Estudo dirigido de neoplasias 1. O que Neoplasia? O que significa cncer? No organismo, verificam-se formas de crescimento celular controladas e no controladas.

. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia so exemplos de crescimento controlado, enquanto que as neoplasias correspondem s formas de crescimento no controladas e so denominadas, na prtica, de "tumores". A primeira dificuldade que se enfrenta no estudo das neoplasias a sua definio, pois ela se baseia na morfologia e na biologia do processo tumoral. Com a evoluo do conhecimento, modifica-se a definio. A mais aceita atualmente : "Neoplasia uma proliferao anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende autonomia e perpetuao, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro" (Prez-Tamayo, 1987; Robbins, 1984). A palavra cncer tem origem no latim, cujo significado caranguejo. Tem esse nome, pois as clulas doentes atacam e se infiltram nas clulas sadias como se fossem os tentculos de um caranguejo. Esta doena tem um perodo de evoluo duradouro, podendo, muitas vezes, levar anos para evoluir at ser descoberta. Atualmente, foram identificados mais de cem tipos desta doena, sendo que a maioria tem cura (benignos), desde que identificados num estgio inicial e tratados de forma correta. 2. Alm dos livros-texto, que em geral tratam do cncer no mundo ou em outros contextos, leia o texto abaixo para conhecer a realidade do cncer no Brasil. Quais os critrios que distinguem neoplasias benignas e malignas? As neoplasias malignas apresentam clulas com ncleos alterados: h irregularidades na forma, tamanho e nmero; podem surgir mitoses atpicas, hipercromasia nuclear (=grande quantidade de cromatina), pleomorfismo (variados tamanhos e formas de ncleo e da clula como um todo) etc. O citoplasma dessas clulas pode ter a relao ncleo/citoplasma alterada. Essas caractersticas microscpicas so consideradas ndices de atpica. Os tumores benignos apresentam suas clulas semelhantes s do tecido de origem. Seus ncleos no esto alterados, ou seja, a clula neoplsica indistinguvel da normal. Porm, h formao de um arranjo tecidual diferente que segue os padres de formao citados anteriormente. As neoplasias benignas geralmente no so letais e nem causam srios transtornos ao hospedeiro. As malignas, em geral, tem crescimento rpido, e muitas provocam perturbaes homeostticas graves, acabando por levar o paciente morte.

4. Por que as neoplasias so, geralmente, monoclonais, porm, geneticamente heterogneas?

5. O que so proto-oncogenes e oncogenes? D exemplos e mecanismos envolvidos. Um proto-oncogene um gene normal que pode se tornar um oncogene devido a mutaes ou maior expresso. Cdigo de proto-oncogenes de Protenas Opaco ajudam regular o Crescimento celular e diferenciao. Protooncogenes esto frequentemente envolvidos na transduo de Sinal e Execues de Sinais mitognico, geralmente atraves de SEUS Produtos de Protena. Apos um "ACTIVAO ', um proto-oncogene (Ou Seu PRODUTO) Torna-se um Agente de Induo de tumor, um oncogene. RAS, WNT, MYC, ERK e RA So Exemplos de proto-oncogenes. ou Os oncogenes so proto-oncogenes que sofreram mutaes ativadoras, ou seja, que passaram a ter ganho de funo ou hiperexpresso. Uma caracterstica importante dos oncogenes que eles tm efeito dominante na clula, ou seja, um nico alelo mutado suficiente para alterar o fentipo de uma clula normal para maligna. Esses genes so responsveis por aumentar a proliferao celular, ao mesmo tempo em que inibem a apoptose, eventos que podem dar incio a uma neoplasia. 5. O que so supressores tumorais? D exemplos e mecanismos envolvidos. So genes que expressam produtos que regulam negativamente o ciclo celular. Quando mutados deixam de exercer seus papis atravs de processos especficos para cada gene, que sero vistos adiante. Apesar do meio mais comum de perda de funo desses genes se dar atravs de mutao na estrutura do DNA, em alguns casos, pode ocorrer silenciamento do gene por um processo epigentico (no altera a estrutura do DNA), como a hipermetilao do DNA, que transmitida de maneira estvel por mitose. Hoje existem dois modelos para explicar a carcinognese envolvendo genes supressores tumorais. O primeiro e mais difundido a HIPTESE DE KNUDSON, em que mutaes devem provocar perda de funo dos dois alelos. Essas mutaes tm carter recessivo, uma vez que um nico alelo mutado no capaz de induzir uma neoplasia. O segundo o MODELO DA HAPLOINSUFICINCIA, em que apenas um alelo mutado, associado a eventos adicionais promotores de tumor, seria capaz de induzir a carcinognese, mesmo com o outro alelo expressando-se normalmente.

A Hiptese dos Dois Eventos, elaborada por Alfred Knudson, em 1971, leva em considerao que duas mutaes devem ocorrer, uma em cada alelo, para desenvolver a doena. Nos tumores de carter hereditrio, uma mutao herdada na linhagem germinativa e outra mutao, desta vez somtica, adquirida ao longo da vida. Nos tumores espordicos, as duas mutaes so somticas e adquiridas ao longo da vida. Isso explica como alguns tipos de cncer podem ser tanto espordicos quanto hereditrios, como a polipose adenomatosa familiar, o cncer de mama e o retinoblastoma. Essa hiptese esclarece tambm como algumas doenas hereditrias no se manifestam em todos os indivduos da famlia, uma vez que a segunda mutao ocorre ao acaso. O Modelo da Haploinsuficincia est baseado em estudos que demonstraram a ocorrncia de cncer por alterao de genes supressores tumorais, mesmo estando presente somente um alelo mutado. A manuteno de um alelo selvagem no suporta o efeito do alelo mutado, quer seja por produo de protena em nveis insuficientes, quer seja por um efeito dominante negativo, em que o alelo mutado bloqueia a atividade da protena normal. O defeito na expresso de um alelo contribui para a formao de tumor por conferir vantagem proliferativa clula (por mutao nos genes gatekeepers) ou por causar instabilidade gentica (por mutao nos genes caretakers). A haploinsuficincia no resulta diretamente em um determinado fentipo neoplsico, necessitando de outros eventos promotores de tumor, como mutao oncognica, alterao de outro gene supressor tumoral ou alteraes epigenticas. Um gene supressor de tumor um gene que reduz a probabilidade de uma clula num organismo multicelular se tornar um tumor. Uma mutao ou deleco de tal gene ir aumentar a probabilidade de formao de um tumor.

As protenas codificadas pelos genes supressores de tumor esto envolvidas na represso do crescimento e diviso celular. Portanto, perda ou mutao nos antioncogenes pode levar ao crescimento descontrolado devido a remoo dos mecanismos que regulariam a diviso de maneira inibitria.] 7. O que significa instabilidade gentica e qual a relao disto com a progresso de neoplasias? Para que a carcinognese ocorra so necessrias algumas condies, entre elas: Ocorrncia de mutao no-letal que confira algum tipo de vantagem clula (por exemplo, vantagem proliferativa); Ocorrncia de outras mutaes em outros genes da mesma clula que tambm confiram vantagens e que no sejam letais; Existncia de uma instabilidade gentica (acmulo de mutaes

gnicas por defeitos no reparo do DNA e/ou instabilidade cromossmica), isto , deve haver uma diminuio dos mecanismos de controle celular sobre as mutaes. Todavia, essa instabilidade no pode ser muito intensa a ponto de ativar o mecanismo de apoptose celular. 8. Que neoplasias esto associadas com HPV, HHV8, HCV, HBV, HTLV-1 e EBV? HPV Cncer do colo do tero, Herpes vrus tipo 8, vrus da hepatite tipo C, Virus da hepatite B, Linfoma de clulas T, Virus Epstein Barr. 9. Quais os mtodos usados para diagnstico de neoplasia. Busque identificar como so feitos e utilizados:

- exames citopatolgicos: exame preventivo do cncer de colo uterino, puno aspirativa de ndulos Definio procedimento mdico que pode detectar alteraes da morfologia celular para o diagnstico (definitivo ou presuntivo) ou preveno de doenas a partir do estudo ao microscpio de esfregaos celulares, lquidos corpreos ou de amostras colhidas por escovados, raspados, imprints ou punes

aspirativas. Mtodo utilizado para a anlise morfolgica que permite o estudo das alteraes de clulas isoladas e/ou em pequenos grupos. As amostras podem ser obtidas por raspagem, descamao natural ou por aspirao. O exame citopatolgico dos lquidos (cavidades, lavados, urina) e secrees destina-se quase que exclusivamente pesquisa de clulas neoplsicas (cancerosas). um mtodo rpido, de baixo custo operacional e, se realizado com tcnicas adequadas e por profissional devidamente treinado, de grande confiabilidade. As clulas da maioria dos cnceres iniciais sofrem esfoliao e podem ser identificadas sob o microscpio, depois de uma preparao adequada. O exemplo mais conhecido deste tipo de exame o de Papanicolaou ou preventivo do cncer de colo uterino. Este colhido pelo ginecologista e enviado ao laboratrio de anatomia patolgica para que o patologista possa analisar as clulas e, se for o caso, fazer o diagnstico precoce do cncer ginecolgico ou de seus fatores de risco, como o HPV, possibilitando, assim, o

tratamento mais adequado das pacientes. Amostras citolgicas so obtidas a partir dos seguintes materiais: colo uterino, descarga mamilar, conjuntiva, uretra, urina, esperma, secreo prosttica, mucosa oral, escarro, lquidos asctico, pleural, pericrdico, lavado brnquico e bronco-alveolar, pele, linfa, "imprint", lquor, dentre outros. Inclue-se ainda o material proveniente de punes aspirativas por agulha fina de vrios rgos, sendo este um mtodo pouco invasivo e de diagnstico rpido. Seu estudo baseia-se na interpretao citomorfolgica do material obtido por puno de ndulos, massas, rgos e estruturas superficiais ou profundas identificadas pela palpao ou por mtodos ultra-sonogrficos e radiolgicos ou endoscpicos. As topografias mais freqentes se referem mama, tireide, linfonodos, glndulas salivares, cistos cervicais, massas superficiais, cavidades torcica e abdominal, prstata. O exame de Papanicolau ou citologia onctica cervical o exame ginecolgico para identificao do cncer do colo do tero. Para isso so retiradas clulas do colo do tero, atravs de uma leve raspagem com uma esptula de madeira e uma escovinha, e analisadas em laboratrio. O exame deve ser realizado uma vez por ano pelas mulheres que tm vida sexual, principalmente entre os 25 e os 59 anos. - exames histolgicos: bipsia incisional, excisional, por agulha grossa, por exame de congelao.

Biopsia incisional um procedimento que remove somente uma pequena poro da leso. Se a leso grande ou demonstra caractersticas diferentes em diferentes stios, ento se devem recolher amostras de mais de uma rea da mesma. Deve ser usada em leses grandes (> 1cm de dimetro), localizadas em regio de risco, ou quando um diagnstico histopatolgico definitivo for requerido antes de planejar uma remoo completa ou outros tipos de tratamento. Geralmente feito com 1 cunha de tecido, de forma que sejam includos na amostra tanto o tecido de aparncia normal quanto o de aspecto anormal.

As reas centrais de uma leso grande frequentemente so necrosoadas portanto de pouco valor diagnstico, enquanto o crescimento ativo cresce no

permetro da leso, e a incluso da interface da leso com tecido aparentemente significativas. normal pode demonstrar multas alteraes celulares

Deve ser includo uma profundidade adequada de tecido de modo que as caractersticas celulares da base da leso sejam demonstrado.

obs: Se clulas malignas estiverem presentes apenas na base da leso, bipsias amplas e rasas podem no obter essas clulas J uma bipsia por agulha grossa recolhe um fragmento de tecido mamrio e possibilita um exame histolgico, com um processamento tcnico mais longo que s permite disponibilizar o resultado ao fim de 48-72 horas. Por vezes e raramente, pode haver necessidade de uma bipsia cirrgica, sob anestesia local ou geral, removendo parte ou a totalidade da leso que se quer estudar. Exame de Congelao (Ou Intra-Operatrio): Trata-se de procedimento diagnstico antomo-patolgico rpido, realizado durante o ato cirrgico e em que utilizado o micrtomo de congelao. Permite, alm do diagnstico durante a cirurgia da patologia do paciente, avaliar o grau de invaso do tumores pelo exame das margens cirrgicas, linfonodos etc, orientando o cirurgio no sentido da maior ou menor extenso do ato cirrgico. Biopsia excisional Implica a remoo da leso em sua totalidade, incluindo um permetro de 2 a 3 mm de tecido normal ao seu redor.

A exciso completa frequentemente constitui o tratamento definitivo da leso que sofreu bipsia. A bipsia excisional deve ser reservada para leses menores (< 1cm de dimetro) e ainda leses que possam ser removidas por completo sem comprometer em excesso as caractersticas do paciente ou a funo bucal e para leses que devem ser removidas por completo para eliminar a ameaa ao bem estar do paciente. 10. O que significam os termos carcinomas e sarcomas?

O carcinoma um tumor maligno desenvolvido a partir de clulas epiteliais, glandulares ou do trofoblasto que tende a invadir tecidos circulares originando metstases. Sarcomas: Um sarcoma um cancro /neoplasia que atinge clulas da mesoderme, em contraste com os cnceres mais comuns, que atingem a parte mais superficial ou interna do tecido. Pode atingir osso, cartilagem, gordura, msculo, vasos sanguneos, ou tecidos moles. 11. O que grau tumoral: como ele pode ser avaliado e qual sua importncia? O grau de um tumor se refere forma anormal das clulas cancerosas olham sob um microscpio e rapidez com que o tumor provavelmente a crescer e se espalhar. O patologista determina o grau do tumor com tecido removido para bipsia. A chance de recuperao (prognstico) e escolha do tratamento dependem do tipo, grau, e localizao do tumor e se as clulas cancergenas permanecem aps a cirurgia e / ou ter se espalhado para outras partes do crebro. 12. O que estadiamento tumoral: como ele pode ser avaliado e qual sua importncia? Consiste na avaliao da extenso da doena. Esta avaliao tanto pode ser feita antes da cirurgia, constituindo o chamado estadiamento clnico, quanto aps a cirurgia oncolgica, constituindo o chamado estadiamento patolgico. Estadiar um tumor implica em conhecermos o quanto ele j avanou por ocasio do seu diagnstico. Especialmente no caso de tumores slidos, quanto mais avanado for o estadio, pior ser o prognstico do paciente. 13. Como marcadores moleculares podem influenciar no prognstico de neoplasias malignas. Use como exemplo a importncia dos marcadores moleculares de prognstico no cncer de mama. A utilizao de marcadores tumorais na avaliao do prognostico tumoral na avaliao do prognostico do cncer de mama tem crescido nos ltimos anos. Muitos desses marcadores os quais forma identificados atravs de estudos moleculares podem agora ser localizados em cortes

de tecido pelo uso da imunohistoquimica ou da hibridizao. Incluemse as protenas e medidores da atividade proliferativa dos tumor.