulao da funo do HPA so fundamentais para a anlise e interpretao corretas dos exames laboratoriais para confirmao do diagnstico clnico e para o diagnstico diferencial da sndrome de Cushing. Dentre estas destacam-se a presena dos ritmos circadiano e ultradiano da secreo basal, a retroalimentao negativa sobre a secreo de ACTH efetuada pelos glicocorticides, a influncia do estresse fsico e emocional sobre a secreo de ACTH, alm da influncia de exerccio fsico, horrio de alimentao, depresso endgena, alcoolismo, alm de outras alteraes psicolgicas, e finalmente, o efeito ou interferncia de medicamentos, tais como barbitricos, rifampicina e estrgenos.
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Em decorrncia da presena de ritmo circadiano e, conseqentemente, da grande variabilidade dos valores normais ao longo do dia, as coletas de sangue basal de cortisol e de ACTH devem ser realizadas entre 0800 e 0900h, pois ao final do dia e noite as concentraes plasmticas destes hormnios esto reduzidas, nos indivduos normais. Por outro lado, no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing, obtm-se sensibilidade e especificidade mais elevadas com as determinaes do cortisol s 2300 ou 2400h comparadas s obtidas s 0900 ou 1700h, pois a maioria dos indivduos com esta doena perdem o ritmo circadiano do cortisol, enquanto outros pacientes mantm o ritmo, porm com valores de cortisol elevados. Medidas isoladas de cortisol e ACTH, devido meia-vida curta deste ltimo (ACTH: 4 a 8 min; cortisol: 80 min) e devido presena do ritmo ultradiano (pulstil) de ambos, inclusive na sndrome de Cushing, no so de valor diagnstico para o hipercortisolismo. Portanto, para a avaliao dos nveis basais de ACTH e cortisol so requeridas, no mnimo, 2 amostras de sangue com intervalo de 15 minutos. Os valores normais de ACTH (10-50 pg/ml) s 0900h variam discretamente entre os diferentes mtodos. importante salientar que determinaes do fator liberador de corticotrofina (CRH) no sangue perifrico no refletem as concentraes no sistema porta-hipofisrio, no tendo aplicao diagnstica. Uma exceo a esta regra so os rarssimos tumores ectpicos produtores de CRH. Entretanto, a administrao de CRH sinttico com dosagens de ACTH e cortisol apresenta grande utilidade no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing. Em relao s dosagens dos nveis basais de andrgenos adrenais devem-se considerar alguns aspectos que podem indicar uma possvel etiologia para a sndrome de Cushing. Valores de andrgenos elevados geralmente sugerem a presena de um tumor adrenal produtor, concomitantemente, de glicocorticides e andrgenos tanto na criana como em adultos. Por outro lado, em adultos, a presena de nveis de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) abaixo do intervalo normal para a idade pode ser um indicativo da presena de um adenoma adrenal produtor unicamente de cortisol (14). A presena de retroalimentao negativa exercida pelos glicocorticides na secreo de ACTH utilizada em provas dinmicas que avaliam o eixo HPA. O teste da metirapona, droga bloqueadora da enzima 11b-hidroxilase que reduz a produo de cortisol, foi muito utilizado no passado (15), no sendo atualmente utilizado como teste de escolha no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing. O princpio da retroali99

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mentao negativa que ocorre no eixo HHA , tambm, a base fisiopatolgica dos testes de supresso com diferentes doses de dexametasona (4,16,17). Esta droga um potente glicocorticde sinttico, no sendo detectada na maioria dos imunoensaios do cortisol. A dexametasona, mesmo em baixas doses (1 mg em adultos e 20 g/kg peso em crianas), inibe a secreo de ACTH (18) e, conseqentemente, do cortisol plasmtico e salivar em indivduos normais e pacientes com pseudo-Cushing, o mesmo no ocorre na sndrome de Cushing independentemente da etiologia. Portanto, os testes com baixas dose de dexametasona tm sido utilizados para confirmar a presena de hipercortisolismo endgeno. A base para os testes com altas doses de dexametasona (8 e 24 mg/dia, em adultos ou 80 e 240 g/kg/dia, em crianas) reside no fato de que a doena de Cushing secundria a um adenoma hipofisrio secretor de ACTH no completamente, mas apenas parcialmente, resistente retroalimentao negativa exercida pelos glicocorticides (16). Este fato no ocorre na sndrome de Cushing secundria secreo ectpica de ACTH, cuja regulao autnoma, e nos tumores adrenais, onde as concentraes de ACTH j esto supressas. Um terceiro mecanismo que influencia a funo adrenocortical opera em resposta s situaes de estresse com liberao de CRH, o principal secretagogo de ACTH. Em indivduos normais, a resposta ao estresse sobrepe-se aos mecanismos de retroalimentao e do ritmo circadiano, resultando em elevaes transitrias dos valores plasmticos de ACTH e de cortisol. Este fenmeno no ocorre no hipercortisolismo, sendo a base para o teste de tolerncia insulina (ITT) no diagnstico diferencial de sndrome de Cushing e das causas de pseudo-Cushing, principalmente a depresso endgena. Entretanto, este teste apresenta baixa acurcia, no sendo utilizado na rotina atual de confirmao de hipercortisolismo. Outro teste de estmulo do eixo HHA o teste de CRH que baseia-se no fato de utilizar uma dose exgena de CRH sinttico com o intuito de estimular a secreo de ACTH pelos corticotrofos da hipfise anterior. Os adenomas corticotrficos retm a capacidade de liberar ACTH e cortisol ps-CRH (18), enquanto que os tumores ectpicos produtores de ACTH e os tumores adrenais produtores de cortisol no respondem ao CRH, pois apresentam uma supresso dos corticotrofos pelo hipercortisolismo (4,19). O teste de CRH pode ser realizado com CRH ovino (oCRH) ou humano (hCRH). O oCRH apresenta uma resposta mais intensa e persistente, sendo portanto, de maior utilidade no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing. A segunda utilidade do teste
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do oCRH a sua realizao durante o cateterismo do seio petroso inferior (IPSS) no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing dependente de ACTH. Na doena de Cushing, onde h uma fonte hipofisria com produo excessiva de ACTH ocorre um gradiente central perifrico na concentrao de ACTH (20,21). Adicionalmente, este teste permite a localizao do lado onde se encontra o microadenoma hipofisrio, auxiliando o cirurgio no momento do procedimento e aumentando a chance do sucesso da cirurgia transesfenoidal (20-22), mesmo em crianas (23). O teste de estmulo com DDAVP (10g EV em bolo), secretagogo do ACTH, constitui uma alternativa ao teste de estmulo com CRH no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing (4,24,25). Uma resposta positiva ao DDAVP (incremento de 35% e 20% sobre os nveis basais de ACTH e cortisol, respectivamente) evidencia doena de Cushing, sendo a resposta ao DDAVP mais consistente que a da AVP (26). Cabe salientar que em torno de 26% dos pacientes com doena de Cushing no respondem a este teste. Portanto, o valor diagnstico do teste do DDAVP mais limitado que o do oCRH, sendo este ltimo, quando disponvel, a melhor escolha. A associao do teste com DDAVP e CRH faz com que todos os pacientes respondam ao teste, devido ao efeito sinrgico das drogas, porm esta alta sensibilidade ocorre com uma baixa especificidade (27), diminuindo a utilidade do teste do DDAVP no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing. Diagnstico laboratorial da Sndrome de Cushing A primeira etapa no diagnstico da sndrome de Cushing consiste em afastar o uso exgeno de glicocorticides e documentar o hipercortisolismo endgeno. Na sndrome de Cushing iatrognica, a causa mais freqente de hipercortisolismo, geralmente observamos pacientes com sinais e sintomas de hipercortisolismo, porm com valores indetectveis de cortisol e ACTH. Afastado o uso exgeno de glicocorticides, a sndrome de Cushing pode ser dividida em causas independentes (causas adrenais primrias) e causas dependentes de ACTH (Doena de Cushing e Sndrome do ACTH ectpico). O diagnstico do hipercortisolismo e a definio etiolgica da sndrome de Cushing dependem de exames laboratoriais complementares e exames de imagem. Cabe salientar que no h consenso de qual a melhor forma de confirmar o diagnstico clnico e de definir as causas da sndrome de Cushing (28). Entretanto a maioria dos protocolos de investigao utilizam, no mnimo, dois testes funcionais que enfocam diferentes aspectos da fisiopatologia do eixo HHA.
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Diagnstico de hipercortisolismo As estratgias diagnsticas para confirmar a sndrome de Cushing e afastar as principais causas de pseudoCushing devem, inicialmente, confirmar o excesso de produo de cortisol e, mesmo com as inconvenincias previamente descritas, a determinao do cortisol urinrio livre, em duas ou trs medidas repetidas e consecutivas, tem sido considerada como mtodo padro ouro para este fim, sobretudo quando os valores de UFC excederem quatro vezes o limite superior do mtodo (4,29). A avaliao da perda da variao diurna do cortisol do plasma (30) ou da saliva (31), com coletas s 2300h, podem auxiliar na confirmao do hipercortisolismo, assim como o teste com baixas doses (1mg/overnight ou 0,5mg de 6/6h por 2dias) de dexametasona (16). Recentemente, demonstramos que os nveis de cortisol salivar coletados s 2300h e os de uma amostra de saliva coletada s 0900hs da manh seguinte, aps a ingesto de dexametasona (1mg no adulto e 20g/kg peso em crianas s 2300h) so to acurados (100% sensibilidade com 91,4% de especificidade) quanto os testes convencionais para a confirmao do hipercortisolismo endgeno (9), alm de serem mais prticos, pois evitam a necessidade de internao dos pacientes. A tabela 1 apresenta os principais testes utilizados na confirmao laboratorial do hipercortisolismo, seus critrios de resposta e suas acurcias diagnsticas avaliadas pela sensibilidade e especificidade diagnstica de cada teste. O diagnstico diferencial da sndrome de Cushing dos casos de pseudo-Cushing pode trazer dificul-

dades, principalmente, na situao de hipercortisolismo clnico discreto quando os testes laboratoriais forem duvidosos. Nesta situao, o teste com baixas doses de dexametasona combinado com o do oCRH pode ser utilizado (32). Cabe salientar que se as dvidas diagnsticas persistirem sugere-se a reavaliao do paciente aps um a trs meses. Diagnstico etiolgico da Sndrome de Cushing Frente a um quadro clnico sugestivo de sndrome de Cushing e aps a confirmao laboratorial do hipercortisolismo endgeno, os nveis plasmticos basais de ACTH devem ser determinados para diferenciar as causas ACTH-dependentes das ACTH-independentes. Nveis indetectveis de ACTH plasmtico (<10 pg/ml) confirmam a sndrome de Cushing decorrente de um tumor adrenal produtor de cortisol. Nveis de ACTH situados na faixa inferior da normalidade (entre 10 e 20 pg/ml) devem ser repetidos. Estes valores, alm da confirmao de tumor adrenal, podem tambm sugerir outras causas adrenais de sndrome de Cushing, como hiperplasia macronodular ou micronodular das adrenais e, mais raramente adenoma hipofisrio secretor de ACTH. Por outro lado, se a secreo de cortisol dependente da secreo de ACTH, como na doena de Cushing ou na sndrome do ACTH ectpico ou na hiperplasia adrenal macronodular, as concentraes de ACTH estaro inapropriadamente elevadas. Cabe salientar que, enquanto nos adenomas corticotrficos os nveis de ACTH esto no limite superior da normalidade ou esto moderadamente elevados (27-

Tabela 1. Testes mais utilizados na investigao diagnstica de hipercortisolismo Teste UFC (3 amostras) (10-45 g/24h) Cortisol Plasmtico 23h Cortisol Salivar 23h Cortisol Plasmtico aps 1 mg de dexametasona Cortisol Salivar aps 1 mg de dexametasona Cortisol Salivar 23h + aps 1 mg de Dexa Cortisol Plasmtico aps 2mg de Dexa/2 dias UFC aps 2 mg de Dexa/2 dias Cortisol Plasmtico aps 2 mg Dexa/1d + oCRH Critrios 3-4 x valor basal <1,8 g/dl: exclui >7,5 g/dl:possvel <232 ng/dl <2 g/dl <280 ng/dl Sensibilidade 95% 93-100% 93-100% 91-97% 91% 100% <5 g/dl < 10 g/dl < 1,4 g/dl 91-100% 97-100% 100% Especificidade 93-98% 88-100% 92-100% 87-94% 94% 94-100% 90-100% 90-100% 100%

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210 pg/ml), na sndrome por secreo ectpica de ACTH estes nveis so, geralmente, mais elevados (>300 pg/ml). Entretanto, nas situaes onde os tumor ectpico oculto, por exemplo nos tumores carcinides, ocorre sobreposio dos valores de ACTH com os encontrados na doena hipofisria. Os testes com doses altas (8mg/d) e muito altas (16 ou 24 mg/dia) de dexametaxona, administradas durante 2 dias foram muito utilizados no diagnstico diferencial das causas de sndrome de Cushing (8,9), quando ainda no havia ensaios sensveis e confiveis para a dosagem de ACTH, cortisol plasmtico e salivar, bem como antes do CRH sinttico se tornar disponvel para teste em humanos. Portanto, atualmente, os testes com altas doses de dexametasona devem ser utilizados como uma das opes para o diagnstico diferencial das causas de sndrome de Cushing quando o ACTH plasmtico for detectvel. Este teste tem como princpio o fato de que os adenomas hipofisrios produtores de ACTH (doena de Cushing) continuam mantendo a retroalimentao negativa aos glicocorticides, porm com a curva dose-resposta deslocada para direita, ou seja, podem suprimir a produo de ACTH somente frente a altas doses de dexametasona. Este fenmeno, entretanto, no ocorre em todos os pacientes com doena de Cushing, poden-

do ocorrer at 12% de falsos negativos. Por outro lado, enquanto a supresso de 50% dos valores de cortisol plasmtico no ocorre nos tumores adrenais (ACTH-independentes), o nvel de 50% de supresso dos valores de cortisol plasmtico pode ocorre em cerca de 20% de pacientes com produo ectpica de ACTH e em at um tero das hiperplasias macronodulares, tambm uma causa de sndrome de Cushing dependente de ACTH (33). Algumas controvrsias quanto a este teste so devidas aos diferentes critrios de supresso utilizados. Um nvel de supresso de 90% encontrado em mais de 70% dos pacientes com doena de Cushing quando se utiliza a dosagem de UFC e uma supresso de mais de 64% quando se utiliza a dosagem de 17-OHCS (4). Recentemente, demonstramos que na doena de Cushing h necessidade de uma supresso maior que 65% em relao ao basal quando se utiliza o cortisol salivar (34). Cabe salientar que quando se utilizam as formas livres do cortisol (UFC ou saliva) como indicadores do teste, o grau de supresso deve ser maior que quando se utiliza o cortisol plasmtico (34,35). O teste com altas doses de dexametasona pode ser realizado em dose nica noturna, apresentando a mesma sensibilidade e especificidade diagnstica, porm sem o inconveniente de longas internaes para o paciente (4,36,37).

Tabela 2: Testes funcionais mais utilizados no diagnstico das etiologias do hipercortisolismo. Teste ACTH Plasmtico (2 amostras) (VN: 10-50 pg/ml) Supresso com Dexa Standard: 8 mg/2 dias 24 mg/1 dia Critrios < 10 pg/ml : ACTH independente 10 20 pg/ml: repetir dosagem > 20 pg/ml: ACTH dependente UFC: supresso >69% 17OHCS >64% Cortisol plasmtico: supresso >50% Cortisol salivar: supresso >65% Cortisol plasmtico: supresso >50% Cortisol salivar: supresso >65% Sensibilidade 100% 91% 86-90% 79-83% 65-100% 90% 57-92% 90% Especificidade 100% 91% 70-100% 72-100% 60-100% 100% 57-100% 100%

Overnight: 8 mg

Estmulo com oCRH (1 g/kg EV) Estmulo com dDAVP IPSS + teste oCRH

Pico ACTH >35% Pico cortisol plasmtico >20% Pico ACTH >35% Pico cortisol plasmtico >20% Gradiente estimulado com CRH central:perifrico >3 latero-lateral hipofisrio >1,4

86-93% 91-95% 77% 84% 96-100% 90-100%

95-100% 88-91% 73% 83% 100%

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Finalmente, o teste de oCRH (1g/kg peso corporal) tem sido extensivamente utilizado no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing, tanto como teste perifrico como durante o cateterismo de seio petroso inferior (21,22). Em relao sndrome de Cushing, os adenomas corticotrficos liberam ACTH e cortisol ps-CRH, com um incremento, em relao ao basal, de 35% e 20% do ACTH e do cortisol, respectivamente (38). Os tumores ectpicos produtores de ACTH e os tumores adrenais produtores de cortisol no respondem ao oCRH, pois apresentam uma supresso dos corticotrofos (4,19). Entretanto, a discriminao completa entre secreo de ACTH pelo adenoma hipofisrio e a secreo ectpica de ACTH nem sempre completamente obtida usando este teste. Embora a maioria dos pacientes com doena de Cushing responda a este teste e, s vezes, com uma resposta exagerada comparada aos indivduos normais, cerca de 8% destes podem no responder, assim como existem em torno de 20% de pacientes com sndrome de secreo ectpica de ACTH que, tambm, podem apresentar resposta ao oCRH. O cateterismo bilateral do seio petroso inferior hoje aceito como pea no protocolo de investigao das causas de sndrome de Cushing dependentes de ACTH, tanto em adultos (21) com em crianas (23), mas seu uso est somente disponvel em um pequeno nmero servios no Brasil. A associao do cateterismo de seio petroso inferior ao teste do oCRH aumenta a sensibilidade diagnstica pois, na presena de gradiente central perifrico (>3), aps 2 ou 5 minutos da injeo de oCRH, o diagnstico compatvel com doena de Cushing. A presena de um gradiente ltero-lateral direito ou esquerdo (>1,4) pode auxiliar na localizao do microadenoma hipofisrio, em at 75% dos casos. importante salientar que, mesmo com os mais modernos mtodos de imagem, microadenomas hipofisrios podem no ser detectados em at 30% dos casos. A incidncia de complicaes srias, como acidentes cerebrovasculares, em torno de 0,2% em mos experientes, mesmo quando se usa anticoagulantes, enquanto complicaes leves como hematomas, arritmias transitrias, perfurao de parede atrial direita podem ocorrer em at 20% dos casos. A tabela 2 apresenta os principais testes utilizados no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing, seus critrios de resposta e sua acurcia diagnstica avaliadas pela sensibilidade e especificidade diagnstica de cada teste. Concluindo, o diagnstico clnico da sndrome de Cushing necessita de comprovao laboratorial e
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em situaes onde os pacientes apresentam quadro clnico inicial, discreto ou cclico de sndrome de Cushing associado ao fato de que todos os testes laboratoriais apresentam falso-negativos e falso-positivos, muitas vezes torna-se essencial a associao e, s vezes, a repetio dos testes, tanto para confirmar o hipercortisolismo endgeno quanto para o diagnstico diferencial da sndrome de Cushing. A figura 1 representa o esquema com a abordagem laboratorial utilizada na Diviso de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto-USP para confirmar a existncia de sndrome de Cushing e determinar sua causa.

Diagnstico Clnico de Hipercortisolismo

Figura 1. Esquema para avaliao laboratorial da sindrome de Cushing utilizado na Diviso de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, USP

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REFERNCIAS
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Endereo para correspondncia: Ayrton C. Moreira Departamento de Clnica Mdica Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP 14049-900 Ribeiro Preto, SP Fone: (016) 602-3001 Fax: (016) 633-0086 email: acmoreir@fmrp.usp.br / castrom@fmrp.usp.br

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