[ Biologia ]

conexes do Autismo
Neurnios apresentam disfuno qumica ligada ao desenvolvimento cerebral
Marcos Pivet ta

m dos distrbios neurolgicos mais comuns em recm-nascidos, o autismo uma doena de origem complexa que, h dcadas, desaa a pesquisa mdica. provvel que fatores ambientais, como a exposio a metais pesados, pesticidas ou outros agentes txicos, desempenhem um papel no aparecimento dessa intrigante condio ou na ampliao de seus sintomas. Mas boa parte dos estudos tenta avanar na compreenso da intrincada base gentica do autismo, que pode ser causada por um nmero ainda desconhecido de mutaes e alteraes em diferentes genes ou trechos do genoma humano. Uma equipe de pesquisadores brasileiros acredita ter encontrado uma pista sobre um dos mecanismos que pode estar por trs do surgimento da doena, caracterizada por comportamentos repetitivos e uma sria diculdade de comunicao e de integrao social. A partir de dentes de leite de uma criana de 5 anos com autismo atendida no Centro de Estudos do Genoma Humano da Universidade de So Paulo (USP), um dos Centros de Pesquisa, Inovao e Difuso (Cepids) nanciados pela FAPESP, os cientistas obtiveram clulas-tronco de pluripotncia induzida (iPSC, na sigla em ingls) e as transformaram em neurnios no laboratrio. Dessa forma, puderam observar uma importante altera-

o num determinado canal de clcio cujo bom funcionamento de extrema importncia nos estgios iniciais do processo de desenvolvimento dos neurnios. H menos clcio alterando a ativao de vias celulares que podem estar relacionadas com o aparecimento do autismo nesse caso, comenta a geneticista Maria Rita Passos Bueno, da USP, uma das autoras do estudo, ainda no publicado, que analisa a gentica da doena h uma dcada. A obteno da linhagem de iPSC e de neurnios com autismo ocorreu no laboratrio do brasileiro Alysson Muotri na Universidade da Califrnia em San Diego (UCSD), onde uma aluna de doutorado de Maria Rita, a biloga Karina Griesi Oliveira, passou um ano aprendendo essa nova tcnica de reprogramao celular. Os neurnios de pacientes com autismo apresentam tambm uma morfologia distinta das clulas nervosas normais, segundo a literatura cientca. Eles tm um ncleo menor e suas ramicaes

Rearranjo de cromossomo - No es-

tgio atual dos estudos, impossvel armar se o canal de clcio est implicado em todos os casos de autismo (e de outras desordens neurolgicas similares) ou em apenas um pequeno nmero de manifestaes da doena. Especicamente na sndrome de Rett, o quadro mais simples. A causa gentica da doena conhecida e modelos animais mostram que, se os nveis da

Neurnios de autista (alto) derivados de clulas iPSC (ao lado): alteraes na morfologia
PESQUISA FAPESP 173 julho DE 2010 51
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fotos karina griesi oliveira

so em nmero reduzido. Isso pode signicar que h um problema de desenvolvimento ou de maturao dos neurnios, arma Muotri. A hiptese parece fazer sentido, visto que a equipe do brasileiro em San Diego encontrou resultados semelhantes ao estudar os neurnios de pacientes com outra desordem do desenvolvimento cerebral, a sndrome de Rett, obtidos igualmente a partir de clulas iPSC derivadas da pele. Embora apresente alguns sintomas similares ao autismo clssico, esse distrbio afeta quase exclusivamente as garotas e tem uma causa bastante precisa: mutaes no gene MeCP2, localizado no cromossomo X, causam a imensa maioria dos casos da doena. Esse gene contm as instrues para a sntese de uma prote na, tambm denominada MeCP2, que importante para o desenvolvimento do crebro e atua como uma espcie de chave bioqumica para a regulao de outros genes. Anomalias que afetam a produo dessa protena acabam alterando o padro de funcionamento de outros genes. Coincidentemente, no caso dos neurnios derivados de iPSC dos pacientes com sndrome de Rett caram constatadas alteraes em vias qumicas que tambm dependem do clcio para serem ativadas, uma disfuno similar encontrada no paciente brasileiro com autismo. Pode ser que a protena MeCP2 seja importante para a regulao da via de clcio, diz Muotri.

MeCP2 forem normalizados, os sintomas da sndrome diminuem. No autismo, a situao mais complicada e nuanada. No h apenas um gene ou um grupo de genes associado ao surgimento da doena. So conhecidas algumas alteraes genticas ligadas ao autismo, mas no se sabe quantas mais podem existir. A criana brasileira que forneceu os dentes para o trabalho das equipes da USP e da UCSD, por exemplo, desenvolveu o distrbio neurolgico em razo de uma rara alterao envolvendo segmentos de dois de seus cromossomos. Um trecho da sequncia gentica normalmente encontrada no cromossomo 3 trocou de lugar com um pedao do cromossomo 11. Esses chamados rearranjos do cari tipo, do conjunto de cromossomos de um organismo, podem eventualmente resultar em doenas. Menos de 5% dos autistas apresentam rearranjos cromossmicos, diz Karina. No Centro de Estudos do Genoma Humano, os pesquisadores caracterizaram outros dois casos de autismo devido a esse tipo de anormalidade gentica, um com um rearranjo nos cromossomos X e 2 e outro com alterao nos cromossomos 2 e 22. Com o

auxlio do pesquisador Matthew State da Universidade de Yale, Karina conseguiu precisar o local exato em que os cromossomos dos trs pacientes estudados se romperam. s vezes, a ruptura se d no meio da sequncia de um gene, que, avariado, perde sua funcionalidade. Se for um gene importante, o problema pode causar distrbios. Se encontrarmos mais mutaes ou rearranjos genticos associados ao autismo e a problemas na ativao desse canal de clcio, a hiptese de que essa via qumica realmente importante para o aparecimento da doena ganhar fora, diz Maria Rita. Se a ideia se mostrar correta, os pesquisadores podero, no futuro, averiguar a ao de frmacos que atuam nessa via qumica em modelos animais com quadro similar ao autismo ou diretamente em neurnios humanos, derivados de clulas iPSC. Podemos tentar desenvolver novos compostos ou mesmo testar molculas j conhecidas que hoje esto disponveis nas bibliotecas de drogas das empresas de biotecnologia. O uso de neurnios derivados de iPSC de cada paciente para a triagem de novas drogas o primeiro passo para uma medicina n personalizada, arma Muotri.