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1 Introduo.................................................................................

3
2 Resposta imune inata.................................................................3
2.1 Clulas dendrticas (DCs)........................................................................4
2.1.1 Interao entre as DCs e clulas NK.....................................................5
2.2 Clulas natural killer (NK).....................................................................5
2.3 Interferon tipo I (IFN-I).........................................................................6
2.4 Sistema complemento........................................................................7
3 Resposta imune adquirida......................................................8
3.1 O papel das DCs na estimulao do sistema imune especfco...............9
3.2 As DCs e a estimulao de linfcitos T...................................................10
3.2.1 Estimulao de linfcitos Th..............................................................11
3.2.2 Estimulao de linfcitos Tc resposta imune celular.......................11
3.3 Resposta imune humoral............................................................14
3.3.1 Reconhecimento de antgenos pelos linfcitos B e produo de imunoglo-
bulinas.............................................................................................................15
3.4 As imunoglobulinas na defesa antiviral....................................17
3.4.1 Mecanismos de ao das imunoglobulinas...............................17
3.5 O papel das respostas celular e humoral na imunidade antiviral...........19
4 Resposta imune primria e secundria/memria imunolgica.....20
5 Mecanismos virais de evaso da resposta imune.........................21
5.1 Infeces latentes no sistema nervoso central (SNC).................................22
5.2 Variaes antignicas......................................................................22
5.3 Induo de tolerncia.......................................................................22
5.4 Integrao do material gentico viral no genoma do hospedeiro...............23
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Resposta imunolgica contra vrus
Luiz Carlos Kreutz
Captulo 9
2
5.5 Infeco de stios imunologicamente privilegiados....................................23
5.6 Interferncia com funes do sistema imunolgico.............................23
6 Consideraes fnais........................................................24
7 Bibliografa consultada........................................................24
Resposta imunolgica contra vrus
3
1 Introduo
A imunidade ou resistncia do hospedeiro
contra infeces vricas depende da atuao in-
tegrada da resposta imune inata e da resposta
imune adquirida. Os mecanismos envolvidos na
resposta imune inata atuam imediatamente aps o
contato do hospedeiro com os antgenos virais,
no possuem capacidade de discriminao entre
os vrus e no necessitam de exposio prvia para
serem desencadeados. Os mecanismos envolvidos
na resposta imune adquirida, por sua vez, desenvol-
vem-se sequencialmente e de forma mais lenta e
sincronizada, resultando na induo de clulas e
molculas efetoras, que iro combater o agente, e
de clulas de memria, que possuem vida longa e
que sero mais rpida e efetivamente reestimuladas
em exposies subsequentes ao mesmo agente.
A diviso entre a resposta imune inata e ad-
quirida no absoluta, e essas duas formas de
resposta esto interligadas, atuando conjuntamente
no combate aos agentes agressores. Os principais
protagonistas da conexo entre essas respostas so
as clulas dendrticas (dendritic cells, DCs). Essas
clulas circulam pelos tecidos perifricos e so
dotadas de uma grande capacidade de reconhecer
os mais variados tipos de micro-organismos. Aps
reconhecimento e captura desses micro-organismos,
as DCs se dirigem aos rgos linfoides secundrios,
onde estimulam as clulas linfoides, que so os
principais protagonistas da resposta imune espe-
cfca. Alm disso, as infeces vricas estimulam
uma intrincada rede de informaes qumicas e
celulares que visam maximizar o mecanismo imu-
nolgico mais efetivo contra a maioria dos vrus:
os linfcitos T citotxicos (Tc).
Os componentes da imunidade inata so ativa-
dos precocemente aps a infeco e se encarregam
de limitar e restringir a replicao viral at que os
mecanismos da resposta imune adquirida tenham
sido desencadeados. Na resposta inata contra vrus,
atuam principalmente as DCs, o interferon do tipo I
(IFN-I), clulas natural killer (NK) e os componentes
ativos do sistema complemento. A resposta imune
adquirida mediada por clulas (linfcitos T) e por
molculas circulantes (anticorpos), produzidas por
clulas derivadas dos linfcitos B.
2 Resposta imune inata
A resposta imune inata (tambm denomina-
da natural ou inespecfca) mediada por clulas
e molculas. Previamente estimulao dessa
resposta, mecanismos naturais de proteo contra
a penetrao de patgenos, como a pele, os pelos,
o muco, enzimas, peptdeos antivirais e antibac-
terianos (defensinas e catelicidinas) representam
as barreiras iniciais contra os agentes infecciosos.
A ausncia ou disfuno desses mecanismos pro-
vavelmente resultaria em aumento da frequncia
e severidade das infeces. Embora sejam consi-
deradas componentes da imunidade inata, essas
barreiras no sero abordadas nessa reviso. Aqui,
ser dado enfoque aos mecanismos imunolgicos
naturais que efetivamente participam da imunidade
antiviral e, principalmente, que cooperam com a
ativao da resposta imune especfca.
A resposta imune inata assim denominada
em razo de algumas caractersticas peculiares,
tais como: a) atua imediatamente aps o contato
com o agente; b) no discrimina diferentes tipos de
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antgenos; c) atua com intensidade relativamente
constante; e d) no possui memria. questionvel
se, agindo isoladamente, a resposta inata seria capaz
de erradicar uma infeco vrica estabelecida. No
entanto, os seus mecanismos efetores se consti-
tuem em obstculos importantes, que retardam a
progresso do processo infeccioso, controlando-o
temporariamente e, assim, permitindo o desenvol-
vimento da imunidade especfca. Os principais
componentes da resposta inata contra vrus so
representados pelas DCs, IFN-I, sistema comple-
mento e clulas NK. Esses mecanismos so desen-
cadeados sequencialmente aps a infeco vrica
e antecedem o desenvolvimento dos mecanismos
especfcos (Figura 9.1).
2.1 Clulas dendrticas (DCs)
As DCs constituem uma populao hetero-
gnea de clulas que diferem entre si em relao
origem, localizao, expresso de receptores
e habilidade na apresentao de antgenos. As
DCs que se originam de progenitores mieloides
da medula ssea so semelhantes aos moncitos
e so denominadas de DCs mieloides (mDCs). As
DCs que se originam dos progenitores linfoides
so denominadas de DCs plasmacitoides (pDCs) e
se assemelham aos plasmcitos. As mDCs so en-
contradas em quase todos os tecidos e rgos, com
exceo do crebro, dos olhos e dos testculos. So
especialmente abundantes nos linfonodos, na pele
e em tecidos subjacentes a superfcies mucosas,
locais frequentes de penetrao de agentes virais.
As clulas de Langerhans (LC), por exemplo,
esto localizadas na epiderme; DCs intersticiais
esto localizadas na derme, nas mucosas e em
tecidos perifricos. As mDCs desempenham a
importante funo de apresentar antgenos aos
linfcitos T e transferir antgenos aos linfcitos B,
eventos que se constituem no principal elo entre
a imunidade inata e a imunidade adquirida. As
pDCs, por sua vez, encontram-se principalmente
nos rgos linfoides, como a medula ssea, timo,
bao, tonsilas e linfonodos e so as principais
clulas produtoras de IFN-I durante as infeces
virais, participando ativamente da estimulao
das clulas NK.
A capacidade das clulas do sistema imune
natural, principalmente das DCs, em reconhecer
componentes microbianos depende de componentes
inerentes aos micro-organismos e componentes
inerentes s clulas. Os micro-organismos possuem
um padro molecular peculiar, genericamente
denominado de Padro Molecular Associado aos
Patgenos (PAMP) que se constitui em uma esp-
cie de cdigo de barras dos micro-organismos,
pelo qual poder ser identifcado pelas clulas do
sistema imune natural. Por outro lado, as clulas
do sistema imune natural possuem a capacidade
de decifrar esse cdigo de barras, por meio de
receptores especfcos, denominados, de forma
geral, de Receptores de Reconhecimento Padro
(PRRs). Os principais tipos de PRRs das clulas
dendrticas so denominados TLRs (Toll-like recep-
tors), RLRs (retinoic acid-inducible gene I [RIG]-like
receptors) e NLRs (nucleotide oligomerization domain
[NOD]-like receptors). Os vrus presentes no meio
extracelular so reconhecidos pelos PRRs presentes
na membrana das clulas imunolgicas. Por outro
lado, durante a infeco das clulas, os componen-
tes virais gerados no ambiente intracelular (RNA
de fta simples, RNA de fta dupla, DNA com pa-
dro CpG) so reconhecidos por PRRs presentes
em organelas intracelulares, principalmente os
endolisossomos.
A deteco dos componentes virais pelos PRRs
um pr-requisito para a ativao das DCs, as quais
ativam, rapidamente, uma cascata de sinais intrace-
lulares que culmina com a produo de interferon
tipo I (IFN- I), citocinas e quimiocinas e estimula a
expresso de diversos correceptores (CD40, CD80,
CD86) e molculas do complexo de histocompati-
bilidade principal (MHC). A produo de IFN-I
de fundamental importncia para iniciar um estado
de resistncia antiviral (item 2.3), e a expresso de
molculas correceptoras necessria para a etapa
subsequente da defesa antiviral, que o transporte
dos antgenos virais at os rgos imunolgicos
secundrios, principalmente linfonodos, onde os
antgenos virais sero transferidos para os linfci-
Resposta imunolgica contra vrus
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tos B, os quais, juntamente com as DCs, iro fazer,
ento, a apresentao desses antgenos aos linfcitos
T. O papel das DCs na apresentao de antgenos
e estimulao do sistema imune especfco ser
discutido separadamente mais adiante (item 3.1).
2.1.1 Interao entre as DCs e clulas NK
As interaes entre DCs e clulas NK so
mediadas por componentes solveis e contato
direto e contribuem para a ativao tanto das
DCs quanto das clulas NK. O IFN-I produzido
pelas DCs essencial para a ativao das clulas
NK, particularmente na induo da capacidade
citotxica. Outras citocinas derivadas das DCs,
como as IL-12 e IL-18, estimulam as clulas NK
a tambm produzir IFN-I; e a IL-15 derivada das
DCs estimula a proliferao e sobrevivncia das
clulas NK.
Por outro lado, a ativao das DCs pelas
clulas NK depende de contato direto, da pro-
poro NK:DCs e de citocinas, como o fator de
necrose tumoral alfa (TNF-a). Clulas NK pr-
-ativadas por IL-2 so potentes estimuladoras das
DCs, agindo tanto de forma isolada quanto em
sinergismo com estmulos infamatrios, como
os lipopolissacardeos (LPS). A interao entre
as clulas NK e DCs parece ocorrer nos locais da
infeco, onde existem DCs imaturas residentes
e para onde migram as clulas NK em resposta
a estmulos infamatrios. Essa interao pode
ocorrer tambm nos linfonodos e em outros rgos
linfoides secundrios, para onde as DCs migram
aps capturar antgenos nos tecidos perifricos.
Clulas NK so importantes para controlar o incio
da infeco por micro-organismos intracelulares,
como demonstrado a seguir.
importante observar que, alm da neces-
sidade recproca de interao, DCs e clulas NK
compartilham importantes funes antivirais.
Estudos recentes identifcaram DCs com atividade
citotxica similar quela das clulas NK. Alm
disso, foram identifcadas clulas NK que produ-
zem molculas coestimulatrias e capacidade de
apresentar antgenos associados ao MHC.
2.2 Clulas natural killer (NK)
As clulas NK so derivadas de progenitores
linfoides da medula ssea e foram assim deno-
minadas em razo de sua capacidade de destruir
clulas tumorais e clulas infectadas por vrus
na ausncia de um reconhecimento antgeno-
-especfco. Constituem o que se convencionou
chamar de terceira populao de linfcitos (linfcitos
B, T e clulas NK). Por no possurem marcadores
especfcos de linfcitos B ou de linfcitos T, foram
inicialmente chamadas de clulas nulas (null cells).
As clulas NK esto presentes principalmente nos
tecidos linfoides perifricos e atuam de forma
direta, destruindo clulas infectadas, e de forma
indireta, pela secreo de citocinas. A atividade das
clulas NK precede a ativao da resposta imune
especfca. A destruio de clulas infectadas por
vrus realizada inicialmente pelas clulas NK e,
posteriormente, pelos linfcitos Tc.
A capacidade das clulas NK em distinguir
clulas infectadas de clulas no-infectadas est
relacionada com a presena de receptores inibido-
res da destruio (killing inhibitory receptors = KIR)
na sua superfcie. Esses receptores reconhecem as
molculas do complexo de histocompatibilidade
principal do tipo I (MHC-I), que esto presentes
na superfcie de, virtualmente, todas as clulas do
organismo. A ligao dos KIR em molculas do
MHC-I inibe a ao das clulas NK. No entanto,
a expresso do MHC-I est geralmente reduzi-
da em clulas infectadas por vrus e em clulas
tumorais. Dessa forma, utilizando os receptores
KIR, as clulas NK podem detectar se uma clula
est expressando molculas do MHC-I em nveis
normais. No caso da expresso das molculas de
MHC-I estar reduzida, essa clula torna-se alvo
de destruio pelas clulas NK.
O mecanismo utilizado pelas clulas NK para
destruir as clulas-alvo semelhante ao utilizado
pelos linfcitos Tc. O contato com a clula infectada
estimula as NK a liberarem substncias chamadas
perforinas no meio extracelular. As perforinas so
protenas semelhantes aos componentes C5-C9
do complemento e produzem pequenos poros na
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6
membrana plasmtica da clula-alvo. As clulas
NK liberam ento as granzimas, que penetram
por esses poros e induzem a morte celular por
apoptose.
Durante a resposta inata, as clulas NK des-
troem clulas infectadas independentemente do
reconhecimento de antgenos especfcos. No curso
da resposta imune especfca e aps a produo
de anticorpos antivirais, as clulas NK tambm
podem participar da destruio de clulas infec-
tadas. Nesse caso, anticorpos produzidos contra
antgenos virais se ligam em antgenos virais
presentes na superfcie das clulas infectadas.
Essa ligao facilita o seu reconhecimento pelas
clulas NK, pois estas possuem receptores para a
poro Fc das imunoglobulinas. Essa atividade
denominada citotoxicidade celular dependente de
anticorpos (antibody dependent cellular cytotoxicity,
ADCC) e tambm pode ser mediada por outras
clulas que possuem receptores para a poro Fc
(macrfagos, neutrflos e eosinflos).
Alm de destruir clulas infectadas por vrus,
as clulas NK contribuem para a defesa antiviral
pela secreo de vrias citocinas, incluindo o IFN-I.
Elas tambm tm um importante papel no controle
imediato de infeces virais. No entanto, estudos
recentes indicam que a atividade das clulas NK se
prolonga por vrias semanas e, em alguns casos,
at meses aps a infeco. Mais importante ainda,
a atividade citotxica das clulas NK pode ser
transferida de um indivduo para outro e, nestes
novos indivduos, pode ser reestimulada, sugerin-
do uma capacidade de memria imunolgica
similar quela observada nos linfcitos B e T.
2.3 Interferon tipo I (IFN-I)
A deteco de componentes virais (PAMPs)
por meio dos PRR das clulas imunes, principal-
mente das DCs, estimula uma cascata de eventos
intracelulares que resulta na produo de mol-
culas antivirais. Entre essas molculas, destaca-se
o IFN-I. O termo interferon denota a capaci-
dade dessa molcula em interferir na replicao
viral. O IFN-I compreende dois tipos principais:
interferon alfa (IFN-a) e interferon beta (IFN-b).
Vrios vrus so potentes indutores de IFN-I, e a
sua induo derivada da produo de RNA de
fta dupla no interior da clula durante a repli-
cao viral. Qualquer clula nucleada capaz de
produzir IFN-I em resposta a uma infeco por
vrus, mas evidncias recentes indicam que as DCs
plasmacitoides (pDCs) representam a principal
fonte dessa citocina.
O IFN-I produzido por clulas infectadas
secretado no meio extracelular e se distribui
localmente, interagindo com as clulas vizinhas
e induzindo um estado de resistncia antiviral.
Essa interao mediada por receptores espec-
fcos na superfcie celular, que esto amplamente
distribudos nos tecidos. A ligao do IFN-I aos
receptores celulares desencadeia uma srie de
reaes intracelulares que levam expresso da
enzima 2-5-adenilato sintetase. Essa enzima sin-
tetiza oligmeros de adenina (oligo-A), que, por
sua vez, ativam a endorribonuclease L (RNAse
L). A ativao da RNAse L resulta na degradao
de mRNA celulares e virais. Alm disso, o IFN-I
promove a ativao da enzima protena quinase R
(PKR), que fosforila e inativa o fator de iniciao
da traduo (elongation initiation factor 2 - eIF-2).
Com isso, a traduo de mRNAs celulares e virais
tambm fca inibida. Outro grupo de IFN-I induz
um estado antiviral pela induo das protenas
Mx, que tambm contribuem para a inibio da
sntese proteica celular. Dessa forma, o IFN-I induz
a inibio da sntese de protenas na clula-alvo,
tornando-a um meio imprprio para a replicao
viral, uma vez que os vrus dependem integral-
mente da maquinaria celular de sntese proteica
para a sua replicao.
O IFN-I atua tambm como fator de sobrevi-
vncia para as DCs, promove o desenvolvimento,
maturao e atividade microbiocida dos macrfagos
e ativa as clulas NK, que, por sua vez, interagem
sinergisticamente com as DCs.
Alm de seu papel na imunidade inata, o
IFN-I possui um papel importante no desenvol-
vimento da imunidade especfca, por meio de
diferentes mecanismos, tais como: a) induo da
Resposta imunolgica contra vrus
7
expresso de molculas do MHC-I pelas clulas,
o que favorece o processamento e a apresentao
de antgenos endgenos (e virais); b) ativao das
DCs, produzindo um aumento da expresso de
receptores e produo de citocinas; c) estimula-
o da sobrevivncia e proliferao de linfcitos
T de memria; d) estimulao da produo de
interferon gama (IFN-g) pelas DCs e linfcitos T;
e e) participao direta e indireta na diferencia-
o e atividade dos linfcitos B. Os mecanismos
de ativao e as atividades desempenhadas pelo
IFN-I na resposta imune s infeces vricas esto
ilustrados na fgura 9.2.
2.4 Sistema complemento
O sistema complemento composto por um
conjunto de protenas presentes no plasma san-
guneo na forma inativa. Essas protenas podem
ser ativadas pela presena de complexos imunes,
formados pela ligao de imunoglobulinas com
antgenos (via clssica de ativao), pela deposio
espontnea do componente C3b do complemento
na superfcie de micro-organismos (via alternativa)
ou devido ligao com protenas que se ligam
manose (via da lecitina). A ativao do complemen-
to por qualquer uma dessas vias resulta em uma
cascata de ativao sequencial, com a formao de
molculas intermedirias que possuem diversas
atividades biolgicas, principalmente ligadas
ativao do processo infamatrio. Dentre as fun-
es dos componentes ativados do complemento,
destacam-se: opsonizao; quimiotaxia e ativao de
neutrflos e outras clulas infamatrias; degranu-
lao de mastcitos com consequente vasodilatao
e aumento da permeabilidade capilar e formao
do complexo de ataque membrana (membrane
atack complex, MAC), formado pela associao dos
componentes C5-9 que se inserem na membrana
de clulas infectadas ou no envelope de vrions,
resultando na sua destruio.
O componente mais importante do comple-
mento denominado C3, que, a partir da ativao
da cascata, clivado de forma contnua e espon-
tnea, gerando os produtos C3a e C3b. Uma vez
produzido, o C3b se deposita em superfcies que
no possuam cido silico, como o envelope de
diversos vrus, e, assim, desencadeia a cascata de
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ativao do complemento, que culmina com a for-
mao do MAC e com a destruio dos vrions. A
presena de cido silico na superfcie das clulas
animais (e eventualmente em algumas bactrias
e fungos) torna-as resistentes ao complemento,
pois inibe a ligao de alguns componentes que
do continuidade cascata e posterior formao
do MAC. O papel do sistema do complemento no
controle de infeces vricas mais importante du-
rante a viremia ou durante o processo infamatrio,
quando ocorre extravasamento dos componentes do
sistema do complemento at o local da infamao.
Uma representao dos mecanismos com-
ponentes da resposta imune inata, em resposta s
infeces vricas, est apresentada na fgura 9.3
3 Resposta imune adquirida
Os mecanismos imunolgicos especficos
contra as infeces vricas so desencadeados
aps a estimulao direta ou indireta dos lin-
fcitos T e B pelos antgenos virais e possuem
como caractersticas principais: especificidade
(cada linfcito reconhece apenas um deter-
minante antignico), diversidade (capacidade
da populao de clulas de reconhecer uma
grande variedade de antgenos) e memria imu-
nolgica (capacidade de produzir uma resposta
qualitativa e quantitativamente diferente em
exposies subsequentes a um determinado
antgeno). Alm disso, a resposta imune espe-
Resposta imunolgica contra vrus
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cfica se caracteriza pela tolerncia a antgenos
do prprio organismo.
De acordo com os mecanismos efetores, a
resposta imune especfca pode ser dividida em
celular e humoral. A resposta celular mediada
pelos linfcitos T auxiliares (T helper ou Th) e
linfcitos T citotxicos (Tc). A resposta humoral
mediada pelos anticorpos produzidos pelos
plasmcitos, que so clulas derivadas dos lin-
fcitos B. Embora sejam tratados separadamente
com fns didticos, os mecanismos envolvidos
nessas duas respostas so complementares e
atuam conjuntamente no combate s infeces.
A importncia relativa desses mecanismos, no
entanto, varia entre os diferentes vrus, de acordo
com a sua biologia. Para alguns vrus, a respos-
ta mediada por linfcitos Tc fundamental na
erradicao da infeco; para outros, a resposta
humoral desempenha um papel mais importante
na proteo. O conhecimento dos mecanismos
especfcos envolvidos na resposta imunolgica
contra cada vrus em particular fundamental
para a elaborao de vacinas.
A etapa inicial da resposta imunolgica es-
pecfca o reconhecimento de antgenos pelos
linfcitos Th, Tc e B. Em resposta ao contato com
o antgeno, os linfcitos Th secretam vrias citoci-
nas, que estimulam a atividade de outras clulas
envolvidas na resposta imunolgica. Os linfcitos
Tc reconhecem e destroem clulas infectadas por
vrus e tambm secretam algumas citocinas. Esti-
mulados pelo contato com o antgeno, os linfcitos
B proliferam e se diferenciam em plasmcitos, os
quais produzem anticorpos.
A capacidade de distinguir antgenos
prprios de antgenos no-prprios (neste caso, os
antgenos virais) se constitui no evento central
da resposta imune adquirida. Antgenos no-
-prprios devem ser reconhecidos como tal, e o
seu reconhecimento deve induzir uma resposta
que resulte na sua eliminao e/ou inativao.
Por outro lado, os antgenos prprios devem ser
igualmente reconhecidos, porm devem ser tole-
rados. Ou seja, antgenos do prprio organismo
no devem estimular uma resposta imunolgica.
3.1 O papel das DCs na estimulao do
sistema imune especfco
As DCs constituem o principal elo entre a
imunidade natural e a imunidade especfca. A
importncia das DCs na resposta imune especfca
deve-se a diversos fatores: a) as DCs encontram-
-se nos principais locais de penetrao dos vrus
e tambm nos linfonodos e em outros tecidos lin-
foides secundrios. Consequentemente, o contato
dos vrus ou de suas protenas (PAMPs) com os
receptores (PRRs) das DCs praticamente inevitvel
e fundamental para dar incio estimulao das
prprias DCs e fazer com que processem adequa-
damente os antgenos virais e os apresentem s
diferentes populaes de linfcitos; b) as DC so
capazes de processar esses antgenos e associ-los
s molculas do MHC. Os antgenos virais captura-
dos no exterior das clulas, tambm denominados
antgenos exgenos, so processados e unidos ao
MHC-II e apresentados aos linfcitos Th, enquanto
que os antgenos virais produzidos dentro das
clulas dentrticas, denominados de antgenos en-
dgenos, so unidos ao MHC-I e apresentados aos
linfcitos Tc. Alm disso, existe tambm a possibi-
lidade de ocorrer, em determinadas situaes no
bem defnidas ainda, o processo de cross-priming,
ou seja, antgenos exgenos serem associados ao
MHC-I, resultando tambm na ativao de lin-
fcitos Tc; c) as DCs podem migrar dos locais de
penetrao dos antgenos at os rgos linfoides,
onde se concentram os linfcitos, e lhes apresentar
os antgenos microbianos associados ao MHC em
um ambiente repleto de estmulos secundrios,
como citocinas e correceptores; d) as DCs podem
fornecer os estmulos secundrios, na forma de
citocinas e molculas correceptoras, para a ativao
integral das diferentes populaes de linfcitos; e)
as DCs possuem prolongamentos citoplasmticos
denominados dendritos, que aumentam a sua su-
perfcie, facilitando, com isso, a interao com as
demais clulas do sistema imunolgico; f) as DCs
so capazes de capturar e armazenar antgenos em
pequenas esferas na sua superfcie, denominadas
icossomos. Dessa forma, as DCs podem oferecer e
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transferir antgenos para outras DCs, para macr-
fagos e mesmo para os linfcitos B.
Alm de se constituir no evento central da
imunidade adquirida, o reconhecimento de ant-
geno e a consequente estimulao de populaes
de linfcitos T e B representam a etapa inicial da
resposta imunolgica especfca. O desfecho da
resposta imune antiviral depende, portanto, da
natureza da interao entre as DCs e os antgenos
virais e do mecanismo de apresentao desses
antgenos aos linfcitos. Os mecanismos de pro-
cessamento e apresentao de antgenos pelas DCs
e estimulao da resposta imune especfca sero
discutidos a seguir.
As interaes entre as DCs e as clulas envol-
vidas na resposta imune adquirida esto ilustradas
na fgura 9.4.
3.2 As DCs e a estimulao de linfcitos T
O reconhecimento de antgenos pelos linf-
citos T complexo e requer que o antgeno seja
Resposta imunolgica contra vrus
11
previamente processado e apresentado por c-
lulas que apresentem antgenos (APCs), as quais
disponibilizam o antgeno viral em um contexto
favorvel para reconhecimento pelos linfcitos.
Os linfcitos T no so capazes de responder a
antgenos em sua forma nativa, solvel ou no, e
somente so estimulados por antgenos proteicos
(timo dependentes). Dependendo da sua origem e
da forma como so processadas, as protenas virais
podem ser reconhecidas pelos linfcitos Th, pelos
Tc ou por ambos. A forma de reconhecimento de
antgenos por esses dois tipos de linfcitos, no
entanto, diferente e depende basicamente da
associao desse antgeno com as molculas do
MHC presentes nas APCs.
3.2.1 Estimulao de linfcitos Th
Os linfcitos Th reconhecem antgenos virais
por meio de receptores de membrana, denominados
TCRs (T cell receptors), juntamente com a molcula
acessria CD4. Por isso, so tambm chamados de
linfcitos T CD4+.
Para que um antgeno proteico seja reco-
nhecido pelo complexo TCR+CD4 e estimule o
linfcito Th, esse antgeno deve ser previamente
processado e apresentado de forma adequada
por APCs, preferencialmente por DCs. Conforme
indicado anteriormente, nas superfcies corporais
ou locais de infeco viral, as DCs, por meio de
seus PRR, reconhecem os PAMPs e iniciam sua
internalizao, por endocitose ou fagocitose, e
clivagem enzimtica nos fagolisossomos, resul-
tando em peptdeos de 12 a 16 aminocidos, os
quais so ento conjugados com molculas do
MHC-II. Os complexos MHC-II + peptdeo so
ento transportados at a superfcie celular, onde
fcam expostos espera do reconhecimento pelos
linfcitos Th. Simultaneamente, as APCs secretam
citocinas, expressam molculas correceptoras e
migram para os linfonodos. Vrions e protenas
virais liberados pelas clulas infectadas no meio
extracelular aps a lise celular, por se encontrarem
no meio extracelular, so considerados antgenos
exgenos e apresentados no contexto do MHC-II.
Nos linfonodos, o complexo peptdeo viral
+ MHC-II reconhecido por meio do TCR/CD4
presente nos linfcitos Th. Citocinas e molculas
correceptoras produzidas pelas DCs contribuem
para a estimulao dos linfcitos Th.
importante ressaltar que, nos linfonodos,
por meio de seus prolongamentos citoplasmticos
e icossomos, as DCs podem transferir antgenos
aos linfcitos B. Estes, por sua vez, podem pro-
cessar esses antgenos e apresent-los, associados
ao MHC-II, aos linfcitos Th. Assim, os linfcitos
Th previamente estimulados pelas DCs podem
reconhecer o complexo MHC-II na superfcie dos
linfcitos B e induzir sua proliferao e diferen-
ciao, resultando em plasmcitos secretores de
anticorpos e em clulas de memria. A estimulao
induzida pelos linfcitos Th mediada pela secre-
o de citocinas. A subpopulao de linfcitos Th1
secreta predominantemente TNF-a, IFN-I, IL-2 e
IL-12 e estimula preferencialmente uma resposta
imune do tipo celular (linfcitos Tc, DCs, clulas
NK e macrfagos), enquanto que a subpopulao
de linfcitos Th2 secreta IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e
IL-13 e estimula preferencialmente uma resposta
imune humoral. Essas citocinas possuem papel
importante na ativao, proliferao e diferenciao
de linfcitos B e secreo de anticorpos. Ou seja,
as citocinas produzidas pelos Th em resposta ao
antgeno estimulam tanto a resposta celular quanto
a resposta humoral. O balano entre as respostas do
tipo Th1 e Th2 depende da biologia de cada vrus
e de suas interaes com o sistema imunolgico.
Alm das DCs e linfcitos B, macrfagos, clu-
las interdigitantes, clulas NK e mesmo neutrflos
podem apresentar antgenos pela via exgena.
A via exgena de apresentao de antgenos aos
linfcitos Th est representada esquematicamente
na fgura 9.5.
3.2.2 Estimulao de linfcitos
Tc resposta imune celular
Os linfcitos Tc reconhecem protenas virais
por meio dos TCRs, juntamente com a molcula
acessria CD8. Por isso, essas clulas so tambm
Captulo 9
12
chamadas de linfcitos T CD8+. Para que as pro-
tenas virais sejam reconhecidas pelos receptores
TCR+CD8 e estimulem os linfcitos Tc, tambm
devem ser adequadamente processadas e apresen-
tadas. No entanto, essa forma de processamento e
apresentao ocorre preferencialmente com prote-
nas sintetizadas no interior das clulas, durante a
infeco, e no com protenas capturadas no meio
extracelular. Por isso, essa via de apresentao de
antgeno denominada endgena.
A estimulao dos linfcitos Tc tambm
depende preferencialmente das DCs. Nesse caso,
as DCs, por possurem inmeros receptores em
sua superfcie e estarem naturalmente presen-
tes nos principais stios de infeco viral, so
passveis de sofrerem infeces virais. Nesses
casos, as protenas virais produzidas em seu
interior, durante o ciclo de replicao viral, so
clivadas enzimaticamente em peptdeos de 8 a
12 aminocidos e conjugadas com molculas do
MHC-I. Os complexos MHC-I + peptdeos virais
so transportados at a superfcie celular, onde
fcam expostos. Esse mecanismo de processamen-
to proteico um processo fsiolgico e resulta
Resposta imunolgica contra vrus
13
tambm na apresentao de fragmentos de pro-
tenas celulares. No entanto, apenas os peptdeos
resultantes da clivagem das protenas virais so
capazes de estimular os linfcitos Tc. As DCs con-
tendo os complexos MHC-I + peptdeo migram
para os linfonodos, onde sero reconhecidas por
meio do TCR/CD8 presente nos linfcitos Tc.
Citocinas e molculas correceptoras produzidas
pelas DCs contribuem para a estimulao dos
linfcitos Tc. importante observar que linf-
citos Th e linfcitos Tc podem ser estimulados
simultaneamente pelas DCs e que as citocinas
secretadas por linfcitos Th tambm contribuem
para a ativao dos linfcitos Tc. Linfcitos Tc
assim estimulados esto aptos a deixar os lin-
fonodos e a circular pelo organismo procura
de complexos MHC-I + peptdeo viral idnticos
queles que induziram sua ativao e destruir
as clulas infectadas. Dessa forma, os linfcitos
Tc daro continuidade ao trabalho realizado at
ento pelas clulas NK. Os linfcitos Tc faro a
lise de clulas infectadas por vrus, s que, agora,
de forma mais efcaz e especfca.
No organismo, virtualmente, todas as clulas
nucleadas com exceo dos neurnios expres-
sam o MHC-I. Quando infectadas por vrus, essas
Captulo 9
14
clulas processam protenas virais e associam os
peptdeos resultantes ao MCH-I para transporte
e exposio na superfcie celular, tornando-se,
assim, alvos da atividade ltica dos linfcitos Tc
previamente estimulados pelas DCs.
Tanto as protenas estruturais como as no-
-estruturais produzidas durante a replicao
viral podem ser processadas e apresentadas aos
linfcitos Tc. A via endgena de apresentao
de antgenos aos linfcitos Tc est representada
esquematicamente na fgura 9.6.
A funo principal dos Tc na resposta antiviral
a destruio de clulas infectadas por vrus. Para
muitas infeces vricas, a resposta mediada pelos
Tc representa a forma mais efciente de combate e
erradicao da infeco. Os complexos peptdeo-
-MHC-I so reconhecidos exclusivamente pelo
TCR e CD8 dos linfcitos Tc. Aps a sua ativao
pelas DCs, os linfcitos tornam-se competentes
para destruir as clulas que apresentem o mesmo
complexo peptdeo-MHC-I que induziu a sua
estimulao. Esses complexos sero encontrados
nas clulas que albergam o vrus infectante. Os
linfcitos Tc ativados e capazes de destruir clu-
las infectadas so denominados CTLs (cytotoxic T
lymphocytes). Ao entrar em contato com a clula
infectada, os linfcitos Tc aderem a ela por meio
do complexo TCR/CD8 e de outras molculas de
superfcie. Essas interaes resultam na reorga-
nizao do citoesqueleto, polarizando o linfcito
Tc com o objetivo de descarregar o seu arsenal
citotxico sobre a clula infectada. Entre os com-
ponentes citotxicos dos linfcitos Tc, encontram-
-se as perforinas, que possuem a capacidade de
induzir a formao de poros na clula-alvo. Os
linfcitos Tc tambm secretam as granzimas, que
penetram nas clulas atravs dos poros e ativam
mecanismos intracelulares que culminam com a
morte programada da clula (apoptose). Poste-
riormente, o linfcito Tc desprende-se da clula e
parte em busca de novas clulas-alvo, caracterstica
que lhe confere o codinome de serial killer entre as
clulas do sistema imunolgico. O mecanismo de
destruio celular pelos linfcitos Tc similar ao
desencadeado pelas clulas NK.
3.2.2.1 Importncia dos linfcitos Tc na
imunidade antiviral
Clulas infectadas por vrus podem produzir
milhes de novas partculas virais em um perodo
de poucas horas. A disseminao dos vrions en-
tre as clulas ocorre pela liberao de partculas
virais no meio extracelular ou pela transmisso
direta dos vrions entre clulas. A transmisso
direta entre clulas minimiza a possibilidade de
um encontro indesejado dos vrions com as c-
lulas e molculas do sistema imunolgico. Nesse
caso, as nicas defesas das clulas infectadas so
a produo de IFN-I e a apresentao dos ant-
genos virais associados ao MHC-I. Dessa forma,
a presena do vrus no interior das clulas pode
ser detectada pelas clulas vizinhas (via IFN-I) e
pelos linfcitos Tc.
A estratgia do organismo em utilizar
os linfcitos Tc para destruir precocemente
clulas infectadas muito apropriada, pois
prefervel destruir pequenas fbricas de vrions
a tentar inativar milhes de partculas vricas
disseminadas no organismo e com o potencial
de infectar novas clulas. O processamento e
apresentao de protenas virais aos linfcitos
Tc em fases iniciais da infeco permite ao
hospedeiro identificar e destruir as clulas
infectadas antes do incio da produo da
prognie viral. No entanto, alguns vrus de-
senvolveram estratgias para evitar ou retardar
o reconhecimento de clulas infectadas, a fim
de assegurar a concluso do ciclo replicativo
e a liberao de prognie viral.
3.3 Resposta imune humoral
A resposta imune humoral mediada por
imunoglobulinas (anticorpos). As imunoglobuli-
nas so formas solveis do receptor dos linfcitos
B (BCR) produzidas por plasmcitos, os quais
resultam da proliferao e diferenciao de lin-
fcitos B maduros presentes nos rgos linfoides
secundrios.
Resposta imunolgica contra vrus
15
3.3.1 Reconhecimento de antgenos pelos
linfcitos B e produo de imunoglobulinas
Os linfcitos B maduros (ou virgens) origi-
nam-se dos progenitores linfoides presentes na
medula ssea. Os linfcitos B possuem receptores
de membrana denominados BCRs (B cell receptors)
por meio dos quais reconhecem os mais variados
tipos de antgenos. Os BCRs so molculas de imu-
noglobulinas das classes IgD e IgM que possuem
uma regio altamente varivel, capaz de se ligar
a uma variedade muito grande de determinantes
antignicos. Os BCRs podem se ligar a antgenos de
qualquer natureza qumica, tanto protenas, carboi-
dratos, lipdios, como outras macromolculas. Ou
seja, os linfcitos B podem reconhecer e responder
a antgenos proteicos e no-proteicos, desde que
estes possuam regies complementares s regies
variveis dos seus BCRs. Isso faz com que os linf-
citos B reconheam antgenos na sua forma nativa,
solvel ou no, sem a necessidade de processamento
prvio. No caso dos vrus, os principais antgenos
reconhecidos pelos linfcitos B so as protenas de
superfcie dos vrions, devido sua localizao e
acessibilidade aos BCRs. Linfcitos B no migram
para os tecidos em busca dos antgenos; portanto,
o contato do antgeno viral com o BCR depende do
transporte desses antgenos at os tecidos linfoides
secundrios, onde se concentram os linfcitos e o
ambiente favorvel estimulao dos mesmos.
Os antgenos virais chegam at os linfcitos B pelo
sistema de drenagem linftica ou carreados por
DCs, as quais, por meio de seus prolongamentos
citoplasmticos e capacidade de armazenar ant-
genos em pequenas esferas (icossomos), podem
facilmente transferir antgenos aos linfcitos B.
Assim, os linfcitos B, por meio de seus BCRs, tm
a oportunidade de tambm reconhecer os antgenos
invasores e iniciar a resposta imune humoral, que
ser mediada pelas imunoglobulinas.
Protenas virais inseridas em membranas
celulares, alm de protenas virais secretadas pelas
clulas infectadas, tambm podem estimular os
linfcitos B. Antgenos de natureza no-proteica
podem estimular os linfcitos B independentemente
da presena de linfcitos Th e so denominados
de antgeno timo-independente. Por outro lado,
antgenos proteicos (timo-dependentes) so pro-
cessados pelos linfcitos B e unidos s molculas
de MHC classe II para posterior apresentao aos
linfcitos Th. Nesse caso, os linfcitos B atuam
como APCs, Comforme descrito para as DCs.
A resposta especfca humoral mediada pelas
imunoglobulinas (Igs), popularmente conhecidas
como anticorpos. As Igs so produzidas e secreta-
das pelos plasmcitos, que so clulas originadas
da proliferao e diferenciao dos linfcitos B em
resposta a antgenos. As Igs apresentam cinco classes
principais, com estrutura e funes diferentes: IgG,
IgM, IgA, IgE e IgD. Imunoglobulinas das classes
IgM e IgD so tambm encontradas na superfcie dos
linfcitos B, onde servem de receptores (BCRs) para
o reconhecimento de antgenos por essas clulas.
Devido aos mecanismos de diversidade e
especifcidade, cada linfcito B e a sua prognie
possuem BCRs idnticos entre si e, assim, pos-
suem a capacidade para reconhecer um nico
determinante antignico. Felizmente, o organismo
possui bilhes de linfcitos B com BCRs diferentes
e, por isso, capazes de reconhecer e responder a
uma variedade virtualmente infnita de antgenos.
A capacidade de reconhecimento de antgenos
pelos linfcitos B depende exclusivamente do
BCR; consequentemente, os linfcitos B podem
reconhecer antgenos solveis e tambm antgenos
no-proteicos, ou seja, os linfcitos B reconhecem os
antgenos em sua forma nativa, sem a necessidade
de processamento e apresentao prvios, como
ocorre com os linfcitos T.
A ativao dos linfcitos B depende da sua
interao com os antgenos virais (via BCR) e da
ao de citocinas secretadas pelos linfcitos Th,
tambm em resposta ao reconhecimento do antge-
no. As DCs desempenham um papel fundamental
nesse processo, pois podem transferir antgenos
aos linfcitos B por meio dos icossomos e, simul-
taneamente, apresentar antgenos aos linfcitos
Th (Figuras 9.4 e 9.7).
Por outro lado, os linfcitos B, aps reconhece-
rem um antgeno, podem interagir diretamente com
Captulo 9
16
os linfcitos Th, em um processo de estimulao
recproca. importante ressaltar que os linfcitos
B, alm de secretarem imunoglobulinas, tambm
so excelentes APCs, ou seja, podem apresentar
antgenos, associados ao MHC-II, aos linfcitos Th.
As citocinas produzidas pelos Th, juntamente com
o reconhecimento do antgeno pelo BCR, resultam
em estimulao, proliferao e diferenciao dos
Resposta imunolgica contra vrus
17
linfcitos B em plasmcitos, clulas secretoras de
anticorpos. As DCs tambm podem fornecer cito-
cinas importantes para uma adequada estimulao
dos linfcitos B.
O contato com o antgeno e as citocinas pro-
duzidas pelos Th estimulam os linfcitos B a se
multiplicarem de forma rpida e abundante. As
clulas resultantes dessa proliferao podem
ter dois destinos: a grande maioria se diferencia
em plasmcitos, e uma minoria se diferencia em
clulas de memria. Os plasmcitos possuem
vida relativamente curta; as clulas de memria
possuem vida longa. Tanto os BCRs presentes na
membrana dos linfcitos B de memria como as
imunoglobulinas secretadas pelos plasmcitos
possuem a mesma especifcidade dos BCRs do
linfcito B que lhes deu origem. A estimulao e
proliferao dos linfcitos B ocorrem nos rgos
linfoides secundrios, sobretudo nos linfonodos.
Os anticorpos produzidos so secretados no meio
extracelular e, atravs dos vasos eferentes, podem
ter acesso corrente sangunea e, posteriormente,
aos tecidos. As etapas de reconhecimento do an-
tgeno, ativao, proliferao e diferenciao dos
linfcitos B esto ilustradas esquematicamente
na fgura 9.7.
3.4 As imunoglobulinas na defesa antiviral
A importncia dos anticorpos na imunidade
antiviral tem sido muito discutida e parece variar
de acordo com a biologia do vrus e tambm com
o estgio da infeco (infeco primria versus
reinfeco). Como os anticorpos aparecem apenas
tardiamente durante a infeco primria, acredita-se
que desempenhem um papel secundrio na erradi-
cao dessa infeco. O papel principal nesses casos
seria assumido pelos linfcitos Tc. Os anticorpos
teriam participao mais efetiva na proteo em
casos de reinfeco, quando atuariam limitando e
restringindo a penetrao e disseminao do vrus
no organismo. Alm dessa diferena, a importncia
relativa dos anticorpos e da imunidade celular
variam de acordo com a biologia e interaes de
cada vrus com o hospedeiro.
Os principais locais de produo de anticorpos
pelos plasmcitos so os centros germinativos dos
linfonodos e as regies equivalentes dos outros
rgos linfoides secundrios. As Igs esto presentes
nos fuidos do organismo (plasma sanguneo, sali-
va, lgrima, urina, colostro/leite, muco, secrees,
lquido cfalo-raquidiano e lquido sinovial) e so
capazes de se ligar especifcamente no determinante
antignico que induziu a sua formao. Para vrias
infeces virais, a quantidade de Igs especfcas pre-
sentes no soro sanguneo pode ser correlacionada
com proteo. Por isso, esse parmetro utilizado
para o monitoramento dos provveis nveis de
proteo e da necessidade de novas imunizaes.
Considerando-se que a resistncia antiviral deve-
-se, em grande parte, atividade dos linfcitos Tc
(que efetivamente destroem clulas infectadas), a
quantifcao dos anticorpos no pode ser consi-
derada o indicador nico de proteo. No entanto,
a sorologia muito utilizada para se avaliar os
nveis de imunidade como um todo, visto que os
mtodos para detectar e quantifcar a funo de
linfcitos T so de difcil aplicao.
3.4.1 Mecanismos de ao das
imunoglobulinas
As Igs possuem vrias atividades biolgicas
que potencialmente podem estar envolvidas na
resposta antiviral. Algumas dessas atividades j
foram demonstradas in vivo e a sua participao
na resposta antiviral parece ser inquestionvel;
outras somente foram demonstradas inequi-
vocadamente in vitro e/ou possuem um papel
controverso na resposta imunolgica contra os
vrus. A seguir, so listadas as principais ativida-
des antivirais dos anticorpos (as atividades dos
anticorpos na defesa contra vrus esto ilustradas
na Figura 9.8):
neutralizao: a interao dos vrions com
os receptores celulares para o incio da infeco
mediada por regies especfcas das protenas
de superfcie dos vrions (antirreceptores). Anti-
corpos produzidos contra essas regies possuem
a capacidade de se ligar aos vrions e impedir a
Captulo 9
18
interao com os receptores celulares, neutrali-
zando a sua infectividade. Esses anticorpos so
denominados genericamente de neutralizantes e
constituem uma parcela do total de anticorpos
produzidos contra os vrus. Anticorpos com
atividade neutralizante so direcionados contra
protenas de superfcie dos vrions. A neutraliza-
o de partculas virais pode ocorrer por Igs da
classe IgA, presente nas mucosas e em secrees;
ou por IgM e IgG, presentes no plasma sanguneo.
Um dos desafos da vacinologia a induo de
proteo slida nas mucosas, pela estimulao de
IgA com capacidade de neutralizar as partculas
vricas nos locais mais frequentes de penetrao
viral (sistema respiratrio, digestrio e reprodu-
tivo) e, assim, impedir a instalao da infeco.
A neutralizao da infectividade o mecanismo
mais direto de ao dos anticorpos contra vrus
e, talvez, o mais importante;
aglutinao: as IgM e IgG possuem a ca-
pacidade de aglutinar partculas virais e, com
isso, facilitar a sua remoo mediada pelo sistema
complemento e por clulas fagocticas;
opsonizao: o revestimento de partculas
vricas por molculas de imunoglobulinas (IgM e
IgG) facilita a ligao e remoo dessas partculas
pelas clulas fagocticas, via receptores para a
poro Fc das Igs. A ativao do sistema do com-
plemento tambm gera fragmentos capazes de
opsonizao viral (C3b);
ativao do complemento: a ligao das
Igs aos antgenos resulta em alteraes tridi-
mensionais na sua regio Fc, expondo stios de
ligao para o componente C1 do complemento,
iniciando a sua ativao em cascata. O resultado
a estimulao de vrios mecanismos da imunidade
inata (vasodilatao, aumento da permeabilidade
capilar, quimiotaxia para fagcitos, entre outros)
e a formao do MAC (complexo de ataque a
membranas) sobre a superfcie dos vrions, o que
pode resultar na inativao da infectividade dos
vrus envelopados. A ligao de anticorpos em
protenas virais inseridas na membrana de clulas
infectadas pode ativar o complemento e levar
formao do MAC. Com isso, a clula infectada
pode sofrer lise osmtica. Esse mecanismo pode
tambm ocorrer com bactrias;
citotoxicidade mediada por clulas depen-
dente de anticorpos (ADCC): durante a replicao
de alguns vrus, certas protenas virais podem ser
inseridas na membrana plasmtica das clulas
infectadas. Anticorpos especfcos, produzidos
contra essas protenas, se ligam a elas na super-
fcie celular. Com isso, a clula infectada fca
recoberta por Igs e se torna alvo para algumas
clulas do sistema imunolgico que possuem
receptores para a poro Fc das Igs (clulas NK
e neutrflos), resultando na destruio da clula
infectada. Embora a ADCC tenha sido amplamente
demonstrada in vitro, a sua importncia in vivo
ainda desconhecida;
outras atividades dos anticorpos: embora
as Igs desempenhem funes benfcas para a
manuteno da integridade e funcionalidade do
organismo, pelo combate a agentes infecciosos
potencialmente nocivos, eventualmente podem
participar de processos que so prejudiciais ao
hospedeiro. A presena de grande quantidade de
antgenos no plasma sanguneo pode levar forma-
o disseminada de complexos antgeno-anticorpo.
Esses complexos geralmente so removidos pelas
clulas fagocticas. No entanto, quando esto em
excesso, depositam-se no endotlio vascular e,
frequentemente, esto relacionados a quadros
imunopatolgicos. O revestimento de vrions
com Igs sem atividade neutralizante pode, ao
invs de neutraliz-los, potencializar a sua infec-
tividade. Essas Igs so reconhecidas por clulas
que possuem receptores para a poro Fc (mon-
citos e macrfagos), resultando na internalizao
efciente de vrions recobertos com anticorpos,
facilitando a infeco dessas clulas, ou seja, os
anticorpos aumentam a efcincia de penetrao
desses vrions. Esse mecanismo denominado
Antibody Dependent Enhancement (ADE) e tem
sido descrito para vrios vrus, dentre os quais o
vrus da dengue, o coronavrus felino e o vrus da
imunodefcincia humana (HIV). O papel da ADE
na patogenia dessas doenas, no entanto, ainda
tema de debates.
Resposta imunolgica contra vrus
19
3.5 O papel das respostas celular e humoral
na imunidade antiviral
Os avanos no estudo da imunologia antiviral
tm resultado na emergncia de importantes com-
ponentes e mecanismos anteriormente relegados
a papis secundrios na resposta imune, como as
DCs e clulas NK, alm de suas subpopulaes,
como as DCs com atividade similar s clulas NK,
denominadas de NKDCs (natural killer dendritic
cells); clulas NK com funes similares s DCs,
denominadas DCs exterminadoras (killers) produ-
toras de IFN (IKDCs = IFN-producing killer DCs);
clulas NK com capacidade de apresentar antgenos
associados ao MHC classe II; e, fnalmente, clulas
NK de memria. No entanto, o papel exato de cada
componente na intrincada cadeia de relaes ce-
lulares e moleculares que resultam na eliminao
de uma determinada infeco vrica ainda no est
satisfatoriamente esclarecido. O esclarecimento
Captulo 9
20
desses mecanismos depende do entendimento
detalhado da biologia e da patogenia de cada
infeco e das interaes peculiares de cada vrus
com o sistema imunolgico. No entanto, pode-se
afrmar que os linfcitos Tc so fundamentais na
erradicao da infeco primria, pela destruio
das clulas infectadas. Os anticorpos no teriam
grande participao no combate infeco primria,
pois aparecem tardiamente no curso da infeco.
Seriam de fundamental importncia por ocasio
de uma reexposio ao agente, prevenindo e/
ou limitando a infeco atravs de neutralizao
viral e de outros mecanismos que restringiriam a
disseminao do vrus no organismo. Caberia aos
linfcitos Th o papel de coordenar e moderar as
duas respostas (humoral, mediada por linfcitos B;
e celular, mediada por linfcitos Tc) pela secreo
de citocinas.
4 Resposta imune primria e
secundria/memria imunolgica
Os linfcitos possuem um perodo de vida
relativamente curto aps a sua produo a partir
dos progenitores linfoides na medula ssea. No
entanto, a sua sobrevivncia pode ser prolongada
desde que encontrem o antgeno que os estimule
a proliferar e se diferenciar. Ou seja, os linfcitos
que no encontram o antgeno que os estimule a
proliferar possuem vida curta; aqueles que encon-
tram o antgeno complementar ao seu BCR tm a
sua vida prolongada. Dessa forma, a presena de
antgenos especfcos no organismo literalmente
resgata os linfcitos da morte, estimulando-os a
proliferar e se diferenciar, gerando uma resposta
imune, denominada resposta primria. O principal
evento da resposta primria a expanso dos
clones de linfcitos que possuem receptores para
os antgenos introduzidos pela primeira vez no
organismo. Porm, a maioria das clulas origi-
nadas pela expanso clonal se diferenciar em
clulas de vida curta, os plasmcitos, que exercem
a sua funo de secreo de Igs e sobrevivem por
algumas semanas ou meses. Felizmente, aps a
expanso clonal, uma frao pequena dos linfcitos
estimulados no se diferencia em plasmcitos, e
sim em clulas de memria. Estas mantm a ca-
pacidade de reconhecimento do mesmo antgeno
que as estimulou (pois possuem os BCRs com
especifcidade idntica aos da clula original) e
sobrevivem no organismo por um longo tempo.
As clulas de memria habitam a medula ssea e
circulam pelo organismo. Ao encontrarem o mesmo
antgeno que as estimulou previamente (vrions
ou protenas virais), essas clulas respondem ra-
pidamente, produzindo uma resposta proliferativa
e de diferenciao rpida e intensa. Essa resposta
denominada resposta imune secundria. Embora
mais estudados em linfcitos B, pela facilidade de
quantifcao dos anticorpos, os eventos envolvidos
na resposta primria e secundria provavelmente
ocorrem de forma semelhante com os linfcitos
T. A resposta primria a um determinado vrus
pode resultar de infeco natural ou de vacinao
e prepara o sistema imunolgico para responder e
montar uma resposta secundria caso ocorra uma
exposio subsequente ao mesmo agente.
A memria imunolgica de linfcitos B e T
diferente. A produo contnua de anticorpos
especfcos tem sido detectada vrias dcadas aps
a infeco por alguns vrus. Como a vida mdia
dos anticorpos no organismo de poucas sema-
nas, ocorre uma produo contnua de anticorpos,
para que os nveis sejam mantidos. Uma possvel
explicao para esse fato que linfcitos B de
memria seriam constantemente reestimulados
a se diferenciar em plasmcitos secretores de Igs,
pois os plasmcitos possuem vida curta. O conta-
to frequente com o antgeno e as consequentes
reestimulaes pode decorrer da reexposio ao
prprio micro-organismo ou resultar de reatividade
cruzada com antgenos semelhantes, prprios ou
heterlogos. Alm disso, as DCs possuem a capa-
cidade de armazenar antgenos em seus dendritos
por perodos prolongados e liber-los lentamente
para os linfcitos de memria, provocando a sua
reestimulao contnua. Isso poderia proporcionar
uma estimulao prolongada no somente dos
linfcitos de memria, mas tambm de linfcitos
que ainda no haviam sido estimulados (naive ou
Resposta imunolgica contra vrus
21
virgens). Estes, ao chegarem aos rgos linfoides,
encontrariam com o antgeno pela primeira vez,
gerando novamente uma resposta imune primria
e, consequentemente, a produo de mais linfcitos
de memria.
Ao contrrio da fase efetora da resposta hu-
moral cuja produo de anticorpos pode persistir
por longo perodo , a fase efetora da resposta
celular de curta durao. A presena prolongada
de linfcitos Th e Tc efetores seria deletria para o
organismo, pois a secreo persistente de citocinas e
a atividade citoltica continuada poderiam resultar
em imunopatologia. Aps a fase efetora, as clulas
T de memria so encontradas com frequncia
mais alta e podem responder com mais rapidez
e efcincia a estmulos antignicos secundrios.
A rapidez e efcincia com que as clulas T de
memria se deslocam para os stios de infeco e
respondem a estmulos secundrios faz com que
no seja necessria a preexistncia de clulas efe-
toras para gerar uma resposta protetora.
Uma das questes fundamentais na resposta
imune est relacionada com os mecanismos que
garantem a sobrevivncia e manuteno das clulas
T e B de memria. A estabilidade da memria dos
linfcitos Tc, por exemplo, mantida por divises
celulares lentas e contnuas. As clulas B de mem-
ria podem ser mantidas por estimulaes paralelas,
ou seja, por citocinas produzidas pelas clulas Th
e DCs em resposta a outros antgenos. No entanto,
embora a medula ssea apresente o ambiente ideal
para a manuteno, replicao e sobrevivncia
dessas clulas, acredita-se que a reexposio e o
contato com o antgeno sejam importantes para a
manuteno das clulas B de memria. Com isso,
as reestimulaes contribuiriam para a reposio
das clulas secretoras de Igs e a consequente ma-
nuteno dos nveis de anticorpos circulantes.
O conhecimento dos eventos que ocorrem du-
rante a resposta primria e secundria fundamen-
tal para o entendimento das bases imunolgicas da
proteo induzida por vacinas. A vacinao induz
uma resposta primria, com a consequente expan-
so de clones de linfcitos B e T especfcos para
os antgenos vacinais. Com isso, so produzidos
plasmcitos e linfcitos T efetores, que possuem
vida curta, e, principalmente, clulas B e T de
memria, que possuem vida longa e so capazes
de responder ao mesmo padro antignico que
induziu a sua proliferao. A infeco subsequente
de um animal vacinado ir induzir uma resposta
secundria, com estimulao e proliferao muito
mais rpida e intensa de linfcitos T e B, pois o
nmero dessas clulas especfcas para o antgeno
agora muito maior, resultado da expanso clonal
da resposta primria induzida no momento da
vacinao. Essa infeco resulta em estimulao
dos linfcitos de memria, que proliferam e se
diferenciam em clulas efetoras, a exemplo do que
ocorreu na resposta primria, porm com muito
maior efcincia e rapidez. O resultado a produ-
o de linfcitos Th e Tc efetores e de plasmcitos
secretores de anticorpos, que se encarregam de
combater o vrus invasor.
A possibilidade de uma resposta imune secun-
dria tambm tem sido recentemente investigada
em clulas NK. Em modelos murinos, a memria
imunolgica das clulas NK para determinados v-
rus pode ser transferida para animais no infectados
ou ser preferencialmente estimulada em animais
previamente infectados em comparao com clu-
las NK no-estimuladas (naive). Parece que, uma
vez ativadas, as clulas NK, ou pelo menos uma
subpopulao delas, tm a capacidade de manter
um imprint do antgeno e ser preferencialmente
reestimuladas em um encontro subsequente.
5 Mecanismos virais de evaso da
resposta imune
A ocorrncia contnua de doenas virais
somente possvel devido ao sucesso desses
micro-organismos em produzir infeces, resistir
ou escapar dos mecanismos antivirais do hospe-
deiro e se disseminar para outros hospedeiros
suscetveis. Hospedeiros imunes impedem ou
limitam a progresso da infeco, o que reduz
drasticamente a possibilidade de transmisso do
vrus para outros animais. Dezenas ou centenas
de milhares de anos de coexistncia, alm da ra-
Captulo 9
22
pidez com que os vrus se multiplicam e evoluem
geneticamente, permitiram o desenvolvimento de
estratgias que lhes permitem evitar ou resistir
s defesas do hospedeiro, causando infeces
produtivas, agudas ou crnicas e garantindo
a sua manuteno e perpetuao na natureza.
Dentre os mecanismos utilizados pelos vrus
para compatibilizar a sua existncia e perpetu-
ao, apesar dos mecanismos imunolgicos do
hospedeiro, destacam-se os seguintes: infeces
latentes no sistema nervoso central, variaes
antignicas, induo de tolerncia, integrao
do material gentico viral no genoma do hos-
pedeiro, infeco de stios imunologicamente
privilegiados e interferncia com funes do
sistema imunolgico.

5.1 Infeces latentes no sistema nervoso
central (SNC)
O estabelecimento de infeces latentes um
efciente mecanismo de perpetuao no hospedeiro,
utilizado pelos vrus da famlia Herpesviridae. A fase
de latncia, que se segue infeco aguda, carac-
terizada pela presena do genoma viral na forma
no-replicativa em neurnios, sem sntese proteica
ou produo de prognie viral. Como consequn-
cia, a infeco desses neurnios no detectada
pelo sistema imunolgico, e essas clulas podem
manter o material gentico viral indefnidamente.
No entanto, sob determinadas circunstncias, geral-
mente associadas com estresse, ocorre a reativao
e a retomada da replicao viral nos neurnios
infectados. Os vrions produzidos migram pelos
axnios de volta aos locais de replicao primria,
de onde so excretados, podendo infectar outros
hospedeiros. O estabelecimento e reativao de
infeces latentes, portanto, constituem-se em es-
tratgias dos herpesvrus para escapar do sistema
imunolgico e garantir a sua perpetuao no hos-
pedeiro e na populao. Infeces latentes ocorrem
com os herpesvrus bovino tipos 1 e 5 (BoHV-1 e 5),
herpesvrus suno (doena de Aujeszky), herpesvrus
felino tipo 1 (FHV-1), herpesvrus equino tipos 1 e
4 (EHV-1 e 4), entre outros.
5.2 Variaes antignicas
Alteraes na sequncia de aminocidos
de determinantes antignicos em protenas de
superfcie dos vrions permitem o escape da neu-
tralizao por anticorpos e so uma estratgia
muito utilizada pelos vrus, principalmente os
vrus com material gentico constitudo por RNA.
Essas alteraes surgem como resultado dos erros
cometidos pela enzima RNA polimerase viral
durante a replicao do genoma. Como consequ-
ncia, aminocidos diferentes so frequentemente
incorporados durante a sntese das protenas virais,
alterando a sua sequncia e estrutura, podendo
resultar no no-reconhecimento pelos anticorpos
produzidos contra os epitopos originais. Vrions
com alteraes antignicas podem, assim, escapar
da resposta imune existente naquele momento
no hospedeiro, principalmente da imunidade
humoral, e infectar novas clulas. A presena
desses novos determinantes antignicos elicitar a
sntese de anticorpos com uma nova especifcidade.
Porm, novas variaes podero ser posterior-
mente produzidas e novamente alguns variantes
podem escapar da neutralizao. Essas variaes
antignicas discretas, geralmente associadas com
a acumulao de mutaes em ponto, so denomi-
nadas genericamente de antigenic drift e tm sido
bem caracterizadas nos vrus da infuenza, embora
ocorram tambm em outros vrus. Alteraes anti-
gnicas mais drsticas ocorrem quando os vrus da
infuenza trocam entre si os genes que codifcam
as protenas do envelope (HA e NA), resultando
em vrus antigenicamente muito diferentes dos
parentais. Esse mecanismo denominado antige-
nic shift e tem sido implicados no surgimento de
vrus de maior patogenicidade, responsveis por
epidemias de grandes propores.
5.3 Induo de tolerncia
Em condies normais, o sistema imunolgi-
co possui tolerncia, ou seja, no reage contra os
antgenos do prprio organismo. Ocasionalmente,
o sistema imunolgico pode se tornar tolerante
Resposta imunolgica contra vrus
23
tambm a antgenos estranhos, contra os quais
deveria produzir uma resposta. Um exemplo o
que ocorre quando fetos bovinos so infectados
por cepas no-citopticas do vrus da diarreia
viral bovina (BVDV) entre os 40 e 120 dias de
gestao. Nessa fase, o sistema imunolgico
do feto ainda est imaturo e no reconhece os
antgenos virais como estranhos. Com isso, no
ocorre a estimulao e proliferao de linfcitos
B e T e, como consequncia, o feto fca incapaz
de montar uma resposta contra o vrus. Os fe-
tos imunotolerantes nascem persistentemente
infectados (PI) pelo BVDV e excretam o vrus
continuamente em secrees e excrees. Os
animais PI se constituem no ponto-chave da epi-
demiologia do BVDV, pois so fontes contnuas
de vrus para os outros animais. Essa condio s
possvel pela tolerncia do sistema imunolgico
aos antgenos virais.
5.4 Integrao do material gentico viral no
genoma do hospedeiro
Os vrus da famlia Retroviridae podem per-
sistir no hospedeiro durante toda a sua vida,
mesmo na presena da resposta imune. O meca-
nismo de persistncia resulta de dois aspectos da
biologia desses vrus: a) possuem a capacidade de
inserir cpias do seu genoma nos cromossomos
das clulas hospedeiras e b) possuem a enzima
denominada transcriptase reversa, responsvel
pela transcrio reversa do genoma (RNA para
DNA), mas que no corrige os seus prprios
erros. Com isso, a cada ciclo so produzidas
populaes de vrus compostas por indivdu-
os com pequenas diferenas genticas entre si
(quasiespecies). A insero do material gentico
viral garante que a infeco seja permanente, e
as alteraes antignicas que resultam de cada
ciclo de replicao viral asseguram que alguns
vrions produzidos possam escapar da resposta
imune para infectar novas clulas. Dentre as
infeces por retrovrus animais, destacam-se a
anemia infecciosa equina e a imunodefcincia
felina, entre outras.
5.5 Infeco de stios imunologicamente
privilegiados
Os tecidos e rgos aos quais os componentes
do sistema imunolgico no possuem acesso ime-
diato e irrestrito so denominados genericamente
stios de privilgio. Os neurnios do SNC, por
exemplo, no expressam de forma constitutiva as
molculas do MHC-I, o que difculta o reconheci-
mento da infeco celular e a ao dos linfcitos Tc.
Consequentemente, os vrus que infectam neurnios
so privilegiados, pois as clulas hospedeiras no
denunciam a sua presena. Por outro lado, a falta
de expresso de molculas do MHC-I pode ser
considerada um mecanismo de proteo, evitando
a destruio de clulas to importantes. Da mesma
forma, a barreira hematoenceflica restringe o
acesso de algumas clulas imunolgicas ao SNC.
So tambm considerados stios de privilgio as
clulas da epiderme (onde ocorrem infeces pelos
vrus da papilomatose), as clulas germinativas
das gnadas (onde pode ocorrer a infeco pelo
vrus da sndrome reprodutiva e respiratria dos
sunos, PRRSV), retina, clulas dos tbulos renais
(utilizadas pelos hantavrus e arenavrus) e tecidos
fetais (diversos vrus).
5.6 Interferncia com funes do sistema
imunolgico
Os estudos sobre as relaes vrus-clula e
sobre a biologia dos vrus permitiram elucidar
vrios mecanismos utilizados pelos vrus para
subverter o sistema imunolgico, por meio da
interferncia com a funo das clulas e molculas
imunolgicas. Essa interferncia frequentemente
leva a defcincias na resposta imunolgica, con-
sequncias denominadas genericamente de imu-
nossupresso. Cada vrus utiliza uma estratgia
especfca, dependendo da sua biologia, o que
torna impraticvel enumer-las aqui. No entanto,
como mecanismos gerais, citam-se: a) destruio,
inibio ou induo da maturao das DCs, o
que altera o padro de secreo de citocinas e de
expresso de receptores nas DCs, resultando em
Captulo 9
24
prejuzo nas suas relaes com as demais clulas
do sistema imunolgico, principalmente os linf-
citos T; b) destruio ou alterao das funes dos
linfcitos T; c) interferncia com a apresentao
de antgenos, inibindo a ao das protenas TAP-
1 e TAP-2 e inibio da formao do complexo
peptdeo-MHC-I no retculo endoplasmtico (RE);
d) produo de protenas que inibem a funo das
citocinas; e) produo de protenas que protegem
a clula infectada da ao do IFN-I e do TNF-a; e
f) infeco dos linfcitos B, induzindo alterao
na secreo de imunoglobulinas.
6 Consideraes fnais
inquestionvel o avano no entendimento
dos mecanismos imunolgicos estimulados durante
as infeces vricas. Os imunologistas aprendem
imunologia com os vrus, cujas interaes com o
sistema imunolgico so repletas de estratgias para
driblar ou conviver com os mecanismos imunolgi-
cos e, assim, perpetuarem-se nas espcies animais.
Observando a trajetria desses micro-organismos e
de suas complexas interaes celulares e molecula-
res, percebe-se o quanto ainda h para descobrir em
relao aos mecanismos imunolgicos protetores.
Tanto verdade que o surgimento do HIV renovou
o interesse dos pesquisadores pela imunologia. A
partir de ento, o descobrimento de novas infeces
e o desafo de vencer velhos conhecidos fez da
imunologia uma das reas do conhecimento que
mais rapidamente acumula informaes.
Paralelamente aos avanos no conhecimento
das interaes dos vrus com o sistema imuno-
lgico e dos mecanismos utilizados por esses
agentes para se perpetuarem no hospedeiro ,
surgem importantes linhas de pesquisa na rea
de desenvolvimento de vacinas. Um dos maiores
avanos dos ltimos anos foi a elucidao do papel
central das DCs na resposta s infeces virais.
Essas clulas se constituem no principal elo entre
mecanismos imunolgicos naturais e especfcos.
Juntamente com a descoberta da importncia das
DCs e suas subpopulaes, e da existncia agora
inequvoca de memria imunolgica nas clulas
NK, novos questionamentos direcionam as inves-
tigaes futuras que devero elucidar de forma
mais apurada as fases iniciais da infeco viral,
as subpopulaes celulares e suas caractersticas
moleculares e seus produtos de secreo. Alm
disso, desvendar os mecanismos envolvidos no
processo de cross-primmig poderia revolucio-
nar a vacinologia e maximizar a resposta imune,
buscando uma imunizao efetiva contra a maioria
dos agentes virais.
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