Resoluo da Diretoria Colegiada RDC N 50, DE 20 DE SETEMBRO DE 2011(*)

Dispe sobre os procedimentos e condies de

realizao de estudos de estabilidade para o registro ou
alteraes ps-registro de produtos biolgicos e d
outras providncias.

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e
tendo em vista o disposto no inciso V e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos
termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de
agosto de 2006, em reunio realizada em 20 de setembro de 2011,

adota a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua
publicao:

CAPTULO I
DAS DISPOSIES INICIAIS

Seo I
Objetivo

Art. 1 Esta Resoluo estabelece os procedimentos e condies de realizao de estudos de
estabilidade para o registro ou alteraes ps-registro de produtos biolgicos.

Seo II
Definies

Art. 2 Para efeito desta Resoluo so adotadas as seguintes definies:

I agrupamento: o modelo do plano de estabilidade no qual amostras dos extremos de certos
fatores, como, por exemplo, dosagem e tamanho da embalagem, so testados. O modelo assume que a
estabilidade de qualquer fator intermedirio representada pelos extremos testados;

II alterao de nvel 1 (alterao menor): so alteraes ps-registro de baixa complexidade, que
podero ser implementadas sem prvia autorizao da ANVISA;

III alterao de nvel 2 (alterao moderada): so alteraes ps-registro de mdia complexidade,
que necessitam de autorizao prvia da ANVISA para implementao;

IV alterao de nvel 3 (alterao maior): so alteraes ps-registro de alta complexidade, que
necessitam de autorizao prvia da ANVISA para implementao;
V desenhos reduzidos: so os estudos de estabilidade cujas amostras no so testadas em todos os
tempos de anlise para cada fator de combinao (ex: concentrao e volume, tipo de embalagem
primria e volume, entre outros), tais como o agrupamento e a matrizao;


VI estudo de acompanhamento: o estudo de estabilidade realizado para assegurar que o produto
farmacutico mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e microbiolgicas conforme os
resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao;
VII estudo de estabilidade acelerado: o estudo projetado para acelerar as degradaes qumicas,
biolgicas e/ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento;
VIII estudo de estabilidade cumulativa: o estudo que determina o efeito do perodo de
estocagem do princpio ativo, produto intermedirio e/ou produto a granel sobre a qualidade do produto
biolgico terminado;
XI estudo de estabilidade de longa durao: o estudo projetado para avaliao das caractersticas
fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente,
depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de
validade estipulado e recomendar as condies de armazenamento;
X estudo de estabilidade de longa durao parcial: o estudo de estabilidade de longa durao
com resultados parciais, cujo relatrio final dever ser submetido ANVISA no histrico de mudana;
XI estudo de estresse: o estudo projetado para avaliar o impacto de curtas exposies a
condies fora daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte e/ou
armazenamento;
XII estudo de estabilidade em uso: refere-se avaliao da manuteno da qualidade, segurana e
eficcia do produto em situaes reais de uso (ex: reconstituio, diluio, infuso, retirada de produto
das embalagens multidose), simulando as condies de conservao do produto pelo perodo de tempo
recomendado pelo fabricante;
XIII estudo de fotoestabilidade: o estudo projetado para detectar alteraes significantes no
produto aps exposio luz;
XIV impureza: qualquer componente da substncia ativa ou do produto biolgico terminado,
que no seja a entidade qumica definida como substncia ativa, um excipiente ou outros aditivos do
produto biolgico terminado;
XV matrizao: o modelo do plano de estabilidade no qual um sub-grupo do total de amostras
disponveis testado numa freqncia especfica. O modelo representativo de todos os fatores de
combinaes possveis. Em intervalos de tempo subseqentes, outro sub-grupo de amostras testado para
todos os fatores de combinao. O modelo assume que a estabilidade de cada sub-grupo da amostragem
representa a estabilidade de todas as amostras em um determinado intervalo de tempo. As diferenas nas
amostras devem ser identificadas como, por exemplo: doses, concentraes, tamanhos diferentes de um
mesmo tipo de embalagem e tipos de recipientes;
XVI perfil indicativo de estabilidade: o conjunto de estudos e dados que permitem identificar
alteraes significativas que venham a ocorrer no produto;
XVII prazo de validade: a data estabelecida no material de embalagem do princpio ativo ou
produto acabado, designando o tempo durante o qual espera-se que um lote de princpio ativo ou produto
acabado permanea dentro das especificaes, desde que armazenado sob condies definidas e aps o
qual no dever ser utilizado;
XVIII produto biolgico: o medicamento biolgico no novo ou conhecido que contm
molcula com atividade biolgica conhecida, j registrado no Brasil e que tenha passado por todas as
etapas de fabricao (formulao, envase, liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle
de qualidade e liberao do lote de produto biolgico para uso);
XIX produto biolgico a granel: o produto biolgico que tenha completado todas as etapas de
produo, formulado em sua forma farmacutica final, a granel, contido em recipiente nico, estril, se
aplicvel, e liberado pelo controle de qualidade do fabricante;

XX produto biolgico em sua embalagem primria: o produto biolgico que tenha completado
todas as etapas de produo, formulado em sua forma farmacutica final, contido em seu recipiente final
(embalagem primria), estril, se aplicvel, sem incluir o processo de rotulagem e embalagem e liberado
pelo controle de qualidade do fabricante;
XXI produto biolgico intermedirio: o produto farmacutico, de origem biolgica,
parcialmente processado, passvel de especificao e quantificvel, que ser submetido s subseqentes
etapas de fabricao, antes de se tornar um produto a granel;
XXII produto biolgico novo: o medicamento biolgico que contm molcula com atividade
biolgica conhecida, ainda no registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricao
(formulao, envase, liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e
liberao do lote de medicamento biolgico novo para uso);
XXIII produto biolgico terminado: o produto farmacutico, de origem biolgica, que tenha
completado todas as fases de produo, incluindo embalagem final, quando esta conferir algum tipo de
proteo ao produto;
XXIV produtos de degradao: so impurezas resultantes de alteraes qumicas que surgem
durante o armazenamento do medicamento devido aos efeitos da luz, temperatura, pH, umidade e das
caractersticas inerentes ao princpio ativo, da reao com os excipientes, ou devido ao contato do produto
com a embalagem primria;
XXV produto diludo: o produto biolgico terminado adicionado de diluente, onde o principal
objetivo a reduo da concentrao do produto final para administrao ao usurio;
XXVI produto reconstitudo: o produto biolgico terminado obtido com a adio de solvente
para posterior administrao ao usurio;
XXVII zona climtica: o espao ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critrios
de temperatura e umidade aplicvel quando da realizao de estudos de estabilidade. O Brasil situa-se na
Zona Climtica IVb (quente/muito mida).

CAPTULO II
DAS DISPOSIES GERAIS

Art. 3 Devero constar no relatrio dos estudos de estabilidade as seguintes informaes:

I a data de fabricao e o nmero dos lotes utilizados;
II a especificao da embalagem primria;
III a identificao dos fabricantes dos princpios ativos e produto acabado utilizados; e
IV o tamanho dos lotes industriais e dos lotes utilizados no estudo de estabilidade.
Pargrafo nico. O processo de produo e o tamanho dos lotes utilizados no estudo de estabilidade
devem ser representativos dos utilizados na escala industrial.

Art. 4 Devero constar nos estudos de estabilidade as anlises referentes s caractersticas fsico-
qumicas, biolgicas e microbiolgicas.

Art. 5 O fabricante deve propor um perfil indicativo de estabilidade que permita segurana na
deteco das alteraes de identidade, pureza e potncia do produto.

Art. 6 O detentor do registro deve informar as datas de incio e trmino dos estudos de estabilidade
ou enviar um cronograma com a previso de trmino do estudo, nos casos de submisso de estudos de
estabilidade de longa durao parciais.


Pargrafo nico. Caso sejam submetidos dados parciais do estudo de estabilidade de longa durao,
o detentor do registro deve enviar uma declarao comprometendo-se a complementar o relatrio de
estabilidade no prazo determinado no caput deste artigo.

Art. 7 Nos casos em que o produto comercializado em apresentaes que diferem em volume,
massa, concentrao e os excipientes utilizados na formulao so os mesmos, pode-se optar em utilizar
os desenhos reduzidos.

Pargrafo nico. Os estudos submetidos avaliao devem ser representativos da estabilidade de
todas as formas farmacuticas, apresentaes, acondicionamentos e concentraes disponveis para
comercializao.

Art. 8 O relatrio final do estudo de estabilidade de longa durao dever ser enviado ANVISA
como parte integrante do prximo histrico de mudana do produto, logo aps a concluso do estudo, de
acordo com a legislao vigente.

Pargrafo nico. Caso o relatrio final no seja apresentado conforme estabelecido no caput deste
artigo, o prazo de validade ser reduzido para o prazo comprovado, cujos resultados j foram enviados
ANVISA.

Art. 9 A empresa deve apresentar, juntamente com o relatrio de estabilidade, a validao dos
mtodos relacionados com a avaliao do perfil de estabilidade que no estejam contemplados em
compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA.

Pargrafo nico. Caso essas validaes j tenham sido apresentadas no registro do produto e no
tenham ocorrido alteraes na metodologia, as mesmas no precisam ser reenviadas.

Art. 10. Caso os estudos de estabilidade de longa durao realizados nas condies estabelecidas
nesta resoluo comprovem, a qualquer tempo, um prazo de validade menor que o estabelecido no
registro do produto, a empresa deve protocolar alterao ps-registro para reduo do prazo de validade
de acordo com os dados obtidos.

Pargrafo nico. A rea responsvel pela avaliao das solicitaes de registro e alteraes ps-
registro de produtos biolgicos dever ser contatada imediatamente para as devidas providncias
relacionadas reduo do prazo de validade, bem como relacionadas ao produto j comercializado com o
prazo de validade inadequado.

Art. 11. Excepcionalmente, para produtos de uso restrito a hospitais, podero ser aceitos estudos de
estabilidade em condies distintas das condies constantes no Anexo II desta Resoluo, desde que seja
devidamente comprovado que o produto no suporta as condies estabelecidas para a zona IVb.

Art. 12. O detentor do registro do produto deve assegurar a conservao recomendada durante o
transporte, armazenagem e a distribuio do produto.

Art. 13. Toda a documentao complementar de estabilidade deve ser enviada ANVISA como
parte integrante do histrico de mudana do produto, de acordo com a legislao vigente.


CAPTULO III
DA REALIZAO DOS ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Seo I
Das Condies de Temperatura e Umidade para o Estudo de Estabilidade do Princpio Ativo,
Produto Intermedirio e Produto A Granel

Art. 14. As condies sugeridas de temperatura e umidade do estudo de estabilidade acelerado e de
longa durao do princpio ativo, do produto intermedirio e do produto a granel esto apresentadas no
Anexo I.

Art. 15. A temperatura a ser utilizada no estudo de estabilidade acelerado e de longa durao do
princpio ativo, do produto intermedirio e do produto a granel ser determinada pela zona climtica na
qual o pas de origem enquadra-se.

Art. 16. Os estudos de estabilidade, em caso de importao de princpio ativo, de produto
intermedirio e de produto a granel, devem seguir o disposto no Anexo I desta Resoluo. (NR)

Pargrafo nico. Mediante justificativa, podero ser aceitas condies alternativas para o estudo de
estabilidade do princpio ativo, dos produtos intermedirios e do produto a granel.

Art. 17. Para produtos embalados em contineres impermeveis, os estudos de estabilidade podero
ser conduzidos sob qualquer condio de umidade relativa.

Art. 18. Para os princpios ativos, produtos intermedirios e produto a granel estocados a -70C ou -
80C o estudo de estabilidade acelerado no se aplica.

Art. 19. Caso sejam observadas alteraes significativas a qualquer momento de realizao do
estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade ser determinado pelo estudo de estabilidade de
longa durao.

1 Em geral, consideram-se alteraes significativas:

I uma alterao igual ou superior a 5% do ensaio em relao ao seu valor inicial ou o no
cumprimento dos critrios de aceitao de potncia ou atividade quando procedimentos biolgicos ou
imunolgicos forem utilizados;
II deteco de produto de degradao que exceda os critrios de aceitao;
III o no cumprimento dos critrios de aceitao para os testes de aparncias, atributos fsicos e
teste de funcionalidade (ex: cor, fase de separao, dureza, ressuspenso, etc);
IV o no cumprimento dos critrios de aceitao para pH; ou
V o no cumprimento do critrio de aceitao para a dissoluo de 12 (doze) unidades de
dosagem.

2 desnecessrio dar continuidade ao estudo de estabilidade acelerado at o 6(sexto) ms
quando uma alterao significativa ocorre nos 3 (trs) primeiros meses de estudo.


Seo II
Das Condies de Temperatura e Umidade para o Estudo de Estabilidade do Produto Biolgico
Terminado

Art. 20. As condies gerais de temperatura e umidade do estudo de estabilidade dos produtos
biolgicos terminados devem atender s condies apresentadas no Anexo II.

1 Para produtos biolgicos terminados embalados em contineres impermeveis, os estudos de
estabilidade podero ser conduzidos sob qualquer condio de umidade relativa.
2 Para produtos de base aquosa embalados em contineres semi-permeveis, os estudos de
estabilidade devero avaliar a possibilidade de perda de gua. Neste caso, os estudos devero ser
conduzidos em condio de baixa umidade relativa, conforme descrito no Anexo III.
3 Podero ser utilizados outros mtodos para realizar o clculo da perda de gua, desde que o
racional cientfico seja enviado e os clculos devidamente justificados.

Art. 21. Para os produtos biolgicos terminados acondicionados a -20C, o prazo de validade ser
determinado pelo estudo de estabilidade de longa durao.

Art. 22. Para os produtos conservados de 2C a 8C e a -20C, embalados em contineres semi-
permeveis, as devidas informaes para avaliar a extenso da perda de gua devem ser fornecidas.

Seo III
Do Estudo de Estabilidade Acelerado

Art. 23. Os testes do estudo de estabilidade acelerado devem ser realizados ao menos nos tempos 0,
3 e 6 meses, caso a validade do produto seja superior a 12 (doze) meses.

Art. 24. s vacinas sazonais, com prazo de validade de at 12 (doze) meses, pode-se aplicar a
extrapolao dos dados obtidos em anos anteriores e devem ser feitos testes concomitantemente com o
uso da vacina.

Art. 25. Para produtos com prazo de validade menor ou igual a 12 (doze) meses, a empresa poder
contatar a Coordenao de Produtos Biolgicos CPBIH para discutir o tempo de realizao e a
freqncia dos testes do estudo de estabilidade acelerado.

Seo IV
Do Estudo de Estabilidade de Longa Durao

Art. 26. Para produtos com prazo de validade superior a 12 (doze) meses, os testes do estudo de
estabilidade de longa durao devem ser conduzidos ao menos a cada 3 (trs) meses no primeiro ano de
estocagem, a cada 6 (seis) meses no segundo ano e anualmente aps este perodo.

Art. 27. Para produtos com prazo de validade de at 12 (doze) meses, os testes devero ser
realizados a cada 3 (trs) meses.

Art. 28. Para produtos com prazo de validade inferior a 12 (doze) meses, os testes devero ser
realizados a cada 3 (trs) meses.


Pargrafo nico. Caso o ltimo ms de validade no esteja contemplado nesse intervalo, todos os
testes do protocolo de estabilidade devero ser realizados no ltimo ms de validade.

Art. 29. s vacinas sazonais, com prazo de validade de at 12 (doze) meses, pode-se aplicar a
extrapolao dos dados obtidos em anos anteriores e devem ser feitos testes concomitantemente com o
uso da vacina.

Seo V
Dos Estudos de Estabilidade em Condies de Estresse

Art. 30. Devero ser avaliadas possveis exposies do produto a condies fora dos cuidados de
conservao recomendados, tais como altas temperaturas e/ou congelamento.

1 Essas ocorrncias devero ser avaliadas num estudo de estresse que demonstre seu impacto na
qualidade do produto biolgico terminado.

I o estudo de estresse deve ser realizado com pelo menos 1 (um) lote do produto biolgico
terminado.

2 Caso ocorram desvios de temperatura durante o transporte e/ou armazenagem, os estudos de
estresse devero ser apresentados e sero analisados para liberao da carga.

I para demonstrao da manuteno das caractersticas do produto, dever ser apresentado
relatrio do estudo de estresse com dados obtidos at o final do prazo de validade do produto.

3 Os estudos de estresse no sero documentao obrigatria para a instruo da solicitao de
registro do produto biolgico.

Art. 31 Para os produtos na forma lquida deve-se realizar um estudo para determinar a temperatura
de congelamento do produto, caso seja prevista exposio do produto a temperaturas inferiores a 2C.

Art. 32. Os testes de um relatrio de estabilidade completo devem ser realizados anualmente para os
lotes submetidos ao estudo de estresse, bem como no incio e ao trmino do estudo.

Art. 33. As disposies previstas nos Arts. 30 e 31 aplicam-se tambm aos produtos biolgicos j
registrados na Anvisa.

Seo VI
Do Estudo de Estabilidade de Acompanhamento

Art. 34. O estudo de estabilidade de acompanhamento deve ser realizado com pelo menos 1 (um)
lote do produto biolgico terminado.

Art. 35. Os testes de um relatrio de estabilidade completo devem ser realizados anualmente para os
lotes submetidos ao estudo de estabilidade de acompanhamento, bem como no incio e ao trmino do
estudo.


Pargrafo nico. O estudo de estabilidade de acompanhamento deve ser iniciado aps o trmino do
estudo de longa durao.

Art. 36. Nos relatrios dos estudos de estabilidade de acompanhamento, enviados na renovao de
registro do produto, dever constar o perodo de tempo em que o princpio ativo e o produto
intermedirio, se for o caso, permaneceram estocados antes da sua utilizao na fabricao do produto
biolgico terminado. (NR)

CAPTULO IV
DA REALIZAO DOS ESTUDOS DE FOTOESTABILIDADE

Art. 37. Os estudos de fotoestabilidade devem ser realizados de acordo com o Guia de Estudos de
Fotoestabilidade, disponvel na pgina eletrnica da ANVISA.

1 A no apresentao de estudo de fotoestabilidade para o princpio ativo deve ser justificada
com evidncia cientfica de que o(s) princpio(s) ativo(s) no sofre(m) degradao em presena de luz.

2 O estudo de fotoestabilidade deve ser conduzido em pelo menos 1 (um) lote do produto
biolgico terminado, se for o caso.

Art. 38. As solicitaes de alterao de excipiente, da embalagem primria ou secundria, que
modifiquem o perfil de sensibilidade do produto luz, devem ser acompanhadas de um novo estudo de
fotoestabilidade.

CAPTULO V
DA PUREZA DO PRODUTO

Art. 39. Para substncias que no podem ser propriamente caracterizadas ou produtos para os quais
uma anlise de pureza no possa ser realizada por metodologia analtica, a empresa deve propor e
justificar um procedimento de teste alternativo.

Art. 40. Produtos de degradao potenciais, que possam desenvolver-se ao longo do tempo, devem
ser completamente identificados.

1 Os produtos de degradao devero ser quantificados durante o estudo de estabilidade de longa
durao, caso haja alteraes qualitativas e/ou quantitativas significativas em qualquer um dos estudos de
estabilidade (longa durao, acelerado ou de estresse).

2 Os limites de especificao para produtos de degradao devem ser estipulados observando-se
os perfis de degradao dos lotes do princpio ativo e do produto biolgico terminado utilizados nos
estudos clnicos.(NR)

Art. 41. As impurezas do processo tambm devem ser devidamente qualificadas e, caso necessrio,
quantificadas.

1 As impurezas devero ser quantificadas caso ofeream risco sade dos usurios.


2 A ausncia da quantificao das impurezas deve ser devidamente justificada.

CAPTULO VI
DOS REQUISITOS DO ESTUDO DE ESTABILIDADE PARA REGISTRO DE PRODUTOS
BIOLGICOS E DE PRODUTOS BIOLGICOS NOVOS

Seo I
Do Princpio Ativo, do Produto Intermedirio e do Produto a Granel

Art. 42. Caso o princpio ativo, o produto intermedirio ou o produto a granel sejam estocados antes
da formulao, isto , permaneam estocados em uma determinada condio antes do incio da prxima
etapa, a empresa deve submeter dados de estabilidade acelerada e de longa durao de pelo menos 3 (trs)
lotes.

1 Na impossibilidade de apresentao dos resultados de estabilidade de 3 (trs) lotes no momento
do registro, podero ser apresentados os dados de estabilidade acelerada e de longa durao de pelo
menos 1 (um) lote, acompanhado de justificativa e cronograma para a submisso dos resultados dos
demais lotes .

2 Os materiais de embalagem para estocagem utilizados na conduo dos estudos de estabilidade
devem ser os mesmos utilizados para os lotes comerciais.

Art. 43. A empresa deve apresentar dados de estabilidade acelerada e de longa durao de pelo
menos 6 (seis) meses, caso o princpio ativo, o produto intermedirio ou o produto a granel permaneam
estocados por um perodo igual ou superior a este.

1 Mediante justificativa, poder ser apresentado somente o relatrio de estabilidade do estudo de
longa durao.

2 A empresa dever prosseguir com o estudo de estabilidade de longa durao, correspondente ao
tempo que o princpio ativo, o produto intermedirio ou o produto a granel permanecem estocados e
anexar os resultados do estudo finalizado no histrico de mudana do produto.

Art. 44. Caso a empresa no submeta o relatrio final dos estudos de estabilidade de longa durao
no histrico de mudana do produto, o prazo de validade ser definido com base nos dados j enviados
pela empresa.

Art. 45. Nos casos em que o princpio ativo permanece estocado por um perodo inferior a 6 (seis)
meses, a empresa deve realizar o estudo de estabilidade de longa durao correspondente ao tempo em
que o princpio ativo permanece estocado.

1 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem do princpio ativo para cada lote,
onde devero constar os valores iniciais e finais dos testes e pelo menos mais um ponto distribudo de
forma uniforme em relao ao intervalo de tempo.


2 Devero constar na documentao os testes estatsticos que comprovam a adequabilidade dos
dados ao prazo de validade estipulado.

Seo II
Do Produto Biolgico Terminado

Art. 46. O prazo de validade do produto biolgico terminado ser estipulado apenas com base em
estudos de longa durao.

Pargrafo nico. Os estudos de estabilidade acelerados no sero suficientes para a determinao do
prazo de validade.

Art. 47. Podero ser aceitos estudos de estabilidade de longa durao parciais para determinao do
prazo de validade no momento do registro.

1 O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo qual o estudo
de longa durao parcial tiver sido realizado.

2 O relatrio do estudo de estabilidade acelerado completo dever ser apresentado juntamente
com o relatrio do estudo de longa durao parcial e estar em conformidade com o disposto nesta
Resoluo.

Art. 48. Caso a empresa no submeta o relatrio final dos estudos de estabilidade de longa durao
no histrico de mudana do produto, o prazo de validade ser definido com base nos dados j enviados
pela empresa.

Art. 49. Os estudos de estabilidade de pelo menos 3 (trs) lotes do produto biolgico terminado
devero ser submetidos avaliao da ANVISA.

1 A amostragem deve ser representativa da escala industrial.

2 Recomenda-se que os lotes de produtos terminados utilizados no estudo de estabilidade sejam
provenientes de diferentes lotes de princpio ativo.

3 Recomenda-se utilizar princpios ativos e produtos intermedirios com diferentes tempos de
estocagem para a produo do produto final, para avaliao da estabilidade cumulativa do produto.

Art. 50. Deve-se avaliar a interao da embalagem primria e do sistema de fechamento com o
produto nas posies horizontal ou invertida, sempre que necessrio, e na posio vertical para pelo
menos 1 (um) lote do produto biolgico terminado.

1 Devem ser submetidos ANVISA dados de estabilidade obtidos com todos os tipos de
embalagem primria e sistemas de fechamento utilizados para o produto biolgico terminado.
2 Deve-se avaliar as possveis substncias provenientes da embalagem primria e/ou sistema de
fechamento passveis de interagir e/ou contaminar o produto.
3 A empresa dever justificar a no quantificao e/ou determinao destes produtos ao longo
dos estudos de estabilidade, caso opte por no realiz-los.


Seo III
Da Estabilidade do Produto em Uso, Reconstitudo ou Diludo

Art. 51. Caso o produto possua algum solvente/diluente em sua apresentao para ser utilizado na
reconstituio ou diluio do medicamento, a empresa deve protocolar o estudo de estabilidade acelerado
e de longa durao para o diluente.

Art. 52. A estabilidade do produto em uso, reconstitudo ou diludo, deve ser demonstrada nas
condies de uso especificadas e pelo tempo de estocagem mximo descritos no rtulo, bula e/ou
cartucho.

Art. 53. O estudo de estabilidade do produto em uso, reconstitudo ou diludo deve ser realizado
com pelo menos 2 (dois) lotes do produto biolgico terminado.

Pargrafo nico. Recomenda-se a realizao dos testes em pelo menos um lote ao final do seu prazo
de validade.

Art. 54. Caso o produto biolgico terminado seja envasado numa embalagem multidose, deve-se
enviar dados ANVISA sobre a capacidade do sistema de fechamento resistir s inseres e retiradas
repetidas da agulha, mantendo-se inalteradas a potncia, a pureza, a esterilidade e a qualidade pelo
perodo especificado nas instrues de uso constantes na bula, nas condies recomendadas pelo
fabricante.

CAPTULO VII
DOS REQUISITOS DO ESTUDO DE ESTABILIDADE PARA AS ALTERAES PS-
REGISTRO DE PRODUTOS BIOLGICOS E PRODUTOS BIOLGICOS NOVOS

Seo I
Das condies gerais para os estudos de estabilidade para as alteraes ps-registro

Art. 55. Todas as alteraes ps-registro aprovadas com dados parciais do estudo de estabilidade
devero ter os estudos finalizados de acordo com a validade do produto e os resultados devero ser
submetidos no histrico de mudana do produto subseqente finalizao do estudo.
1 Caso os estudos de estabilidade acelerados no tenham sido apresentados na solicitao de
registro, devero ser apresentados estudos de estabilidade de longa durao completos para todas as
solicitaes de alterao ps-registro.

2 Os resultados dos estudos de estabilidade apresentados no histrico de mudana do produto
devem estar devidamente identificados e relacionados petio de origem.

Art. 56. No caso de desvios observados no decorrer dos estudos de estabilidade, a ANVISA dever
ser notificada imediatamente e a empresa dever adotar as medidas cabveis e solicitar a reduo do prazo
de validade, quando necessrio, de acordo com os resultados dos estudos.

Art. 57. Todos os resultados dos estudos de estabilidade submetidos de forma parcial nas
solicitaes de alterao ps-registro devero ser finalizados de acordo com o prazo de validade do

medicamento e devero ser submetidos ANVISA no histrico de mudana do produto subseqente
finalizao do estudo.

Art. 58. Para as alteraes ps-registro, 3 (trs) lotes do princpio ativo, do produto intermedirio,
do produto a granel ou do produto biolgico terminado devem ser avaliados no estudo de estabilidade,
conforme o caso.

Art. 59. Nos casos em que forem verificadas diferenas nos atributos de qualidade to significativas
que se pode determinar que os produtos pr e ps-alterao no so altamente similares e, assim, no
comparveis, um novo registro dever ser solicitado.

Seo II
Da Alterao de Excipiente no Diluente

Art. 60. Caso a empresa altere a composio do diluente, dever realizar a anlise de risco dessa
alterao para o produto biolgico terminado.

1 A anlise de risco deve ser baseada na funo dos constituintes alterados, sua interao com a
embalagem primria e o princpio ativo, como tambm o impacto de sua modificao para a qualidade do
produto reconstitudo, baseada em metodologia analtica.
2 A documentao contendo o estudo da anlise de risco para determinar o impacto da alterao
na frmula do diluente dever ser enviada ANVISA.
3 Os estudos de estabilidade realizados antes e depois da alterao ps registro devem ser
comparados e fazer parte da anlise de risco, objetivando-se avaliar se as modificaes implicam a
alterao da qualidade do diluente.
4 Devero ser apresentados estudos de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade
de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade do diluente, bem como o estudo
de estabilidade do produto reconstitudo/ diludo.
5 Fica a critrio da ANVISA solicitar a realizao do estudo de estabilidade de longa durao
completo para aprovao da alterao/incluso, caso verifique que as mudanas representam risco
sanitrio e podem interferir na qualidade e segurana do produto.

Seo III
Da Alterao de Excipiente do Produto Terminado (NR)

Art. 61. Quando ocorrer alterao de excipiente do produto terminado, aps a finalizao do estudo
de estabilidade de longa durao submetido para registro, a empresa dever realizar a anlise do risco
dessa alterao, considerando a manuteno da qualidade e segurana do produto. (NR)

1 A anlise de risco deve ser baseada na funo dos constituintes alterados, sua interao com a
embalagem primria e o impacto de sua modificao para a qualidade do produto final, utilizando-se
metodologia analtica sempre que possvel.
2 A documentao contendo o estudo da anlise de risco para determinar o impacto da alterao
na frmula dever ser enviada ANVISA.
3 Os estudos de estabilidade realizados antes e depois da alterao ps-registro devem ser
comparados e fazer parte da anlise de risco, objetivando-se avaliar o impacto das modificaes na
qualidade do produto.

4 - (Revogado)

5 - (Revogado)

6 Dever ser submetido o estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de
longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado. (NR)
7 Fica a critrio da ANVISA solicitar a realizao do estudo de estabilidade de longa durao
completo para aprovao da alterao, caso verifique que as mudanas representam risco sanitrio e
podem interferir na qualidade e segurana do produto.
8 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos.

Seo IV
Do Estabelecimento de um novo Banco de Clulas-Mestre de Produtos Biotecnolgicos e Vacinas
(NR)

Art. 62. Nos casos em que o princpio ativo permanece estocado por um perodo igual ou superior a
6 (seis) meses, a empresa deve apresentar dados de estabilidade acelerada e de longa durao parcial de
pelo menos 6 (seis) meses para o princpio ativo. (NR)

1 Devero existir, no mnimo, 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos do princpio ativo.
(NR)
2 Os dados de estabilidade apresentados devero demonstrar a manuteno das caractersticas
dos dados de estabilidade do princpio ativo obtido a partir do banco atualmente aprovado. (NR)

Art. 63. Nos casos em que o princpio ativo permanece estocado por um perodo inferior a 6 (seis)
meses, a empresa deve realizar o estudo de longa durao correspondente ao tempo que o princpio ativo
permanece estocado.

Pargrafo nico. (Revogado)

1 Devero existir, no mnimo, 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos do princpio ativo.
(NR)
2 Os dados de estabilidade apresentados devero demonstrar a manuteno das caractersticas
dos dados de estabilidade do princpio ativo obtido a partir do banco atualmente aprovado. (NR)

Art. 64. - (Revogado)

Seo V
Da Incluso ou Alterao do Local de Fabricao do Diluente (NR)

Art. 65. Se o fabricante do diluente for includo ou alterado, a empresa dever protocolar o estudo
de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo
metade do prazo de validade do diluente, bem como novo estudo de estabilidade para o produto
reconstitudo/diludo. (NR)

Seo VI
Da Alterao de Tamanho do Lote do Produto (NR)


Art. 66. Quando o tamanho de lote for alterado, o fabricante dever realizar novo estudo de
estabilidade acelerado e de longa durao com os 3 (trs) primeiros lotes do princpio ativo, produto
intermedirio, produto a granel e/ou terminado.

1 Nos casos em que o princpio ativo, o produto intermedirio e/ou o produto a granel permanece
estocado por um perodo de 6 (seis) meses ou mais, a empresa dever submeter juntamente com a
informao de alterao do tamanho de lote, o estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de
estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado.
2 Nos casos em que o princpio ativo, o produto intermedirio e/ou o produto a granel permanece
estocado por um perodo inferior a 6 (seis) meses, a empresa dever submeter juntamente com a
informao de alterao do tamanho de lote, o estudo de estabilidade de longa durao correspondente ao
tempo mximo pelo qual o produto estocado.
3 Para o produto terminado, dever ser submetido o estudo de estabilidade acelerado completo e
estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado.
4 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos.

Seo VII
Da Alterao do Processo de Fabricao do Princpio Ativo, do Produto a Granel e do Produto em
sua Embalagem Primria (NR)

Art. 67. A empresa dever realizar a anlise de risco da alterao do processo de fabricao do
princpio ativo, do produto a granel e/ou do produto em sua embalagem primria. (NR)

1 A anlise de risco deve ser baseada no impacto da alterao para a manuteno da qualidade,
segurana e eficcia do produto biolgico terminado.
2 Caso as alteraes menores do processo de fabricao no tenham impacto sobre a qualidade
do produto, a ausncia dos estudos de estabilidade dever ser justificada.

Art. 68. O fabricante dever realizar uma anlise comparativa entre o estudo de estabilidade
acelerado e/ou de longa durao realizado antes e aps a alterao para determinar a possibilidade de
impactos na manuteno da qualidade do produto biolgico terminado. (NR)
1 Nos casos em que o princpio ativo, o produto intermedirio e/ou o produto a granel permanece
estocado por um perodo de 6 (seis) meses ou mais, a empresa dever submeter juntamente com a
informao de alterao do processo de produo, o estudo acelerado completo e estudo de estabilidade
de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado.
2 Nos casos em que o princpio ativo, produto intermedirio e/ou a granel permanece estocado
por um perodo inferior a 6 (seis) meses, a empresa dever submeter juntamente com a informao de
alterao do processo de produo, o estudo de longa durao correspondente ao tempo mximo pelo qual
o produto estocado.
3 Para o produto terminado, dever ser submetido o estudo de estabilidade acelerado completo e
estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado.
4 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos.

Seo VIII
Da Alterao dos Cuidados de Conservao (NR)


Art. 69. Devero ser apresentados estudos de estabilidade acelerado completo e estudo de
estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado para
determinao dos novos cuidados de conservao. (NR)

1 O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo qual o estudo
de estabilidade de longa durao parcial tiver sido realizado.
2 Os resultados finais dos estudos de estabilidade de longa durao devero ser anexados ao
histrico de mudanas do produto.
3 Dever ser realizado um estudo de estabilidade para cada forma farmacutica, material e/ou
tipo de acondicionamento do produto.

Seo IX
Da Ampliao do Prazo de Validade do Princpio Ativo, do Produto Intermedirio e do Produto a
Granel

Art. 70. Para a ampliao do prazo de validade do princpio ativo, do produto intermedirio e do
produto a granel somente sero aceitos estudos de estabilidade de longa durao completos.

Art. 71. Quando um novo prazo de validade for determinado para o princpio ativo, produto
intermedirio ou para o produto a granel, baseado nos ltimos resultados dos estudos de estabilidade de
longa durao, dever constar documentao que comprove que a alterao do prazo de validade no
impactar na qualidade do produto biolgico terminado.

Seo X
Da Ampliao do Prazo de Validade do Produto Biolgico Terminado (NR)

Art. 72. Para a ampliao do prazo de validade do produto biolgico terminado somente sero
aceitos estudos de estabilidade de longa durao completos. (NR)

Pargrafo nico. Dever ser realizado um estudo de estabilidade para cada forma farmacutica,
material e/ou tipo de acondicionamento do produto.

Seo XI
Da Atualizao da(s) Cepa(s) de Produo da Vacina Influenza (NR)

Art. 73. Para a vacina a ser utilizada no perodo atual, dever ser submetido o protocolo do estudo
de estabilidade acelerada e de longa durao, relatrio com os dados obtidos at o momento do
requerimento e cronograma da realizao dos testes. (NR)

Pargrafo nico. Dever ser enviado o relatrio parcial dos estudos de estabilidade dos produtos a
granel monovalentes. (NR)

Art. 74. Devero ser enviados os dados do estudo de longa durao completo da vacina utilizada no
ano anterior. (NR)

Seo XII
Da Excluso de Cuidados de Conservao do Produto

Art. 75. Para a excluso de cuidados de conservao do produto somente sero aceitos estudos de
estabilidade de longa durao completos.

Pargrafo nico. Dever ser realizado um estudo de estabilidade para cada forma farmacutica e/ou
material de acondicionamento do produto.

Seo XIII
Das Incluses/Alteraes de Local de Fabricao do Princpio Ativo, do Produto Intermedirio, do
Produto a Granel e do Produto em sua Embalagem Primria (NR)

Art. 76. O estudo de estabilidade submetido ANVISA deve contemplar informaes sobre todos
os materiais que compem a embalagem primria e os sistemas de fechamento utilizados, apontando
quais entram em contato com o produto.

Art. 77. Dever ser enviado estudo de estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de
longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado.

1 Deve-se avaliar a interao da embalagem primria e do sistema de fechamento com o produto
nas posies horizontal ou invertida, sempre que necessrio, e na posio vertical para pelo menos 1 (um)
lote do produto biolgico terminado.
2 Deve-se avaliar as possveis substncias provenientes da embalagem primria e/ou sistema de
fechamento passveis de interagir e/ou contaminar o produto.

Art. 78. Caso o produto biolgico terminado seja envasado numa embalagem multidose, deve-se
enviar dados ANVISA sobre a capacidade do sistema de fechamento resistir s inseres e retiradas
repetidas da agulha, mantendo inalteradas a potncia, pureza, esterilidade e a qualidade pelo perodo
mximo em uso, nas condies recomendadas pelo fabricante.

Seo XIV
Das Incluses/ Alteraes de Local de Fabricao do Princpio Ativo, do Produto Intermedirio, do
Produto a Granel e do Produto em sua Embalagem Primria (NR)

Art. 79. Os estudos de estabilidade realizados pelos novos fabricantes devero fazer parte da anlise
de risco, objetivando-se avaliar se as novas condies de fabricao implicam em alterao da qualidade
do produto em suas diferentes etapas.

1 Nos casos em que o princpio ativo, o produto intermedirio e/ou o produto a granel permanece
estocado por um perodo de 6 (seis) meses ou mais, a empresa dever submeter juntamente com a
informao de incluso/alterao de local de fabricao, o estudo acelerado completo e estudo de
estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado.
2 Nos casos em que o princpio ativo, produto intermedirio e/ou a granel permanece estocado
por um perodo inferior a 6 (seis) meses, a empresa dever submeter juntamente com a informao de
alterao/incluso do local de fabricao, o estudo de longa durao correspondente ao tempo mximo
pelo qual o produto estocado. (NR)
3 Para o produto biolgico em sua embalagem primria dever ser submetido o estudo de
estabilidade acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao realizado por no mnimo
metade do prazo de validade aprovado. (NR)

4 Devero existir no mnimo 3 (trs) pontos de amostragem nos grficos.

Art. 80. Fica a critrio da ANVISA solicitar a realizao do estudo de estabilidade de longa durao
completo para aprovao da alterao/incluso, caso verifique que as mudanas representam risco
sanitrio e podem interferir na qualidade e segurana do produto.

Seo XV
Da Incluso de Nova Apresentao Comercial

Art. 81. As novas apresentaes comerciais estaro dispensadas de realizar novo estudo de
estabilidade se:

1 (Revogado)

2 (Revogado)

I no houver alterao da concentrao, volume e/ou massa por embalagem primria do produto
biolgico terminado; (NR)
II a dose estiver contemplada no intervalo entre a menor e a maior dose do estudo de estabilidade
j enviado ANVISA. (NR)

Art. 82. Devero ser apresentados estudos de estabilidade acelerado completo e estudo de
estabilidade de longa durao realizado por no mnimo metade do prazo de validade aprovado para os
casos que no se enquadrarem no art. 81.

Pargrafo nico. O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo
qual o estudo de longa durao parcial tiver sido realizado.

Seo XVI
Da Incluso de Nova Concentrao

Art. 83. Para a incluso de nova concentrao a empresa deve realizar estudo de estabilidade
acelerado completo e estudo de estabilidade de longa durao.

Pargrafo nico. O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo
qual o estudo de longa durao parcial tiver sido realizado.

Seo XVII
Da Incluso de Nova Forma Farmacutica

Art. 84. Dever ser realizado estudo de estabilidade acelerado e de longa durao para cada forma
farmacutica.

Art. 85. Sero aceitos estudos de estabilidade de longa durao realizados por no mnimo metade do
prazo de validade para determinao do prazo de validade no momento da anlise da incluso, nas
seguintes condies:


1 O prazo de validade concedido ao produto no exceder duas vezes o tempo pelo qual o estudo
de longa durao parcial tiver sido realizado.
2 O estudo de estabilidade acelerado completo dever ser apresentado juntamente com o estudo
de longa durao parcial e devem estar em conformidade com o disposto nesta Resoluo.

CAPTULO VIII
DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS

Art. 86. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior,
desde que cumpram com os parmetros de temperatura e umidade definidos nesta Resoluo.

Art. 87. As disposies desta Resoluo se aplicam aos estudos de estabilidade a serem iniciados a
partir de 1 de novembro de 2011.

Art. 88. Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.


DIRCEU BRS APARECIDO BARBANO


ANEXO I
Condies para a realizao dos estudos de estabilidade do princpio ativo, do produto intermedirio e do
produto a granel

TEMPERATURA E
UMIDADE-
ESTUDO DE
LONGA
DURAO
TEMPERATURA E UMIDADE-
ESTUDO ACELERADO
25 C 2 C/60%
UR 5% UR ou
30 C 2 C/65%
UR 5% UR ou
30 C 2 C/75%
UR 5% UR
40C 2C 75% UR 5% UR
2C 8C
25 C 2 C/60% UR 5% UR ou
30 C 2 C/65% UR 5% UR ou
30 C 2 C/75% UR 5% UR
-20C
Os parmetros de temperatura e umidade
sero definidos pelo fabricante















ANEXO II
Condies para a realizao dos estudos de estabilidade do produto acabado

TEMPERATURA E
UMIDADE- ESTUDO DE
LONGA DURAO
TEMPERATURA E UMIDADE-
ESTUDO ACELERADO
25 C 2 C/60% UR 5%
UR (apenas produtos de uso
restrito a hospitais) ou
30 C 2 C/75% UR 5%
UR
40C 2C/75% UR 5% UR
5C 3C
25 C 2 C/60% UR 5% UR ou
30 C 2 C/65% UR 5% UR ou
30 C 2 C/75% UR 5% UR
-20C Os parmetros de temperatura e
umidade sero definidos pelo
fabricante

ANEXO III
Condies para a realizao dos estudos de estabilidade de produtos de base aquosa

TEMPERATURA E UMIDADE-
ESTUDO DE LONGA
DURAO
TEMPERATURA E
UMIDADE- ESTUDO
ACELERADO
25 C 2 C/40% UR 5% UR
(apenas produtos de uso restrito a
hospitais) ou
30 C 2 C/35% UR 5% UR
40C 2C e no mais que
25% UR

(*) Republicao da RDC n 50, de 20 de setembro de 2011, publicada no DOU n183, de 22 de setembro
de 2011, seo 1, pg. 694, consolidada com as modificaes realizadas desde sua entrada em vigor,
conforme determinado pelo art. 6 da RDC n 25, de 14 de maio de 2013, publicada no DOU n 92, de 15
de maio de 2013, seo 1, pg.42.