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(Retirado do portal http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/2081/doencas_plaquetarias _doenca_de_von_willebrand_e_hemofilia.htm)

Doenas Plaquetrias Doena de von Willebrand e Hemofilia

Autores: Erica Okazaki Mdica Hematologista do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HC-FMUSP) e da Fundao Pr-Sangue. Patrcia Lima Junqueira Mdica Hematologista do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP). Paula Ribeiro Villaa Mdica Hematologista da Fundao Pr-Sangue e Professora Colaboradora da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP). Elbio Antnio DAmico Mdico Hematologista do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HC-FMUSP) e Professor Colaborador da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP). ltima reviso: 02/07/2009 Comentrios de assinantes: 0

DOENAS PLAQUETRIAS
Fisiologia das Plaquetas
As plaquetas so fragmentos celulares derivados de grandes clulas multinucleadas situadas na medula ssea (megacaricitos). Sua sobrevida no sangue perifrico de 7 a 10 dias. Estima-se que 2.000 a 5.000 novas plaquetas sejam produzidas por cada megacaricito, e quando um estmulo induzido pela reduo do nmero de plaquetas ocorre, em 24 a 48 horas observa-se um aumento na produo. Em condies fisiolgicas, o pool plaquetrio distribudo em dois compartimentos: 2/3 no sangue perifrico e 1/3 no bao. As plaquetas so pea fundamental no processo de hemostasia primria (adeso no endotlio lesado, agregao plaquetria e secreo de molculas envolvidas na hemostasia e reparao tecidual). Tambm desempenham funo na hemostasia secundria. Aps injria vascular, as plaquetas so os componentes responsveis pelo controle da leso por formar um tampo plaquetrio. As plaquetas contm grnulos em seu interior que armazenam importantes substncias pr e anticoagulantes. Os grnulos alfa contm protenas que atuam na hemostasia, como fator V, fator de von Willebrand (FVW), fibrinognio e protenas fibrinolticas. Os corpsculos densos, tambm grnulos secretores intraplaquetrios, contm difosfato de adenosina, serotonina, clcio e trifosfato de adenosina. A membrana plaquetria apresenta glicoprotenas de superfcie que so responsveis pela ligao ao colgeno e fator de von Willebrand (GpIa/IIa, GpIb/IX/V), ao fibrinognio (GpIIb/IIIa) e a outras plaquetas via trombospondina (GpIV).

Alteraes no Nmero
Definio de Plaquetopenia
A plaquetopenia definida como uma reduo na contagem plaquetria a valores inferiores a 150x109plaquetas/L.

Pseudoplaquetopenia ou Plaquetopenia Espria

Na avaliao do paciente com plaquetopenia, deve-se sempre descartar a possibilidade de ser uma pseudoplaquetopenia ou plaquetopenia espria. A plaquetopenia espria uma condio no patolgica em que a contagem plaquetria est falsamente reduzida. reconhecida pela anlise das plaquetas na distenso do sangue perifrico. Na maioria dos casos, ocorre pela ao de autoanticorpos naturais contra o complexo GPIIb/IIIa, exposto in vitrona superfcie plaquetria devido ao anticoagulante EDTA (cido tetra-actico etilenodiamina), levando a uma aglutinao plaquetria secundria ligao destes autoanticorpos. Estes agregados so interpretados pelo contador automtico como leuccitos, levando falsa impresso de plaquetopenia. Estudos demonstram uma incidncia entre 0,09 a 0,21%, o que corresponde a aproximadamente 1 em cada 1.000 exames (hemograma). Uma estratgia para a obteno da contagem real de plaquetas a coleta da amostra em frasco com um anticoagulante alternativo, como a heparina ou o citrato de sdio. A manuteno da amostra em temperatura de 37C tambm pode reduzir a formao de agregados de plaquetas em alguns casos. A pseudoplaquetopenia tambm pode ser secundria presena de plaquetas gigantes, observadas em algumas trombocitopenias hereditrias, e de macroplaquetas.

Etiologia
Existem trs mecanismos bsicos responsveis pela plaquetopenia (Figura 1):

diminuio de produo; aumento de destruio; alterao de distribuio. Figura 1: Causas de plaquetopenia.

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Abordagem do Paciente com Plaquetopenia Confirmada

1. Anamnese e exame fsico Dados da anamnese e exame fsico so fundamentais na avaliao do paciente com trombocitopenia, pois podem direcionar o raciocnio para o diagnstico etiolgico. Na avaliao clnica, deve-se questionar: manifestaes hemorrgicas; localizao e gravidade do sangramento; sintomas sistmicos que sugiram causas secundrias (neoplasias, colagenoses, infeces); presena de esplenomegalia; uso de medicamentos e lcool; histria familiar de plaquetopenia e sangramentos; antecedente de transfuso de hemocomponentes; fatores de risco para infeco por HIV e hepatites; antecedentes de neoplasias hematolgicas e no hematolgicas. Muitos pacientes com plaquetopenia podem ser assintomticos, e a alterao laboratorial pode ser apenas um achado aps avaliao de rotina. De modo geral, indivduos com contagem de plaquetas acima de 50x109/L no apresentam sangramentos espontneos. As manifestaes hemorrgicas caractersticas na plaquetopenia ocorrem em territrio cutaneomucoso, diferentemente de pacientes com distrbios da coagulao, que cursam com sangramentos profundos (msculos e articulaes). Assim, observam-se prpuras e petquias, equimoses superficiais, menorragia e metrorragia, epistaxes e, mais raramente, sangramento do trato gastrintestinal e hemorragia conjuntival. 2. Avaliao laboratorial Inicia-se com a contagem plaquetria automatizada e confirmao posterior por meio da contagem manual de plaquetas em amostras com EDTA e citrato de sdio. Deve-se excluir pseudoplaquetopenia e avaliar a morfologia plaquetria e dos outros componentes celulares do sangue por anlise da distenso de sangue perifrico. O exame da medula ssea til na avaliao da plaquetopoiese, pois revela alteraes no nmero e na morfologia dos megacaricitos. Outros testes laboratoriais podem auxiliar no diagnstico da etiologia da plaquetopenia, como a anlise do coagulograma na suspeita de coagulao intravascular disseminada (CIVD), sorologias para HIV e hepatites B e C, assim como a anlise de autoanticorpos na suspeita de plaquetopenias secundrias a colagenoses. Dosagem de DHL, reticulcitos, haptoglobina, bilirrubina indireta e funo renal alterados podem direcionar para o diagnstico de microangiopatias.

Prpura Trombocitopnica Idioptica (PTI)

A PTI uma doena adquirida, mediada por autoanticorpos e caracterizada pela contagem plaquetria diminuda e por manifestaes hemorrgicas cutaneomucosas variveis. Estima-se que a prevalncia ajustada de PTI por idade nos Estados Unidos seja de 9,5/100.000 pessoas, e a incidncia anual, entre 6 a 10/100.000 pessoas. O diagnstico de PTI realizado por excluso de outras patologias que levam plaquetopenia. 1. Fisiopatologia

A fisiopatologia da PTI envolve mecanismos autoimunes que levam destruio plaquetria. Inmeros antgenos da superfcie plaquetria so responsveis pela formao de autoanticorpos, sendo os principais alvos antignicos os complexos GPIIb/IIIa e GPIb/IX. Outro mecanismo descrito como responsvel pela destruio plaquetria a citotoxicidade mediada por linfcitos T, sobretudo nos pacientes que no apresentam anticorpos antiplaquetrios detectveis. Somente 50 a 70% dos casos cursam com autoanticorpos positivos, e remisso pode ocorrer em alguns pacientes mesmo na presena desses anticorpos. Evidncias atuais mostram que, na PTI, a produo de plaquetas inadequada ou insuficiente, uma vez que anticorpos antiplaquetrios se ligam a determinados antgenos que esto presentes tanto em plaquetas, como em seus precursores (megacaricitos). No entanto, o megacaricito no afetado na mesma proporo que ocorre com as plaquetas, uma vez que anticorpos antiplaquetrios reagem apenas com megacaricitos que esto em estgio de trombopoiese. 2. Manifestaes clnicas Em torno de 30 a 40% dos pacientes adultos com PTI podem ser assintomticos, e o diagnstico realizado apenas como um achado em exames de rotina. Em geral, o paciente apresenta manifestaes clnicas quando a contagem plaquetria inferior a 30 x109/L, sendo mais evidentes e graves quando as contagens plaquetrias atingem nveis inferiores a 10 x109/L. As manifestaes clnicas da PTI so aquelas caractersticas de alterao da hemostasia primria, ou seja, sangramentos em territrio cutaneomucoso, sobretudo. Assim, observam-se petquias, prpuras, epistaxes, gengivorragias, sangramento em cavidade oral, sangramento conjuntival, em trato gastrintestinal, geniturinrio e, menos comum, mas grave, hemorragia em sistema nervoso central. 3. Classificao A PTI pode ser classificada em aguda, quando dura menos de 6 meses, ou crnica, quando dura mais de 6 meses aps o diagnstico. A PTI aguda a apresentao mais comum em crianas, e, em geral, autolimitada e cursa com bom prognstico. J a PTI crnica ocorre mais frequentemente em adultos, e raramente cursa com cura espontnea. 4. Diagnstico No h um teste padro-ouro que indique o diagnstico de PTI, o qual se faz pela excluso de patologias que levam a plaquetopenia isolada (ver Figura 1). 5. Tratamento Em crianas, o quadro autolimitado e geralmente desencadeado por doena infecciosa. Em adultos, raro ocorrer remisso espontnea. O principal objetivo do tratamento na PTI manter um nvel plaquetrio seguro e suficiente para prevenir sangramentos graves. Desse modo, evita-se o tratamento desnecessrio em pacientes com plaquetopenia leve a moderada que estejam assintomticos. Em uma srie de casos com 208 adultos com o diagnstico de PTI, seguidos por uma mediana de 92 meses, 42% dos pacientes apresentavam contagem plaquetria acima de 50x109/L e no foram tratados, e somente 5 pacientes morreram por plaquetopenia. Em outra srie de 245 pacientes com PTI e contagem de plaquetas inferior a 50x109/L, 28% eram assintomticos e apenas 12% dos pacientes apresentaram sangramentos graves; destes, houve somente 1 bito. No h um nvel de contagem plaquetria exato que determine o incio do tratamento. A contagem plaquetria pode fornecer uma ideia do risco de sangramento, mas no um preditor acurado, e o nvel de plaquetas associado a hemorragias varia amplamente entre os pacientes. H indivduos com plaquetopenia grave, por exemplo, abaixo de 10x109/L, que no apresentam sangramentos, e outros com nveis de plaquetas muito mais elevados, que sangram excessivamente. A deciso de tratar ou no pacientes assintomticos uma questo complexa e deve levar em considerao no apenas o nvel de contagem plaquetria, mas outros fatores como: Idade: em pacientes com contagem plaquetria inferior a 30x109/L, a taxa de hemorragia fatal aumenta com a idade. Abaixo de 40 anos, 0,4% ao ano, entre os 40 e 60 anos de 1,2% ao ano e, acima dos 60 anos, de 13% ao ano. Estilo de vida e profisso: pacientes esportistas e trabalhadores braais certamente esto sob maior risco de sangramentos do que pacientes sedentrios ou que no se utilizam da fora braal. Presena de comorbidades: hipertenso arterial sistmica no controlada, diabetes melito, febre, uremia, histria prvia de lcera pptica. O tratamento padro de primeira linha feito com glicocorticoides. Inicia-se prednisona 1 mg/kg/dia por via oral, com durao dependente da resposta, isto , mantm-se a droga at obteno de nveis plaquetrios seguros por no mximo 4 a 6 semanas. Aps isso, pode-se iniciar reduo gradual at o desmame total. Essa teraputica leva a resposta parcial ou completa em aproximadamente 70% dos pacientes, entretanto, somente 10 a 15% dos adultos mostram resposta sustentada por longo prazo. Metilprednisolona endovenosa em doses altas (1 g/dia, por 3 dias) uma alternativa no tratamento de primeira linha da PTI, principalmente quando o paciente apresenta plaquetopenia grave e manifestaes hemorrgicas. Altas doses de dexametasona (40 mg/dia, por 4 dias consecutivos) mostram resultados promissores como tratamento de primeira linha, com resposta inicial de 85 a 89% e a longo prazo de 50%. Imunoglobulina intravenosa (IVIG) pode ser usada no tratamento inicial da PTI, sobretudo naqueles pacientes em que se quer obter uma elevao plaquetria rpida. A resposta ocorre em 80% dos pacientes, mas transitria, e em 3 a4 semanas o nvel de plaquetas retorna ao nvel pr-tratamento. A dose preconizada de IVIG de 1 g/kg/dia em 2 dias ou 400 mg/kg/dia em 5 dias. Imunoglobulina anti-D tambm outra opo de tratamento inicial da PTI, mas apenas para pacientes Rh positivos e que no foram submetidos esplenectomia. A resposta transitria e pode ocorrer em at 70% dos casos. falha no tratamento de primeira linha, a esplenectomia pode ser considerada em pacientes com plaquetopenia grave abaixo de 10x109/L, ou com alto risco de sangramento, mesmo quando os nveis plaquetrios estejam acima de 30x109/L. A esplenectomia ainda est indicada nos casos de pacientes que requerem tratamento com glicocorticoides para a manuteno de nveis plaquetrios seguros. Resposta completa pode ocorrer em 66% dos pacientes, com manuteno por 5 anos em 64%. As complicaes podem ser decorrentes do ato cirrgico e de infeces. Quando realizada por laparotomia, descreve-se taxa de complicaes de 12,9%, e por laparoscopia, 9,6%. A mortalidade de 1% e 0,2%, respectivamente. Recomenda-se vacinao contra germes encapsulados para se evitar infeces por esses agentes. Sangramentos com risco de morte, como hemorragia em sistema nervoso central ou do trato gastrintestinal grave, apesar de raros, podem ocorrer e so considerados uma emergncia. Embora no existam estudos sistemticos que avaliem a eficcia de diferentes regimes teraputicos no tratamento de emergncia da PTI, h um consenso geral de que as seguintes

medidas so apropriadas: IVIG, metilprednisolona 1 g/dia por 3 dias, transfuso de concentrado de plaquetas e, no caso de falha dessas medidas, considerar administrao de fator VII ativado recombinante. Os pacientes com PTI crnica refratria so os que persistem com plaquetopenia aps 6 meses da terapia inicial e esplenectomia, e necessitam de tratamento para manter nveis plaquetrios seguros e sem sangramentos. O tratamento nesses casos difcil e no existe consenso da melhor abordagem. As medicaes utilizadas nesses pacientes so vrias: danazol, colchicina, dapsona, ciclosporina, azatioprina, alcaloides da vinca (vincristina), ciclofosfamida, micofenolato mofetil, erradicao de H. pylori e rituximabe. Mais recentemente, novas drogas tm sido estudadas: os agonistas do receptor de trombopoietina (romilstim e eltrombopag).

Prpura Trombocitopnica Trombtica (PTT)

A PTT uma doena rara e caracterizada por: plaquetopenia; anemia hemoltica microangioptica; alguns sintomas que podem ou no estar presentes: febre, comprometimento neurolgico varivel (desde sintomas inespecficos, como cefaleia, confuso e fadiga, a crises convulsivas) e comprometimento renal. A fisiopatologia da PTT idioptica explicada por uma inibio, por meio de autoanticorpos, da atividade de umametaloprotease - ADAMTS 13 (disintegrin and metalloprotease with thrombospondin 1-like domains), responsvel pela clivagem dos multmeros do fator de von Willebrand. Laboratorialmente, a PTT caracterizada por trombocitopenia, geralmente inferior a 100x109/L, anemia hemoltica microangioptica (com presena de esquizcitos na anlise morfolgica do sangue perifrico) com Coombs negativo, DHL elevado e coagulograma normal. Na PTT, a fragmentao eritrocitria (esquizcitos) mecnica, decorrente do fluxo sanguneo atravs dos trombos plaquetrios presentes nas arterolas e nos capilares. A mortalidade nos pacientes no tratados pode atingir 90%, da a importncia do diagnstico e do tratamento precoces. A plasmafrese o tratamento padro para a doena e, aps sua instituio, demonstrou-se um aumento na sobrevida dos indivduos acima de 80%. Sua eficcia decorrente da remoo de autoanticorpos patognicos e da reposio paralela da protease ADAMTS 13, restaurando a regulao normal da adeso plaquetria dependente do fator de von Willebrand. A transfuso de plaquetas pode piorar o quadro clnico e deve ser evitada, exceto em casos de hemorragias graves. A PTT pode ser secundria a algumas condies, como infeces, cncer, transplante de medula ssea, transplante de rgos slidos, quimioterapia e drogas. O mecanismo fisiopatolgico nestes casos no muito conhecido, e a deficincia da ADAMTS 13 rara. O tratamento e o prognstico so dependentes da patologia de base.

Plaquetopenias Congnitas
As plaquetopenias congnitas so doenas muito raras e de diagnstico difcil. So decorrentes de anormalidades na maturao dos megacaricitos. Nestes casos, a massa megacariocitria est aumentada com formao diminuda de plaquetas, configurando a trombopoiese ineficaz. Podem ser agrupadas de diferentes modos, conforme mostra a Tabela 1. Tabela 1: Plaquetopenias congnitas Plaquetas pequenas (< 7 fL) Plaquetas de tamanho normal (7 a 11 fL) Sndrome Wiskott-Aldrich (X) Trombocitopenia amegacarioctica congnita (AR) Plaquetopenia ligada ao X (X) Trombocitopenia com ausncia de rdio (AR) Distrbio de plaqueta familiar associado neoplasia mieloide (AD)

Plaquetas gigantes ou macroplaquetas (> 11 fL) Sndromes relacionadas ao gene MYH9 (AD) Trombocitopenia do Mediterrneo (AD)

Sndrome de Bernard-Soulier (AR) Sndrome da plaqueta cinzenta (AD) Trombocitopenia Paris-Trosseau (AD) Mutao GATA1 (X) Sndrome DiGeorge/velocardiofacial (AD) Obs: X = herana ligada ao X; AD = herana autossmica dominante; AR = herana autossmica recessiva. fundamental o diagnstico dessas doenas para a teraputica adequada. No raro se observar casos de plaquetopenia congnita tratados erroneamente como prpura trombocitopnica idioptica, com corticoides e esplenectomia, muitas vezes adicionando grande morbidade.

Medicamentos
Vrios medicamentos esto implicados na etiologia da plaquetopenia. Os principais esto listados na Tabela 2. Tabela 2: Medicamentos associados plaquetopenia Anti-inflamatrios cido acetilsaliclico, naproxeno, ibupropeno, piroxicam, indometacina Antibiticos Penicilinas, cefalosporinas, nitrofurantona Antagonistas do ADP Ticlopidina, clopidogrel Antagonistas do receptor Gpb-a Tirofiban, eptifibatide, abciximabe Heparina Heparina no fracionada e heparina de baixo peso molecular Cardiovascular Hidroclorotiazida, quinidina, bloqueadores dos canais de clcio, nitroprussiato e nitratos Expansores de volume Dextran Oncolgicas Daunorrubicina, mostarda nitrogenada Etanol, contrastes radiogrficos, halotano, antidepressivos tricclicos, fenotiazinas, antiOutras histamnicos, acetaminofeno, sais de ouro Clinicamente os pacientes apresentam petquias, prpuras e plaquetopenia grave (< 20x109 /L). Em geral, a plaquetopenia se inicia aps 1 a 2 semanas da exposio droga, mas pode ocorrer tardiamente, mesmo aps anos de uso. A

plaquetopenia reverte, frequentemente, em poucos dias da suspenso da droga, mas h casos de melhora somente aps semanas. O principal tratamento consiste na suspenso da droga. Em alguns casos, isso se torna difcil, principalmente se o paciente faz uso de inmeras medicaes. Assim, as drogas mais suspeitas devem ser suspensas. Corticoides sistmicos no apresentam benefcios comprovados, entretanto podem ser utilizados na forma deprednisona 1 mg/kg, nos casos de difcil distino com PTI. Outra opo a imunoglobulina intravenosa 1 g/kg por 2 dias. A transfuso de plaquetas, embora a sobrevida plaquetria esteja reduzida a algumas horas aps a infuso, pode ser til no controle do sangramento, principalmente naqueles de alto risco.

Alteraes na Funo Plaquetria

As plaquetopatias ou distrbios hereditrios da funo plaquetria so doenas raras. As manifestaes hemorrgicas so semelhantes nessas diferentes patologias. De modo geral, os pacientes apresentam sangramentos cutaneomucosos, como prpuras e petquias, gengivorragias, equimoses superficiais, menorragia e metrorragia,epistaxes e sangramento do trato gastrintestinal. As principais representantes desse grupo de doenas so descritas a seguir.

Trombastenia de Glanzmann
Trata-se de uma plaquetopatia de carter autossmico recessivo, caracterizada por tempo de sangramento (TS) alargado, contagem e morfologia plaquetrias normais e ausncia de agregao plaquetria no teste de agregao plaquetria com ADP, colgeno e adrenalina, mas normal com ristocetina. A fisiopatologia da doena envolve a deficincia ou disfuno do complexo de membrana plaquetria GpIIb-IIIa, que atua como receptor de fibrinognio e fator de von Willebrand nas plaquetas ativadas.

Sndrome de Bernard Soulier

um distrbio autossmico recessivo, caracterizado pela deficincia de GpIb/V/IX. Dessa forma, as plaquetas no conseguem aderir ao fator de von Willebrand presente na matriz subendotelial. Laboratorialmente, a contagem plaquetria pode estar reduzida pela presena de plaquetas gigantes, e agregao plaquetria normal em resposta a ADP, colgeno e adrenalina. Entretanto, quando se utiliza a ristocetina como agonista, as plaquetas no se agregam.

Doena do Estoque Plaquetrio (Storage Pool Disease)

Trata-se de um grupo de doenas que resultam da deficincia do contedo de um ou mais grnulos intraplaquetrios ou de anormalidades no mecanismo de secreo plaquetria. So frequentes causas de sangramentos cutaneomucosos leve a moderados, principalmente em mulheres. So caracterizadas por alargamento do TS e ausncia de segunda onda na agregao plaquetria ao estmulo de ADP e epinefrina, e diminuio da agregao quando estimulada pelo colgeno. Devem ser diferenciadas das anormalidades de secreo plaquetria induzida por drogas como o cido acetilsaliclico, clopidogrel, ticlopinida e abciximabe, e devido a doenas sistmicas como o mieloma mltiplo e a uremia.

DOENA DE VON WILLEBRAND

Introduo e Epidemiologia
A doena de von Willebrand (DVW) a coagulopatia hereditria mais frequente no mundo. Resulta de um defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator de von Willebrand (FVW). Estudos epidemiolgicos com crianas saudveis em idade escolar mostraram prevalncia de DVW de aproximadamente 1%. Estudos posteriores sugeriram que a prevalncia em pacientes que procuram por atendimento de sade primrio menor, em torno de 0,1%. Em servios especializados em coagulopatias, a prevalncia ainda menor, aproximadamente 0,01%. A DVW foi descrita inicialmente na Sucia em 1926, por Erik Von Willebrand. Ele relatou o caso de uma menina de 5 anos de idade com tendncia a sangramentos graves. O tipo de sangramento mais frequente descrito nos 22 afetados da famlia foi epistaxe, seguido de hemorragia profusa em cavidade oral, equimoses a pequenos traumas e menstruao excessiva nas mulheres. Sangramento intestinal tambm foi descrito como causa de morte em alguns membros dessa famlia. A paciente-ndice apresentava contagem de plaquetas normal, mas empo de sangramento (TS) de Duke muito prolongado. Outros membros da famlia clinicamente afetados apresentavam TS excessivamente prolongado, mas aqueles que eram pouco sintomticos, no. O teste de fragilidade capilar era positivo e tempos de coagulao em sangue total, normais. A herana parecia ser dominante com penetrncia incompleta. A paciente-ndice e suas irms, que tambm eram gravemente sintomticas, provavelmente eram homozigotas, dada a unio consangunea relatada. von Willebrand acreditava que a doena descrita era um distrbio de funo das plaquetas, acompanhada de leso generalizada das paredes dos capilares sanguneos.

Fator de Von Willebrand

O fator de von Willebrand (FVW) uma protena multimrica sintetizada nas clulas endoteliais e nos megacaricitos. estocado nos corpsculos de Weibel-Palade e nos grnulos alfa plaquetrios, e secretado no plasma e na matriz subendotelial extracelular. No plasma, os multmeros do FVW so submetidos clivagem por uma metaloprotease denominada ADAMTS-13 (disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motifs), limitando a formao do trombo plaquetrio. A deficincia da ADAMTS 13 promove uma doena conhecida como prpura trombocitopnica trombtica. O FVW tem como principais funes na hemostasia: mediar adeso plaquetria em stios de leso tecidual e formar um complexo com o fator VIII, protegendo-o contra degradao e inativao. Em algumas situaes, como gestao, uso de estrgenos, estresse e exerccios extenuantes (liberao de adrenalina) ou doenas inflamatrias, os nveis de FVW podem estar aumentados. Em outras, como em indivduos do tipo sanguneo O, os nveis de FVW podem estar diminudos ou no limite inferior da normalidade. O gene responsvel pela produo do FVW localiza-se no brao curto do cromossomo 12. um gene extenso, com 52 xons e cerca de 178 kb. A estrutura modular do FVW permite que ele tenha diferentes funes, em geral associadas aos domnios. O FVIII liga-se ao domnio D e D3. A glicoprotena Ib da membrana plaquetria (GpIb) liga-se ao domnio A1. Os stios de ligao ao colgeno encontram-se nos domnios A1 e A3. O stio de ligao do FVW ao complexo glicoproteico IIbIIIa da membrana plaquetria (GpIIbIIIa) encontra-se no domnio C1, como mostra a Figura 2.

Figura 2: Fator de von Willebrand.

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Diagnstico Clnico
A principal caracterstica da DVW a presena de sangramentos excessivamente prolongados em mucosas e pele. Frequentemente, os pacientes cursam com epistaxes, gengivorragias, equimoses e sangramentos aps pequenos ferimentos. Mulheres podem se queixar de menorragia e hemorragia ps-parto. Crianas podem apresentar sangramentos aps imunizao de rotina e gengivorragia aps a perda da dentio primria. No muito comum que os pacientes com DVW tenham sangramentos profundos como os pacientes com hemofilia, exceto os que apresentam DVW tipo 3, caracterizada por deficincia total de FVW e nveis baixos de FVIII. Assim, durante a investigao de pacientes com suspeita de DVW, importante questionar se o paciente apresentou sangramentos aps procedimentos cirrgicos e odontolgicos. A histria familiar tambm um dado fundamental na avaliao de DVW, que pode auxiliar no diagnstico em muitos casos, entretanto nem sempre est presente, devido penetrncia incompleta da DVW.

Avaliao Laboratorial
O diagnstico laboratorial na DVW complexo e demanda pacincia. Testes de triagem tm seu valor na DVW, mas deve-se reconhecer suas limitaes no diagnstico da coagulopatia. O hemograma completo pode indicar alteraes que ocorrem na DVW, por exemplo, anemia hipocrmica e microctica com reticulocitopenia, sugerindo anemia ferropnica decorrente de perdas sanguneas crnicas, e plaquetopenia leve, comum na DVW tipo 2B. O tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) nem sempre est prolongado na DVW, apenas ocorre quando h baixo nvel de FVIII. O tempo de sangramento (TS) pouco sensvel e inespecfico. Pode estar prolongado em muitas condies que no apenas a DVW, como vasculites, plaquetopenias e plaquetopatias. Mesmo em pacientes sabidamente portadores de DVW, descrito que o TS pode no ser prolongado. Por sua baixa reprodutibilidade e por ser invasivo, o TS no recomendado como teste de rotina no diagnstico de DVW. Recentemente, outro exame de triagem em avaliao na DVW tem sido usado, o PFA-100 (Platelet Function Analyzer). Trata-se de um teste global automatizado de hemostasia que analisa a funo plaquetria. Sua sensibilidade alta, porm a especificidade baixa. Os principais exames especficos para o diagnstico de DVW so (Tabela 3): 1. Medida do antgeno do FVW (FVW:Ag): mede a quantidade de FVW circulante no plasma, no sua atividade; habitualmente realizada pelo mtodo ELISA, utilizando anticorpos contra a protena para medir sua quantidade total no plasma. 2. Medida da atividade coagulante do fator VIII (FVIII:C): avalia a funo do FVIII 3. Atividade de cofator de ristocetina (FVW:RCo): mede a funo do FVW; trata-se de um teste de aglutinao plaquetria que utiliza: plasma do paciente em vrias diluies, quantidade padro de plaquetas normais (no so as do paciente) e quantidade padro de ristocetina (um antibitico que estimula a agregao plaquetria); encontra-se reduzido em todos os tipos de DVW. 4. Teste de ligao do FVW ao colgeno (FVW:CB): outro teste que avalia a funo do FVW; habitualmente realizado por tcnica de ELISA; utilizado na Europa e na Austrlia, mas no muito nos EUA; til na identificao do paciente com DVW tipo 2M, pois apenas nesse tipo no est reduzido. 5. Agregao plaquetria induzida por ristocetina (RIPA): em contraste com o FVW:RCo que avalia a interao entre o FVW do paciente e plaquetas normais, o RIPA avalia a sensibilidade das plaquetas do paciente a baixas doses de ristocetina; til na identificao do paciente com DVW tipo 2B, em que o FVW mutante apresenta alta afinidade pela GP plaquetria. 6. Teste de ligao ao FVIII (FVW:FVIIIB):

disponvel em poucos laboratrios; importante no diagnstico de DVW tipo 2N, em que a ligao virtualmente ausente. 7. Anlise multimrica: avalia a estrutura do FVW circulante no plasma, por meio de eletroforese em gel; importante para a diferenciao entre os vrios tipos de DVW; em geral, disponvel apenas em laboratrios de referncia.

Tabela 3 : Avaliao laboratorial nos tipos de DVW Teste Tipo 1 Subtipo 2A FvW: RCo ? ?? FvW: Ag ? ? Relao FvW:RCo/FvW:Ag > 0,7 < 0,7 FVIII:C FvW:CB RIPA

Subtipo 2B ?? ? < 0,7

Subtipo 2M ?? ? < 0,7

Subtipo 2N ? ou N ? ou N > 0,7

Tipo 3 ??? ???

0,05 a 0,1 ? ? ou N ? ou N ? ou N 5 a 30 UI/dL UI/dL ? ? ? ? ou N N ??? N ? ? ? N ??? Todos multmeros presentes, mas em quantidades Ausncia de Ausncia de Semelhante Semelhante Anlise multimrica reduzidas MAPM MAPM ao tipo 1 ao tipo 1 Ausentes FvW:RCo = atividade de cofator de ristocetina; FvW:Ag = antgeno do fator de von Willebrand; FVIII:C = atividade coagulante do fator VIII; RIPA = agregao plaquetria induzida por ristocetina; MAPM = multmeros de alto peso molecular; ? = reduzido; ?? = muito reduzido; ??? = extremamente reduzido; N = normal; ? = aumentado.

Classificao
So descritos trs tipos de DVW: Tipo 1: deficincia quantitativa parcial de FVW. Tipo 2: deficincia qualitativa de FVW; subdividido em outras 4 variantes: 2A, 2B, 2N e 2M. Tipo 3: total deficincia de FVW.

DVW Tipo 1
Em geral, o padro de herana autossmica dominante. o tipo mais comum de DVW, sendo responsvel por at 70% dos casos. A deficincia do FVW leve a moderada. Os nveis de fator VIII, FVW:Ag e cofator de ristocetina (FVW:RCo) esto diminudos proporcionalmente. Os multmeros de todos os tamanhos tambm esto reduzidos de maneira proporcional. O diagnstico de DVW tipo 1 fcil quando h histria pessoal e familiar de sangramentos excessivos clssicos, e os nveis de fator VIII, FVW:Ag, FVW:RCo, FVW:CB (ligao do FVW ao colgeno) so proporcionais e bem abaixo do nvel normal. Entretanto, nem sempre isso ocorre e, muitas vezes, os pacientes com DVW tipo 1 se apresentam com sintomas de sangramentos leves e/ou resultados dos testes laboratoriais muito prximos da normalidade.

DVW Subtipo 2A
O subtipo 2A est associado principalmente a mutaes do tipo missense nos domnios A2, e ocasionalmente no domnio A1. A penetrncia alta. Algumas mutaes impedem a formao de multmeros de alto peso molecular, outras mutaes podem levar formao de multmeros de alto peso, mas que so vulnerveis a ao de protelise rpida na circulao, permanecendo apenas os multmeros de baixo peso. Os multmeros de alto peso molecular ligam-se melhor GpIb do que os de baixo peso. Com a reduo e at mesmo ausncia dos multmeros de alto peso, a ligao do FVW GpIb da membrana plaquetria diminui significativamente. A atividade funcional reduzida refletida nos baixos nveis de FVW:RCo e de FVW:CB. A agregao plaquetria induzida por ristocetina (RIPA) est reduzida e os nveis de FVIII:C e FVW:Ag, discretamente diminudos ou normais.

DVW Subtipo 2B
As mutaes associadas a esse subtipo so, em geral, do tipo missense e ocorrem no domnio A1 do gene. So mutaes de ganho de funo, promovendo a formao de FVW que apresentam alta afinidade a GpIb. Com isso, os multmeros de alto peso molecular so removidos constantemente da circulao, e pode haver plaquetopenia leve. Os nveis de FVW:RCo e FVW:CB so bastante baixos, e FVIII:C e FVW:Ag, levemente reduzidos, como no subtipo 2A. O que diferencia esses subtipos a agregao plaquetria com baixas doses de ristocetina, que no 2B excessiva (hiperagregante).

DVW Subtipo 2N
Tambm denominada variante Normandy. As mutaes so recessivas e ocorrem nos domnios D a D3, comprometendo a ligao do FVIII ao FVW. Os pacientes com mutaes homozigotas ou duplas heterozigoses apresentam nveis de FVIII baixos, FVW:Ag e FVW:RCo limtrofes, podendo ser confundidos com os pacientes com hemofilia A leve ou moderada. Heterozigotos podem apresentar nveis de FVIII normais, mas o teste de ligao do FVW ao FVIII mostra ligao reduzida em intensidade varivel.

DVW Subtipo 2M
um subtipo menos comum e est associado a mutaes no domnio A1, levando formao de FVW com ligao reduzida a GpIb. Entretanto, diferentemente do subtipo 2A, mutmeros de todos os tamanhos esto presentes. Os nveis de FVW:RCo so muito baixos e h uma discrepncia entre esses e os de FVW:CB, que esto apenas levemente reduzidos.

DVW Tipo 3

 o tipo menos frequente de DVW. Ocorre em pacientes com mutao em homozigoze ou dupla heterozigose, ou delees, resultando na produo de uma quantidade mnima ou indetectvel de FVW. Os pacientes com DVW tipo 3 podem apresentar sangramentos graves desde a infncia. No incomum terem sangramentos articulares e em partes moles, como em pacientes com hemofilia, devido aos nveis plasmticos reduzidos de FVIII. Uma complicao preocupante no tratamento desses pacientes o desenvolvimento de aloanticorpos contra o FVW.

Diagnstico Diferencial
Deve ser feito diferencial com: hemofilia A (vide tpico Hemofilias); tipo sanguneo O: descrito que indivduos com tipagem sangunea O apresentam nveis plasmticos de FVIII e FVW muito prximos do limite inferior da normalidade; doena de von Willebrand adquirida: a reduo do FVW ocorre secundariamente a algumas condies crnicas, como gamopatias monoclonais, doenas linfoproliferativas, lpus eritematoso sistmico, tireodite autoimune e doenas mieloproliferativas; pseudodoena de von Willebrand ou DVW tipo plaquetrio: no um outro tipo de DVW, pois no existe um defeito na molcula de FVW. Trata-se de uma doena plaquetria autossmica dominante, decorrente de mutao na GpIb, que aumenta sua afinidade pelo FVW. Laboratorialmente, semelhante ao perfil do subtipo 2B. Uma forma de distino entre essas duas condies a realizao de um teste de mistura com a adio de FVW normal (plasma normal) s plaquetas do paciente, que pode levar agregao plaquetria na pseudoDVW, mas no no subtipo 2B. O tratamento das hemorragias feito com transfuso de plaquetas.

Tratamento
Medidas Locais
Compresso local prolongada pode ser til na hemostasia em pequenos ferimentos. O uso de compressa fria em membros pode reduzir formao de hematomas aos traumas. O selante de fibrina pode ser empregado aps procedimentos cirrgicos, sobretudo odontolgicos. Nos episdios de epistaxe, o uso de produtos como Gelfoam e Surgicel podem auxiliar no controle do sangramento.

Antifibrinolticos
O cido tranexmico e o cido psilon-aminocaproico inibem a ligao da plasmina fibrina. Podem ser usados localmente no stio do sangramento, principalmente em cavidade oral, na forma de bochechos e curativos. Tambm so empregados sob forma sistmica em casos de epistaxes, menorragia e exodontias e outros procedimentos cirrgicos.

Estrgenos e Progestgenos
So teis no tratamento da menorragia, por diminurem a proliferao endometrial, controlando hemorragias leves.

DDAVP
O DDAVP (1-deamino-8-D-arginina vasopressina) um anlogo sinttico do hormnio antidiurtico vasopressina, inicialmente desenvolvido para tratamento de diabetes inspido. Em pessoas normais, indivduos com hemofilia A leve ou com DVW, o DDAVP pode promover um aumento transitrio dos nveis plasmticos de FVIII e FVW. O principal mecanismo de ao do DDAVP no aumento de FVW a sinalizao pelo AMP cclico, que medeia a exocitose do FVW pelos corpsculos de Weibel-Palade. J o mecanismo pelo qual ocorre aumento de FVIII pelo DDAVP ainda permanece desconhecido. O DDAVP pode ser administrado por via intravenosa (IV), subcutnea (SC) e intranasal, com aumento de 3 a 5 vezes do valor basal de FVW e FVIII. A dose recomendada de 0,3 mcg/kg IV lento ou SC, e doses fixas de 300 mcg em adultos e 150 mcg em crianas de spray intranasal. recomendvel a realizao de uma dose-teste assim que tenha sido feito o diagnstico de DVW, ou antes de se programar um procedimento eletivo, para se conhecer a resposta droga. Em geral, o nvel de resposta em diferentes ocasies tende a ser semelhante em cada paciente. As concentraes elevadas de FVIII e FVW aps administrao do DDAVP duram em torno de 8 a 10 horas. As infuses podem ser realizadas a cada 12 a 24 horas, se necessrio. Apesar de alguns pacientes desenvolverem taquifilaxia, descrito que o DDAVP pode ser repetido em 2 a 4 vezes, mas com o cuidado de se monitorar os nveis plasmticos de FVIII. O DDAVP usado nos pacientes com DVW tipo 1, alguns com subtipos 2A e 2M. No deve ser usado no subtipo 2B, devido ao risco de trombocitopenia transitria. No tipo 3, os pacientes no apresentam resposta droga. Os efeitos colaterais mais comuns so taquicardia leve, cefaleia e rubor facial, devido ao efeito vasodilatador. Podem ser atenuados ou evitados com a infuso lenta. Hiponatremia e sobrecarga de volume so descritos, mas so menos comuns. Portanto, recomendvel restrio hdrica e controle de peso, principalmente em crianas pequenas. Embora no existam relatos de eventos trombticos em indivduos com DVW aps uso de DDAVP, recomenda-se cautela em idosos com doena aterosclertica, devido a relatos de casos de infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral em pacientes hemoflicos e urmicos.

Concentrados de FVW-FVIII
So utilizados quando os pacientes no apresentam resposta ao DDAVP ou quando as concentraes de FVIII alcanadas aps o uso de DDAVP so inadequadas para a situao em questo, como em cirurgias de grande porte, traumas e sangramentos com risco de morte. Os concentrados de fator atualmente utilizados na DVW so derivados do plasma, de pureza intermediria e submetidos a mtodos de inativao viral, para evitar risco de transmisso viral. Esses concentrados comerciais permitem a obteno de nveis plasmticos elevados de FVIII e FVW aps a administrao, alm de fornecer um incremento mantido de FVIII, devido ao efeito estabilizador do FVW exgeno sobre o FVIII endgeno. Alguns estudos mostraram que altos nveis de FVIII podem levar a maior risco de trombose no perodo ps-operatrio. Portanto, recomendvel monitorar a atividade coagulante do FVIII (FVIII:C) nas cirurgias a cada 12 horas no dia do procedimento, e a cada 24 horas a partir do primeiro ps-operatrio, com o objetivo de manter nveis inferiores a 100%. As doses do concentrado de FVIII/FVW recomendadas pelo Manual de diagnstico e tratamento da DVW do Ministrio da Sade Brasileiro so: 1. Cirurgia de grande porte: 40 a 50 UI/kg/dia para atingir um pico de FVIII:C de 100%, com nveis mnimos de > 50% por 5 a 10 dias de acordo com o tipo e gravidade do caso. 2. Cirurgia de pequeno porte: 30 UI/kg 1 vez/dia ou dias alternados, para manter pico de FVIII:C de 60%, com nveis mnimos de > 30% por 2 a 4 dias.

3. Exodontia: 20 UI/kg dose nica, para atingir pico de FVIII:C de 40%. 4. Sangramento espontneo: 25 UI/kg/dia para atingir pico de FVIII:C > 50%, at cessar o sangramento, por 2 a 4 dias. 5. Parto e puerprio: 40 UI/kg/dia para atingir pico de FVIII:C > 80%, com nveis mnimos de 30%, por 3 a 4 dias.

Plasma Fresco Congelado e Crioprecipitado

No so recomendados no tratamento de pacientes com DVW e hemofilia no Brasil. Existe uma resoluo da Anvisa (RDC n. 23, de 24 de janeiro de 2002) que probe o uso desses produtos em DVW, exceto em situao de ausncia ou inexistncia de concentrado de fator.

HEMOFILIA
Introduo e Epidemiologia
A hemofilia um distrbio hemorrgico hereditrio, decorrente de anormalidades quantitativas ou funcionais (moleculares) de protenas envolvidas no sistema de coagulao. A principal deficincia est relacionada ao fator VIII e conhecida como hemofilia A, enquanto que a deficincia do fator IX denominada hemofilia B. A hemofilia A corresponde a 80 a 85% dos casos. Sua prevalncia de 1 a cada 10.000 a 20.000 indivduos, enquanto que para a hemofilia B, de 1 a cada 30.000 a 50.000 indivduos. No Brasil, dados recentes do Ministrio da Sade mostram que, do total de pacientes cadastrados com coagulopatias hereditrias em 2007, aproximadamente 63% correspondem hemofilia A. Apesar de serem doenas hereditrias, com herana de padro recessivo ligado ao cromossomo X, 30 a 40% dos pacientes com hemofilia A no apresentam familiares com histria hemorrgica, caracterizando-se novas mutaes. Na hemofilia B, a maioria dos pacientes cursa com antecedentes familiares.

Aspectos Clnicos
Clinicamente, tanto a hemofilia A como a hemofilia B so doenas idnticas. Caracterizam-se pelo aparecimento de sangramentos que ocorrem sobretudo aps traumatismos. Muitas vezes, os sangramentos podem ser desencadeados por traumas de mnima intensidade, ou mesmo no se encontra uma causa evidente para a manifestao hemorrgica. A frequncia e a gravidade do quadro hemorrgico em geral so proporcionais intensidade da deficincia do fator VIII ou IX. Dessa forma, as hemofilias so classificadas como: graves: nveis plasmticos de fator VIII ou IX abaixo de 1%; moderadas: entre 1 e 5%; leves: entre 5 e 30%. Os principais tipos de sangramentos na hemofilia so as hemartroses e os sangramentos musculares, sobretudo nas formas graves. As articulaes mais acometidas so joelhos, cotovelos, tornozelos, ombro, quadril e punho. No episdio agudo de hemartrose, uma sensao de incmodo, descrita como queimao/formigamento no local, pode preceder o quadro de dor intensa, inchao articular e calor. A mobilidade articular fica comprometida pela dor, e a articulao mantida em posio de flexo para compensar a dor. Aps 8 a 12 horas do tratamento adequado, o quadro de dor geralmente revertido. O diagnstico de hemartrose em crianas muito pequenas pode ser difcil num momento inicial. Deve-se suspeitar aos sinais de irritabilidade, defesa e falta de movimentao articular, para a instituio de tratamento precoce. Sangramentos musculares leves e superficiais so autolimitados e no acarretam grandes morbidades. Entretanto, quando profundos e principalmente em hemoflicos graves, podem ser preocupantes, pois, se tratados inadequadamente ou com atraso na identificao, podem levar a quadros graves de compresso de estruturas nobres (sndrome compartimental). Hematoma em msculo ileopsoas uma das manifestaes hemorrgicas musculares mais preocupantes na hemofilia. Essa musculatura se delimita com a pelve e com a fscia muscular por onde passa o nervo femoral. Assim, qualquer hematoma pode levar a um quadro de dor de intensidade varivel no quadrante inferior do abdome, e, ao exame fsico, observa-se posio de flexo da coxa. O comprometimento do nervo femoral promove dor na face anterior da coxa e, com o aumento da presso sobre o nervo, podem ocorrer sintomas neurolgicos como parestesia, hiperestesia, diminuio da fora muscular do quadrceps e, eventualmente, paralisia dos msculos flexores da coxa. Hematria um sangramento comum, descrito em 2/3 dos hemoflicos, em geral aps a adolescncia. A queixa inicial varia de leve alterao da colorao urinria hematria franca, com eliminao de cogulos. A fisiopatologia da hematria na hemofilia pouco conhecida. Em geral, no est associada a alteraes geniturinrias, mas recomendvel investigar quando h histria de trauma ou se persistente. Com frequncia, o quadro autolimitado, podendo persistir por dias a semanas, independentemente do tratamento de substituio com concentrado de fator. Aumento da ingesto oral de lquidos recomendado e o uso de antifibrinolticos contraindicado, pois pode levar a quadros de obstruo das vias urinrias. Hemorragia gastrintestinal no incomum, porm menos frequente que a hematria. Na maioria dos casos em que o sangramento persistente ou recorrente, existe uma causa local associada, mais comumente gastrite ou lcera pptica. Pacientes com complicaes de hipertenso portal secundrias a hepatites crnicas virais podem cursar com quadros de melena e hematmese devido presena de varizes de esfago. O sangramento em sistema nervoso central (SNC) a manifestao hemorrgica mais temida na hemofilia. H uma correlao entre a probabilidade de sua ocorrncia e a gravidade da doena. O sangramento pode ser subdural, epidural, subaracnoideo ou intracerebral, ocorrendo aps traumatismos ou espontaneamente. Hipertenso arterial pode ser um fator contribuinte para o risco hemorrgico, na ausncia de trauma. Os sintomas aparecem logo aps o evento traumtico, mas s vezes podem ser percebidos apenas aps dias ou semanas, principalmente em casos de hematomas subdurais. recomendvel que qualquer hemoflico com cefaleia no habitual seja investigado quanto presena de sangramento em SNC. Na suspeita, deve ser imediatamente tratado com reposio de fator e realizao da investigao com tomografia computadorizada de encfalo. A puno lombar somente pode ser realizada aps reposio de fator para atingir nvel plasmtico superior a 50% (0,5 U/mL). Epistaxe comum nos hemoflicos graves. Em hemoflicos leves, est associada leso local. Infeces das vias respiratrias altas, com congesto nasal, podem predispor ocorrncia de epistaxe. Sangramentos em cavidade oral tambm so descritos, principalmente ps-traumatismos como mordedura de lngua e lbios. Orofaringe pode sangrar durante quadros infecciosos.

Diagnstico
O diagnstico de hemofilia realizado por meio de histria clnica, exame fsico e exames laboratoriais.

O hemograma pode apresentar alteraes sugestivas de anemia, decorrente de sangramentos crnicos, ou ser normal. A contagem de plaquetas costuma ser normal, mas pode estar aumentada em alguns casos, secundariamente ferropenia. Geralmente, o coagulograma mostra tempo de protrombina (TP) e tempo de trombina (TT) normais, e tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) prolongado. O diagnstico de certeza se faz com dosagens dos fatores VIII e IX. Deve-se fazer o diferencial com a doena de von Willebrand, plaquetopatias e com deficincia hereditria de outros fatores de coagulao, como as deficincias de fator XI, X, VII, V e afibrinogenemia. Outra patologia a se considerar como diferencial a hemofilia adquirida, uma condio em que h inibidor adquirido contra o fator VIII.

Complicaes em Hemofilia
Desenvolvimento de Inibidores
Cerca de 5 a 15% dos hemoflicos A desenvolvem inibidores, ou seja, aloanticorpos da classe IgG contra o fator VIII. Em pacientes com hemofilia B, a incidncia de inibidores contra fator IX menor, em torno de 3%. Deve-se suspeitar da presena de aloanticorpos contra fator VIII ou IX quando h falha de resposta ao tratamento adequado do episdio hemorrgico. O diagnstico confirmado pela pesquisa qualitativa e quantitativa da presena de inibidor contra o fator deficiente. Essa pesquisa realizada pelo mtodo Bethesda, e, por definio, 1 U bethesda (UB) corresponde quantidade de anticorpos circulantes capaz de inativar 50% do fator VIII ou IX existente em 1 mL de plasma normal. Quanto resposta antignica, os pacientes com inibidores podem ser classificados como: alta resposta: os ttulos de anticorpos so elevados e h aumento importante desses ttulos aps estimulao antignica (resposta anamnstica) (> 5 UB); baixa resposta: os ttulos de anticorpos so baixos e, aps estimulao antignica, ocorrem pequenas elevaes (< 5 UB). Quanto ao ttulo, podem ser: baixo ttulo: ttulos inferiores a 5 UB/mL; alto ttulo: ttulos superiores a 5 UB/mL. A classificao importante no manejo do paciente com inibidor, podendo alterar condutas. Ttulos baixos podem ser encontrados em pacientes com alta resposta que no foram recentemente expostos ao fator. Pacientes com baixa resposta e baixo ttulo podem ser tratados com concentrados de fatores VIII ou IX, mas pacientes com alta resposta devem ser tratados com agentes de bypass (concentrado de complexo protrombnico ativado ou fator VII ativado recombinante).

Complicaes Infecciosas
A terapia de reposio de fator com hemoderivados plasmticos tratados com diferentes mtodos de inativao viral reduziu muito a chance de contaminao infecciosa. Com a introduo de fatores desenvolvidos por tcnica recombinante, essa contaminao nula. Os principais agentes infecciosos preocupantes so: vrus da imunodeficincia humana (HIV), vrus da hepatite B, vrus da hepatite C. Outras infeces que podem estar relacionadas ao tratamento e s quais se recomenda vigilncia anual no Brasil so sfilis, doena de Chagas, infeco pelo HTLV1/2. Recomenda-se vacinao contra hepatite A e hepatite B para todos os hemoflicos, alm das vacinaes rotineiras de acordo com calendrio vacinal brasileiro.

Complicaes Musculoesquelticas
Como decorrncia de inmeros sangramentos em articulaes, apesar de tratamento com reposio de fator, os pacientes hemoflicos podem desenvolver artropatia hemoflica. As principais articulaes acometidas so joelhos, cotovelos e tornozelos. Os pacientes cursam com dores frequentes nessas articulaes, resultante de processo inflamatrio na sinvia. Uma vez estabelecidas, a artropatia irreversvel e pode ser progressiva, apesar do uso de concentrado de fator. Sinoviortese (injeo intra-articular de radioistopos ou substncias qumicas), sinovectomia artroscpica ou aberta podem reduzir a frequncia e a gravidade de hemartroses e de dor, e so selecionadas de acordo com o grau de envolvimento articular. A fisioterapia tem papel fundamental na teraputica de complicaes musculoesquelticas em hemoflicos, sobretudo na preveno de novos episdios hemorrgicos.

Tratamento
O tratamento da hemofilia multidisciplinar e idealmente requer o auxlio de diversos profissionais: hematologista/pediatra, ortopedista, infectologista, enfermeiro, dentista, psiclogo, assistente social e fisioterapeuta. fundamental o suporte de laboratrio especializado para diagnstico correto e manejo do tratamento. O tratamento medicamentoso pode ser dividido em: 1. Medidas locais: uso de gelo nas regies acometidas (articulao, subcutneo e msculos); repouso relativo de regies acometidas. 2. DDAVP: pode ser utilizado em casos de hemofilia A leve ou moderada, respondedores ao DDAVP, quando o sangramento no grave. 3. Terapia de reposio de fator: o principal componente da teraputica em hemofilia; pode ser administrado no tratamento de demanda ou profiltico; vrios so os produtos que podem ser utilizados para a elevao do fator deficiente, com o objetivo de alcanar nveis hemostticos de fator para a hemorragia em questo; plasma fresco congelado e crioprecipitado: como mencionado no item Tratamento em DVW, seu uso proibido no Brasil, exceto quando no h disponibilidade de concentrados de fatores liofilizados;

concentrado de fatores liofilizados comerciais: podem ser produzidos a partir do plasma humano, sendo submetidos a processos fsicos e qumicos que objetivam a inativao viral, ou podem ser obtidos a partir de tecnologia recombinante, sendo mais seguro contra contaminao viral; no h um nico protocolo para a reposio de fator em hemofilia, no entanto, recomendamos as orientaes do Manual de Tratamento das Coagulopatias Hereditrias do Ministrio da Sade Brasileiro, disponvel no site http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/06_1132_M.pdf (Tabela 4); devido a caractersticas moleculares, a infuso de 1 U fator VIII/kg de peso resulta num incremento plasmtico de 2 U/dL ou 2%; a meia-vida do fator VIII de aproximadamente 8 a 12 horas; clculo da dose de fator VIII para o tratamento de episdios hemorrgicos em hemofilia A: peso X aumento desejado do FVIII (U/dL)/2; a meia-vida do fator IX de 18 a 24 horas; a infuso de 1 U fator IX/kg de peso resulta num incremento plasmtico de 1 U/dL ou 1%; clculo da dose de fator IX para o tratamento de episdios hemorrgicos em hemofilia B: peso X aumento desejado do IX (U/dL). Tabela 4: Nveis hemostticos de fator VIII e fator IX para diferentes hemorragias em pacientes hemoflicos* Frequncia das doses Local da hemorragia Nvel de fator (UI/dL) Dose inicial (UI/kg) FVIII Hemartrose Hematoma muscular Epistaxe Hemorragia digestiva Lngua / Retrofaringe Hemorragia SNC 30 a 50 30 a 50 30 a 50 50 80 a 100 80 a 100 15 a 25 10 a 50 10 a 15 40 a 50 40 a 50 40 a 50 FIX 30 a 50 20 a 100 20 a 30 80 a 100 80 a 100 80 a 100 24 12 a 24 24 12 a 24 12 12 24 24 1a5 2a7 At resoluo 7 at resoluo 7 a 14 7 a 14 At resoluo At resoluo (horas) Durao (dias)

Hematria 30 a 50 10 a 15 20 a 30 Pequenas hemorragias 20 a 30 10 a 15 20 a 30 * Adaptado do Manual de Tratamento das Coagulopatias Hereditrias MS.

4. Antifibrinolticos: so usados como terapia adjuvante em sangramentos mucosos, principalmente em procedimentos odontolgicos; so contraindicados em casos de hematria; cido tranexmico: 15 a 20 mg/kg/dose, 3 vezes/dia, por via oral. Pode ainda ser utilizado tpico, sob a forma de curativo; cido psilon-amino-caproico: 50 mg/kg/dose, 4 vezes/dia.

TPICOS IMPORTANTES
Doenas Plaquetrias
As alteraes plaquetrias podem ocorrer no nmero e na funo plaquetria. Plaquetopenia definida como contagem de plaquetas inferior a 150x109/L. Pseudoplaquetopenia sempre deve ser descartada. H 3 mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na plaquetopenia: diminuio da produo, aumento da destruio e alterao da distribuio de plaquetas entre o pool esplnico e o pool circulante. As plaquetopenias hereditrias/congnitas so raras. As plaquetopenias adquiridas so as mais comuns na prtica clnica, sendo a PTI a principal representante desse grupo. A PTI uma doena hemorrgica adquirida caracterizada pela ocorrncia de plaquetopenia de forma crnica ou recorrente em adultos. O diagnstico de PTI feito aps excluso de outras causas de plaquetopenia. As manifestaes clnicas da PTI so caractersticas de alterao da hemostasia primria, com acometimento cutaneomucoso prevalente; petquias e equimoses espontneas, epistaxe, gengivorragia, hipermenorragia ou metrorragia so comuns. As plaquetopatias ou distrbios hereditrios da funo plaquetria so doenas raras. So representantes desse grupo: trombastenia de Glanzmann, sndrome de Bernard Soulier e doena do estoque plaquetrio.

Doena de von Willebrand

a coagulopatia hereditria mais frequente no mundo, resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do FVW. As principais funes do FVW na hemostasia so: mediar adeso plaquetria em stios de leso tecidual e formar um complexo com o fator VIII, protegendo-o contra degradao e inativao. Pode ser classificada em: - tipo 1: deficincia quantitativa parcial de FVW; - tipo 2: deficincia qualitativa de FVW. Pode ser subdividida em: 2A, 2B, 2M, 2N; - tipo 3: deficincia quantitativa total de FVW. O diagnstico complexo e depende de avaliao clnica e laboratorial. Na avaliao laboratorial, os testes especficos necessrios so FVW:Ag, FVW:RCo, FVW:CB, FVIII:C, RIPA, FVW:FVIIIB. A anlise multimrica importante para a identificao dos diferentes tipos de DVW. O tratamento envolve medidas locais, antifibrinolticos, uso de DDAVP e concentrado de fator FVIII-FVW.

Hemofilia
um distrbio hemorrgico recessivo ligado ao cromossomo X na maioria dos casos. Em 30 a 40% dos pacientes, no h antecedentes familiares, configurando novas mutaes.

Hemofilia A: deficincia de fator VIII. Hemofilia B: deficincia de fator IX. Clinicamente, hemofilia A e hemofilia B so doenas idnticas. Hemartroses so as manifestaes hemorrgicas mais comuns em hemoflicos. As principais articulaes acometidas so joelhos, cotovelos e tornozelos. Sangramentos musculares podem ser graves, e o atraso no reconhecimento e no tratamento pode levar a condies graves, com compresso de estruturas nobres. Sangramento em sistema nervoso central a hemorragia mais temida e pode ocorrer aos mnimos traumas ou mesmo de forma espontnea. recomendvel que qualquer hemoflico com cefaleia no habitual seja investigado quanto presena de sangramento em SNC. As principais complicaes da hemofilia so desenvolvimento de inibidores, infeces e alteraes musculoesquelticas. A artropatia hemoflica a mais importante causa de morbidade em hemoflicos graves. O tratamento da hemofilia multidisciplinar e requer idealmente o atendimento por: hematologista/pediatra, ortopedista, infectologista, enfermeiro, psiclogo, dentista, assistente social, fisioterapeuta e laboratrio. A terapia de reposio de fator o principal componente da teraputica em hemofilia. O nvel hemosttico do fator que se deve alcanar varia com o tipo e a localizao do sangramento ou com o procedimento a ser realizado. O DDAVP pode ser usado em hemofilia A leve e moderada, nos pacientes respondedores a esse medicamento. Outras medidas, como compressa com gelo, uso de antifibrinolticos e repouso e fisioterapia, em conjunto com a reposio de fator, so importantes no tratamento.