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Fisiologia Endcrina

Profa. Letcia Lotufo

Claude Bernard: pai da endocrinologia


Definiu o termo milieu intrieur Endocrinologia estudo das secrees internas do organismos.

Sistema Endcrino e Homeostasia (Cannon):


O conceito que os hormnios possuem alvos distantes onde atuam para manter a estabilidade do meio interno representou um grande avano na compreenso da Fisiologia. A secreo dos hormnios ocorre em resposta a uma mudana no meio, afim de manter a homeostasia.

Sist. Endcrino vs. Sist. Nervoso:


Sistema de coordenao Integram estmulos e respostas a mudanas nos meios externo e interno Ambos so descontnuos

CONTROLE NEUROENDCRINO

Sist. Endcrino vs. Sist. Nervoso:


Sistema endcrino
lento Menos dispendioso Afeta qualquer clula que expresse o receptor

Sistema nervoso
Rpido Dispendioso Altamente especfico (transmisso sinptica)

Tipos de sinalizao

Funes principais do sistema endcrino:


Manuteno do meio interno (bioqumica do corpo - metabolismo). Integrao e regulao do crescimento e desenvolvimento Controle e manuteno dos diferentes aspectos da reproduo

Definio clssica - Hormnio


Regulador qumico da funo celular Sintetizado por clulas endcrinas (???) Liberados na circulao - transporte Agem em tecidos alvos Efeitos fisiolgicos importantes para todos o organismo

Sinalizao Endcrina

Tipos de hormnios
Peptdeos/protenas:
3 a centenas de aas. Produzidos a partir de precussores de alto peso molecular. Compreende a maioria dos hormnios

Peptdeos/protenas - Sntese

Tipos de hormnios
Aminas:
Derivados da tirosina. Incluem epinefrina, norepinefrina e hormnios da tireide.

Sintese da catecolaminas

Hormnios da Tiride

Tipos de hormnios
Esterides:
Derivados do colesterol. Incluem hormnios sexuais e vitamina D

Sntese de esterides

Biosntese dos Hormnios


Caractersticas Mtodos de sntese Estocagem aps sntese Origem embriolgica Hormnios derivados de Aminocidos A partir de polipeptdeos Grnulos secretrios Ectoderme ou endoderme Hormnios derivados do Colesterol* Via Multienzimtica Liberados aps a sntese Mesonephric ridge (gonads, adrenals)

*inclui hormnios da tireoide

Caractersticas fsico-qumicas dos hormnios


Caractersticas Solubilidade Circulao no plasma Meia-vida no plasma Concentrao no plasma Hormnios derivados de Aminocidos Hidrofilico Livre Curta (minutos) Muito baixa (nM ou pM) Hormnios derivados do Colesterol* Lipoflico Ligado a protenas Longa (horas-dias) Baixa (M)

*inclui hormnios da tireoide

Mecanismos de transporte
Hormnios hidrossolveis - transporte dissolvidos no plasma - no ultrapassam MP da clulas alvo Hormnios lipossolveis - necessitam de protena de transporte - Ultrapassam MP das clulas alvos

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A clula-alvo possui receptores para o hormnio

Mecanismos de Ao dos Hormnios


Caractersticas Hormnios derivados de Aminocidos Membrana externa da clula Membrana Hormnios derivados do Colesterol Citoplasma ou ncleo Ncleo

Localizao do receptor no tecido alvo Stio de Ao

Mecanismo de ao

Mudanas na membrana com a formao de mensageiros intracelulares

Mudanas na expresso gnica, afetam sntese de mRNA e protena

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Controle da secreo hormonal:


Feedback (Retroalimentao) Neural Cronotrpico

DISTRBIO

Feedback Negativo
OUTPUT Sensor (set point)

Sistema de Controle

ERRO

Sinal de Inverso & Amplificao

Inverso Amplificao

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FISIOLOGIA DO EIXO HIPOTLAMOHIPOFISRIO

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Histrico:
Sec. XI d.c. Galeno - primeiras evidncias da associao ntima entre o hipotlamo e a hipfise 1920 Lewi & Greving Identificao do trato hipotalmicohipofisrio 1930 Popa & Fileding ligao vascular entre hipotlamo e hipfise 1947 Green & Harris descobriram o significado fisiolgico dessa ligao.

Hipotlamo:
Centro de integrao final de informaes geradas em deferentes regies do organismo Objetivos: 1. Homeostasia 2. Integrao organismo com o meio ambiente 3. Controle da reproduo Estrutura: Ncleos hipotalmicos (corpos celulares) Axnios Regies terminas

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Eixo hipotlamo-Hipofisrio
Interface entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Endcrino Controle da funo de vrias glndulas endcrinas e de vrios processos fisiolgicos Hipfise formada por duas glndulas distintas: neuro-hipfise e adeno-hipfise.

Embriologia da Hipfise
Neuroectoderme Ectoderme Oral

Cavidade oral primitiva

Bolsa de Rathke

Brotamento da Neurohipfise Bolsa de Rathke

Infundibulum

Eminncia Mediana Pars tuberalis Pars intermedia Pars nervosa

Teto da Faringe

Pednculo Hipofiseal regredindo

Pars distalis

Osso esfenide em desenvolvimento

Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology.

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SNC

Formao reticular Sistema Lmbico

Periferia Temperatura
Estresse

Luz

Hipotlamo
Trato Hipotlamo NeuroHipofisrio Sistema Porta HipotlamoHipofisrio Hormnios liberadores Hormnios Inibidores

Neuro-hipfise

Adeno-hipfise

ADH

Ocitocina

Hormnios Adeno-hipofisrios

Mecanoceptores Osmolalidade Plasmtica

Glndula/ Tecidos alvos

Hipotlamo

Quiasma ptico Lobo Neural Eminncia Mediana

Ocitocina ADH Lobo Intermedirio

Lobo anterior Crtex da Suprarenal

Tireide Glicocorticides Fgado Testculo Ovrio Mama

Tiroxina Triiodotironina

IGF 1

Estrgeno Progesterona

Testosterona

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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Hipotlamo-Hipfise Anterior

Eminncia Mediana
Representa a interface entre o Sistema Nervoso e Adenohipfise Formada de 3 camadas:
1. Ependimal (E) 2. Fibrosa (Interna - ZI) 3. Paliada (Externa ZE)
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:

Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:


Rede de vasos sanguneos que fornecem a maior parte do sangue do lobo anterior da hipfise
Vasos portais longos Vasos portais curtos

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Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:


Artrias hipofisrias superiores Plexos capilares 1os.
Rede de capilares Eminncia mediana
Convergem

Vasos portais longos Lobo anterior da hipfise Vasos portais curtos Artrias hipofisrias inferiores Plexo capilar Paralelo
Poro inferior do tronco infundibular

Implicaes:
1. Os hormnios hipotalmicos podem ser entregues hipfise anterior diretamente e em altas concentraes 2. Os hormnios hipotalmicos no aparecem na circulao sistmica em altas concentraes 3. Vasos portais curtos - evidncias de fluxo retrgado - Feedback Negativo

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Clulas da Adeno-hipfise:

Mecanismo geral de regulao da secreo hormonal no eixo hipotlamo-hipofisrio


HIPOTLAMO XRH XIH XRH HIPFISE XTH X

XTH

Glndula Perifrica X

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Caractersticas dos hormnios liberadores hipotalmicos:


Secreo Pulstil Ao em receptores especficos da membrana plasmtica Transduo de sinais envolve 2os. Mensageiros Estimulam liberao dos estoques por exocitose Estimulam transcrio na adeno-hipfise Causam hiperplasia e hipertrofia nas clulas alvo Modulao do efeito por alterao do no. de receptores

Eixo Hipotlamo-Hipfise-Tireide
TRH VIP Somatostatina Neuropeptdeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina

Funes:
Hipotlamo Estrgeno, Glicocorticides Vasopressina Neurotensina

Modulao da atividade metablica


Citocinas

Dopamina Somatostatina Hipfise Tireide

Sntese Protica Desenvolvimento do SNC

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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Rato Camundongo Homem Sapo

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Extracelular

Citoplasma

Membrana Nuclear

Ncleo

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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Funes do TSH:
protelise da tireoglobulina funcionamento da bomba de iodeto iodetao da tirosina tamanho e atividade secretora das clulas da tireide hiperplasia da glndula Atua via Receptor de membrana, ligado protena Gs, AMPc

Eixo Hipotlamo-Hipfise-Suprarenal
Endorfinas, GABA Sono/viglia Estresse NOR, Ach, 5-HT

HIPOTLAMO CRH

Cortisol

ADH

CRH HIPFISE ACTH

ACTH

Cortisol

Supra Renal Cortisol

Cortisol

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Hormnio liberador de Corticotropina (CRH):


Produzido no Ncleo Paraventricular do hipotlamo Peptdeo de 41 aas Atua via receptores de membrana ligados protena Gs, AMPc sntese e liberao de ACTH ADH sinergismo Outras funes
Papel no despertar Diminui funo reprodutiva Diminui crescimento e alimentao

Adrenocorticotropina (ACTH):
Proopiomelanocortina(POMC)

Atua via receptor de membrana acoplado protena Gs, AMPc Sntese e secreo de cortisol e outros esterides pelo crtex da Glndula Supra-renal Crescimento de zonas especficas do crtex da Suprarenal.

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Eixo Hipotlamo-Hipfisrio e o crescimento:


Sono/viglia Estresse

HIPOTLAMO SS GHRH

Glicose, AG

SS

GHRH HIPFISE GH GH

Somatomedinas (IGFs)

Fgado Outros tecidos

Somatomedinas (IGFs)

Sntese do GHRH

Peptdeo sinalizador

Peptdeo C-terminal

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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Hormnio de Liberao do hormnio de crescimento (GHRH):


Produzido pelas clulas do Ncleo Arqueado no Hipotlamo Peptdeo de 37 a 44 aas Atua via receptores de membrana acoplados protena G, AMPc, Ca+2, IP3 e DAG Causa liberao do GH

Sntese da Somatostatina:

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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Hormnio inibidor da secreo do hormnio de crescimento (GHIH ou Somatostatina)


Produzido no Ncleo Periventricular do Hipotlamo Peptdeo de 14 aas. Atua via receptor de membrana acoplado protena Gi, AMPc Inibe ao do GHRH Causa hiperpolarizao da clula

Hipotlamo

Hipfise Anterior

Hormnio do crescimento

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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Ritmo circadiano - GH
+100% V A R I A T I O N

-100%

12 midnight

6am

12 noon

6pm

12 midn

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GH: Mecanismos de ao

Protenas transcritas:
IGF IGFB Outras

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GH
Tecido adiposo
Liplise Tomada de glicose

Fgado
Sntese de RNA Sntese de Protena Gliconeognese IGFBP IGF

Msculo
Tomada de aas Sntese de Protena Tomada de glicose

Adiposidade

IGF
Corao, Ossos e Pulmo
Sntese de RNA Sntese de Protena Sntese de DNA No. e tamanho das clulas Tamanho e funo do

Condrcitos
Tomada de aas Sntese de Protena Sntese de RNA Sntese de DNA Colgeno No. e tamanho das clulas Crescimento linear

rgo

Aes metablicas do GH
Carboidratos
Aumenta glicose plasmtica Diminui sensibilidade perifrica insulina (Diabetognico) Aumenta liberao de glicose pelo fgado

Protenas
Aumenta tomada de aa pelos tecidos Aumenta sntese proteca Diminui produo de uria e aumenta reteno de nitrognio

Lipdios
Lipoltico Cetognico

IGF ou Somatomedinas
Estimulao do crescimento

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Aes metablicas: IGF-1 & -2


Regulao da proliferao celular Estimulao da diferenciao celular Estimulao do metabolismo celular

Aes metablicas: IGF-1 & -2


Efeitos em ossos e cartilagens Estimulao do Condrcitos (formao de cartilagem) Mitognicos Estimulao de Osteoblastos Estimulao da formao de colgeno Estimulao da formao da matrix ssea Mimetiza ao da insulina com mnima eficcia Homologia com a pro-insulina

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Fatores que afetam a secreo do GH:


Fatores estimuladores
Baixa concentrao de glicose Baixa concentrao de cidos graxos livres Arginina Jejum ou fome Hormnios da puberdade Exerccio Estresse Estgios III e IV do sono Agonistas alfa-adrenrgicos

Fatores inibidores
Alta concentrao de glicose Alta concentrao de cidos graxos livres Obesidade Senescncia Somatostatina Hormnio do crescimento Agonista beta-adrenrgicos Gravidez

Eixo Hipotlamo-Hipfise e a Reproduo:


Dopamina Endorfinas Norepinefrina

Inibina

HIPOTLAMO GnRH

Testosterona/ Estradiol

GnRH Inibina HIPFISE FSH LH FSH Folistatina Inibina Ativina LH Testosterona/ Estradiol

Gnadas Testosterona/Estradiol

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Hormnio de Liberao das Gonadotropinas


Produzido no Ncleo Arqueado do Hipotlamo Peptdeo de 10 aas Atua via receptor de membrana acoplado protena G, IP3, Ca+2 Liberao de LH e FSH Transcrio de LH e FSH via ativao de PKC Secreo Pulstil flutuaes ultradianas.

Ao das Gonadotropinas:
Hormnio (LH) Luteinizante Hormnio Folculo Estimulante (FSH)
AMPc Estimula secreo de estradiol das clulas granulosas do ovrios e das clulas de Sertoli dos testculos Espermatognese Oognese

AMPc Secreo de testosterona e de outros produtos pelas clulas de Leydig dos testiculos e pelas clulas intersticiais do ovrio

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Eixo Hipotlamo-Hipfise e a Lactao:


HIPOTLAMO TRH FLP Dopamina Somatostatina TRH FLP HIPFISE Prolactina Prolactina

Glndulas Mamrias

Gnadas

Mecanismo de ao da prolactina:
LEITE
Prolactina

Sntese Sntese de Lactose de Lipdeos Enzimas Enzimas Enzimas

Receptor Tirosina-quinase Fosforilao Fatores de transcrio DNA

Ribossomos RNAm

Glndulas mamrias

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Hormnios da Neuro-hipfise:
Neurnios Produtores de ADH e de Ocitocina Hipotlamo

Hormnios produzidos e secretados por neurnios Hipotalmicos


Hormnio Anti-diurtico Vasopressina Ocitocina ou

Sangue Arterial Adeno-hipfise Vasos Portais Longos

Eminncia Mediana ADH Ocitocina Infundibulum

Neuro-hipfise

TSH Vasos Portais ACTH Curtos LH FSH GH Prolactina

Liberao por exocitose Controle por estmulos nervosos que se originam no hipotlamo

Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology.

Hormnio Antidiurtico
Peptdeo de 9aas Produzido pelas clulas dos ncleos suprapticos e paraventriculares do hipotlamo terminais nervosos da neurohipfise
ADH Molcula Precursora
Peptdeo sinalizador

neurofisina

glicoprotena

Gene

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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Regulao da secreo de ADH:


Presso sangunea/volume ADH plasmtico (pg/ml) Basal

Osmorreceptores no Hipotlamo osmolalidade dos lquidos corporais


Osmolalidade Plasmtica

Barorreceptores Controle hemodinmico volume e presso no sistema cardiovascular

Variao (%)

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Mecanismos de controle da secreo de ADH:


Ncleo Paraventriculares

Osmorreceptores Ncleo Supraptico Quiasma ptico

Hipfise

Cerebelo Centro Vasomotor (Medula Oblonga)

Adenohipfise

Neurohipfise Aferncias Barorreceptoras

Nervos Vago e Glossofarngeo

Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology.

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Mecanismo de ao Hormnio Antidiurtico nos rins


ADH H2O AMP Clulas do Ducto Coletor PKA inativa PKA ativa AC AMPc Canais de H2O

V2 GTP

Aes da Ocitocina:
Peptdeo de 9 aas Atua via receptores de membrana acoplados protena G, IP3 e Ca+2 Causa contrao do tero grvido Causa ejeo do leite por contrao das clulas mioepiteliais dos alvolos das glndulas mamrias Secreo estimulada por suco da mama

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