TÓPICOS INTEGRADORES I -

BIOMEDICINA

UNIDADE III
Todos os direitos reservados. Nenhuma parte deste material poderá ser reproduzida ou transmitida de
qualquer modo ou por qualquer outro meio, eletrônico ou mecânico, incluindo fotocópia, gravação ou
qualquer outro tipo de sistema de armazenamento e transmissão de informação, sem prévia autorização,
por escrito, do Grupo Ser Educacional.

Edição, revisão e diagramação:

Equipe de Desenvolvimento de Material Didático EaD

___________________________________________________________________________

Gonçales, Juliana

Tópicos Integradores I Biomedicina - Unidade 3 -

Recife: Grupo Ser Educacional, 2020.

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Grupo Ser Educacional

Rua Treze de Maio, 254 - Santo Amaro
CEP: 50100-160, Recife - PE
PABX: (81) 3413-4611

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 Sumário

Para início de conversa....................................................................................... 5

ANTÍGENOS E ANTICORPOS....................................................................................... 6
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE - MHC.............................. 11
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B E RESPOSTA HUMORAL....................................... 15

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 TÓPICOS INTEGRADORES I - BIOMEDICINA
UNIDADE III

Para início de conversa

Olá aluno (a),

Seja bem-vindo (a) ao terceiro guia da disciplina de tópicos integradores I de Biomedicina.

Nesse guia abordaremos os aspectos dos antígenos e anticorpos, o complexo principal de
histocompatibilidade (Imunogenética), ativação dos linfócitos B e a resposta imunológica
mediada por anticorpos, também conhecida como resposta humoral.

Para maximizar o conhecimento e consultar alguns conceitos já adquiridos em disciplinas

anteriores, recomendo consultar o livro-texto da disciplina de genética humana e de
microbiologia e imunologia.

Bons estudos!

Orientações da Disciplina

Nesse guia de estudo serão abordados aspectos não estudados anteriormente, por
esse motivo é importante que você acesse os materiais adicionais, bem como, consulte
a bibliografia indicada. Não se esqueça que no ensino à distância você é gestor do seu
progresso acadêmico e fundamental para que você consiga adquirir o conhecimento
necessário para se tornar um excelente profissional. Por esse motivo, organize seu
tempo de estudo de acordo com sua disponibilidade e dificuldade.

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ANTÍGENOS E ANTICORPOS

Os anticorpos, também conhecidos como imunoglobulinas são proteínas que tem sua síntese induzida
a partir da exposição a um antígeno (estrutura estranha). A produção dessas proteínas ocorre somente
pela linhagem dos linfócitos B e possuem duas formas distintas: os anticorpos ligados a superfície
dos linfócitos B e atuam como receptores para os antígenos (BCR), e os anticorpos secretados que são
responsáveis pela eliminação de microrganismos e neutralização de toxinas. Os LB imaturos passam por
um processo de reconhecimento e ativação que ocorre pelos BCR e ativam a resposta imune humoral, com
isso, as células se maturam e se diferenciam em plasmócitos, que secretarão anticorpos específicos para
o antígeno reconhecido por seu receptor.

A interação do anticorpo com outros mecanismos do sistema imune, como proteínas do complemento,
promove a eliminação do antígeno. As principais funções dos anticorpos são: neutralização, opsonização,
citotoxidade mediada pela ativação dos mastócitos e por célula dependente de anticorpos, como também
a ativação do complemento (via clássica).

Os diferentes tipos de anticorpos compartilham as mesmas características estruturalmente, entretanto,

possuem variabilidade em regiões de ligação dos diversos antígeno, que possibilitam a capacidade de
ligação a diferentes antígenos. A estrutura básica de cada molécula de AC, é composta por duas cadeias
pesadas idênticas e duas cadeias leves.

As cadeias são formadas por unidades homologas com 110 resíduos de aminoácidos, que se dobram e
dão origem ao domínio denominado Ig. O domínio Ig possui duas camadas de folhas (configuração beta),
compostas de fitas polipeptídica antiparalelas. Cada camada do domínio Ig é unida por ponte dissulfeto e as
faixas que se localizam adjacente as folhas β-pregueadas são conectadas por alças. Essas pequenas alças
apresentam a variação nos agrupamentos de aminoácidos que permitem o reconhecimento dos antígenos.

Fonte: adaptado de Murphy, 2014

As cadeias pesadas e leve possuem regiões denominadas aminoterminal (V) que são variáveis e as
carboxiterminais (C) que são constantes. As regiões C das cadeias pesadas são responsáveis pelas
funções efetoras dos anticorpos, a partir da interação entre células e moléculas efetoras. As cadeias
pesadas também apresentam diferentes terminações carboxiterminais, uma é responsável por fixar o
anticorpo na membrana citoplasmática do linfócito B e a outra constitui os anticorpos secretados.

6
As subclasses dos diferentes tipos de anticorpos são definidas por meio das regiões C da cadeia pesada.
Os isotipos ou classes são divididas em IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, no entanto, os humanos apresentam
subclasses definidas como IgA1, IgA2, IgA3 e IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Essa diferença nos isotipos e
subclasses permite a caracterização das propriedades efetoras dos anticorpos, e ao ocorrer ligação entre
um anticorpo e uma célula, as variações nas cadeias pesadas promovem funções efetoras diferentes.
Observe a tabela abaixo sobre a estrutura e funções efetoras de cada anticorpo.

CONCENTRAÇÃO MEIA- FORMA ESTRUTURA FUNÇÕES

ISOTIPO
(mg/mL) VIDA SECRETADA
Imunidade da
Dímero mucosa
IgA 3,5 6 Monômero
Trímero

Defesa contra
helmintos e
hipersensibilidade
IgE 0.05 2 Monômero imediata

Opsonização,
ativação
do complemento,
citotoxicidade
mediada
13.5
IgG 23 Monômero por célula
dependente
de anticorpo,
imunidade
neonatal

Receptor de
antígeno na
célula B imatura
1.5
IgM 5 Pentâmero (monomérica),
ativação do
complemento

Fonte: Adaptado de Abbas et al., 2015

Uma outra característica de extrema importância dos anticorpos, é sua capacidade de ligar-se a antígenos
diferentes, sendo possível devido a flexibilidade que é conferida por meio da região de dobradiça, assim,
o anticorpo passa a ter uma confirmação flexível e desdobrada, o que permite a movimentação molecular
entre os dois domínios, Ch1 e Ch2.

7
 Fonte: Abbas et al., 2012

??? Você sabia?

Um homem com cerca de 70kg e saudável produz, em média, 3g de anticorpos por dia.
Sendo que cerca de 65% são anticorpos do isotipos IgA. Esse fato ocorre pelo fato
dos linfócitos B serem ativados nas paredes do trato respiratório e gastrointestinal,
compondo uma ampla área de superfície. A IgA é responsável pela resposta imunológica
nas mucosas.

O tempo de meia vida dos anticorpos é caracterizado através da quantidade de tempo que os anticorpos
permanecem circulando mesmo após serem secretados óleos linfócitos B e trata-se do tempo médio antes
do número de anticorpos caia pela metade. Esse tempo de meia vida é distinto nas diferentes classes de
anticorpos; a IgA apresenta tempo de meia vida de 3 dias, a IgM possui tempo médio de 4 dias, já o IgG,
possui o tempo mais longo de meia vida ficando entre 20 e 28 dias.

Os anticorpos possuem a capacidade de reconhecer todos os tipos de moléculas, como por exemplo
macromoléculas, simples metabólitos, açúcares, lipídios ou hormônios. Esses anticorpos ligam somente
a uma parte da molécula, denominada de epítopo, porém um mesmo antígeno pode apresentar epítopos
diferentes. Essa presença de epítopos idênticos é denominada polivalência, e permite que um antígeno
induza o processo de ativação de linfócitos B.

A união entre um antígeno e um anticorpo envolve algumas forças de ligações, sendo as principais forças
envolvidas: as forças de ponte de hidrogênio, força de van der Waals, forças eletrostáticas e as interações
hidrofóbicas. Essas ligações irão depender do antígeno e do anticorpo, portanto, a força de ligação de um
antígeno com um único epítopo é denominada de afinidade.

8
 Fonte: Murphy, 2014

Um mesmo anticorpo pode se ligar a um antígeno polivalente e isso é permitido a partir da flexibilidade
do anticorpo, portanto, a soma das forças de ligação de um anticorpo com cada epítopo é denominada de
avidez. Em suma, pode ocorrer uma compensação de uma baixa afinidade, a partir de uma alta avidez,
assim, essas forças podem ser apresentadas de maneira contrária, portanto, anticorpos com baixa
afinidade podem apresentar avidez alta.

9
Fonte: Abbas et al., 2012
Ao se ligar ao seu anticorpo específico, um antígeno polivalente formará os imunocomplexos, que podem
ser separados em menores agregados com aumento da concentração de antígeno, pois o antígeno livre irá
causar um deslocamento (denominado zona de excesso de antígeno), esse processo também pode ocorrer
caso haja um aumento da concentração de anticorpos, chamado de zona de excesso de anticorpos.

Os anticorpos, apesar de específicos, podem se ligar a antígenos que possuam similaridade natural, o que
denominamos de reação cruzada. No diagnóstico de viroses da mesma família, como a dengue e zika, que
pertencem a família dos flavivírus, essas reações cruzadas são bastante comuns.

Fonte: Abbas et al., 2012

Guarde essa ideia!

Os anticorpos podem ser encontrados tanto no plasma quanto no soro, já que o soro
não possui os fatores de coagulação, geralmente esse é o tipo de amostra escolhida
para os testes sorológicos. As diluições seriadas permitem avaliar a concentração de
anticorpos para um determinado antígeno, quanto mais diluições ocorram, o título da
concentração desse anticorpo será maior.

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COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE - MHC

O complexo principal de histocompatibilidade foi descoberto com pesquisas sobre as moléculas

de superfície, que seriam reconhecidas como moléculas estranhas por outro indivíduo, e foi então
descoberto que pessoas que receberam inúmeras transfusões, possuíam anticorpos que reconheciam as
células doadas, portanto, essas proteínas foram chamadas de antígenos leucocitários humanos ou HLA.
Determinados alelos estão associados com a aceitação ou rejeição em transplantes, por isso, esses alelos
são avaliados nos testes de compatibilidade para transplantes de órgãos. Outros tipos de alelos também
são avaliados, porém, estes possuem um grau de importância menor e devido a isso são denominados
como genes de histocompatibilidade menor.

Os genes responsáveis pela resposta imune são os genes presente no MHC, que atuam codificando
moléculas desse complexo, que se possuem a capacidade de se ligar e de apresentar peptídeos de
proteínas antigênicas diferentes, formando um complexo chamado de peptídeo-MHC. Esse complexo é
reconhecido pelas células T auxiliares (T helper).

O MHC apresenta dois genes polimórficos e está localizado no braço curto do cromossomo 6. O MHC de
classe I e II codificam proteínas que são estruturalmente homólogas e diferentes. O MHC I possui três
genes que codificam moléculas, sendo eles: HLA-A, HLA-B e HLA-C, já o MCH de classe II possui três loci:
o HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR, que codificam moléculas.

O MHC de classe II são reconhecidos por linfócitos T CD4+, já o de classe I são reconhecidos por linfócitos
T CD8+. Em humanos, o MCH possui polimorfismos, ou seja, variações em seus genes, que resultam
na herança distinta de DNA e determinarão o reconhecimento de antígenos através de células T e da
especificidade da ligação dos peptídeos.

Fonte: Abbas et al., 2015

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As moléculas do complexo MCH, são importantes na apresente dos antígenos aos linfócitos T (LT) e cada classe
atua de forma diferente nesse processo. As de classe I podem ser encontradas em qualquer célula nucleada,
já as de classe II, somente podem ser encontradas em macrófagos, DCs, linfócitos B e outros tipos celulares.
Os linfócitos citotóxicos atuam na resposta imune, matando células infectadas por agentes intracelulares,
como os vírus, e expressam MHC de classe I, porém, essa expressão é apontada como importante não
somente na resposta a vírus, mas também a processos tumorais. No entanto, o MHC II somente é expresso
em células que possuem alguma associação com a apresentação de antígenos extracelulares.

As citocinas são importantes nas respostas imunes; a produção dessas citocinas podem causar o aumento
da expressão de moléculas de MHC. Os três tipos de interferon (α, β e γ) produzido em respostas antivirais,
pode aumentar a expressão do complexo MCH I. A resposta imune inata utiliza desse mecanismo para
estimular a resposta adaptativa, por meio de DCs. O complexo MCH II, assim como o MHC I, também pode
ter seu aumento nas APCs, esse processo é induzido pelo IFN- γ e amplifica a resposta adaptativa.

Fonte: Abbas et al., 2015

Previamente a sua apresentação, os antígenos necessitam ser processados por diferentes vias específicas
que irão causar a conversão das proteínas que estejam internalizada ou localizadas no citosol, em
peptídeos que se ligarão as moléculas de MHC, para finalmente serem apresentadas aos linfócitos T.
Esses peptídeos processados se ligam ao complexo MHC antes que a expressão ocorra na superfície das
células, portanto, a presença do peptídeo se torna obrigatória para que a biossíntese dessa molécula
ocorra de forma estável.

As diferentes vias de processamento, realizam a produção de peptídeos com características que permitem
a conjugação com o MHC. Aqueles antígenos presentes no citosol, geralmente são degradados por
meio do proteossoma e estão associadas as moléculas de MHC I, portanto, reconhecida por LT CD8+,

12
já os peptídeos interiorizados do meio extracelular pelas células APCs são degradados através dos
endolisossomos e são apresentados pelo MCH II e então reconhecidas pelos linfócitos CD4+.

Fonte: Abbas et al., 2012

CARACTERISTÍCAS MHC CLASSE I MHC CLASSE II

Complexo
peptídeo-MHC

Todas as células nucleadas Células dendríticas, fagócitos

Tipo de APCs mononucleares, linfócitos B;
células endoteliais, epitélio tímico
Célula T responsiva Células T CD8+ Células T CD4+
Principalmente proteínas Proteínas endossomais e lisossômicas
citossólicas e proteínas nucleares (principalmente internalizadas a partir
Fonte do antígeno
e de membrana do ambiente extracelular)

Retículo endoplasmático Compartimento vesicular especializado

Local de ligação

Fonte: adaptado de Abbas et al., 2015

A resposta imunológica irá depender de qual tipo de antígeno for apresentado e também, do tipo de célula
responsiva. As respostas imunológicas derivadas da ativação de linfócitos CD8+, ou seja, do MHC I, irá
atuar com uma atividade citotóxica afim de destruir o microrganismo invasor, já a ativação de linfócitos
CD4+ irá causar uma resposta humoral com ativação de linfócitos B, aumento da atividade de fagocitose
dos macrófagos e a produção de anticorpos.

13
Fonte: Abbas et al., 2012

14
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B E RESPOSTA HUMORAL

As células B ou linfócitos B precisam passar por ativação e diferenciação, esse processo é importante
para a resposta humoral pois esta é mediada por anticorpos. Quando a ativação dessas células ocorre,
culmina na expansão clonal e diferenciação dos linfócitos B, surgindo então as células produtoras de
anticorpos, as células de memória e os plasmócitos.

Os linfócitos B, para se desenvolver, precisam de precursores que estão presentes na medula óssea e
são desenvolvidos após a estimulação por meio de antígenos. O reconhecimento dos antígenos pelos
linfócitos, marca o início da resposta imune humoral e ocorre através da ligação das imunoglobulinas na
superfície aos antígenos.

Posteriormente a ativação, os LB realizam a expansão clonal, ou seja, se proliferam e se diferenciam,

gerando então duas populações celulares distintas, as células de memória e os plasmócitos.
Inicialmente, as células ativadas produzem dois tipos de anticorpos a o IgM e o IgD e posteriormente,
fazem a troca de classes de cadeia pesada e produzem os outros tipos de anticorpos. Já ativadas, as
células B permanecem se ligando aos antígenos com a finalidade de desenvolver uma resposta mais
efetiva, o que é denominado de maturação da afinidade.

Fonte: Abbas et al., 2015

Para que essa resposta efetiva ocorra, os linfócitos B específicos internalizam os antígenos e posteriormente
são apresentados aos linfócitos T CD4+, os linfócitos auxiliares (T helper). O termo “auxiliar” foi dado a essas
células pois estas atuam estimulando ou auxiliando na produção de ACs, pelos linfócitos B. O tipo de antígeno
permite que a quantidade e o tipo de ACs varie, ou seja, qual microrganismo que está sendo imunogênico.

A resposta humoral possui uma diferença quantitativa e qualitativa que é importante nas respostas primárias
e secundárias (observe a figura abaixo). Durante a resposta primária, a ativação de uma célula imatura é
responsável pelas respostas, já na secundária ocorre por meio de células previamente estimuladas, que
promovem a expansão dos linfócitos B de memória, essa resposta portanto é mais efetiva.

15
 Fonte: Abbas et al., 2015

Os linfócitos B virgem circulam entre os órgãos linfóides secundários e por serem foliculares, migram
para os folículos em busca de antígenos, guiados através de da CXCL13, uma quimiocina produzida pelas
células dendríticas foliculares e outras células que compõem o estroma.

A ligação cruzada do receptor de células B, o BCR, é guiada por antígenos, que pode levar a alterações
diversas nos linfócitos B. As células que estavam em estado de repouso entram na fase G1 do ciclo celular
quando há presença de antígenos multivalentes. Algumas dessas células se diferenciam em plasmócitos
de vida curta, estes são secretores de anticorpos, enquanto que a expressão de receptores de citocinas dos
LT, permite que os linfócitos B respondam quando citocinas secretadas pelo linfócito T helper, alterando
então a resposta para quimiocinas, o que resulta no processo de migração dos linfócitos B para fora dos
folículos (observe a imagem abaixo).

16
 Fonte: Abbas et al., 2015

A interação entre os linfócitos B e o LT auxiliares, importante para a resposta humoral, segue uma
sequência de eventos, primeiramente, os linfócitos CD4+ imaturos após a apresentação através das
células dendríticas, são ativados pelo antígeno, o que leva a diferenciação para linfócitos T helper, da
mesma forma, os linfócitos B imaturos são ativados pelo mesmo antígeno. Os linfócitos T auxiliares e os
linfócitos B ativados migram e interagem entre si dentro do folículo, e só após essa interação a resposta
inicial (produção de anticorpos) é iniciada. No entanto, para que uma resposta mais especializada para o
mesmo antígeno ocorra, parte dessas células voltam aos centros germinativos.

Fonte: Abbas et al., 2015

A troca de isotipo das imunoglobulinas também ocorre durante a interação entre os LB ativados e LT
auxiliares, que ocorre devido a ação dos linfócitos T auxiliares extrafoliculares. Essa mudança ocorre
em resposta a citocinas produzidas pelas células auxiliares; o IgG aparece após a indução do IFN-γ e a
interleucina IL-4 realiza a troca para IgE. As citocinas produzidas em locais específicos também podem
induzir isotipos diferentes, como exemplo, a IgA (produzida pelas mucosas), tem sua troca mediada pelo
fator TGF-β (transformante de crescimento).

17
 Fonte: Abbas et al., 2015

??? Você sabia?

O mecanismo denominado retroalimentação de anticorpos é responsável pela

regulação das respostas imunes humorada. Durante esse mecanismo, quando houver
produção suficiente de anticorpos, surge um complexo antígeno-anticorpos que ativam
a produção de anticorpos e uma cascata inibitória

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imunologia. Adicione para leitura Imunologia do Básico ao Aplicado e Imunologia
Básica - Guia Ilustrado de Conceitos Fundamentais. Esses livros poderão ser
utilizados como leitura complementar para expandir seus conhecimentos.

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Palavras Finais

Prezado(a) aluno(a)

Finalizamos aqui a terceira unidade da nossa disciplina Tópicos Integradores I

Biomedicina. O conteúdo abordado reafirmou fundamentos já conhecido, como também
adicionou outros conhecimentos necessários ao longo do curso para que se torne um
excelente profissional. Recomendo que acesse sua biblioteca virtual e adicione para
leitura dois livros que poderão contribuir ainda mais com seu conhecimento - Imunologia
do Básico ao Aplicado e Imunologia Básica - Guia Ilustrado de Conceitos Fundamentais.

Aproveite que terminou seu estudo e responda o questionário referente a esse guia, isso
lhe permitirá identificar suas principais dúvidas. Gostaria de ressaltar que imunologia
é uma ciência complexa e completa de detalhes, caso se sinta perdido ou não esteja
absorvendo o conteúdo aqui disposto, respire e de uma pausa, isso irá ajudar no seu
processo de aprendizagem. Não se esqueça que o tutor estará disponível para tirar
suas dúvidas.

Vejo você no próximo guia! Até breve!

Referências Bibliográficas

ü ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H. I. V. Imunologia celular e molecular.

7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.

ü ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H. I. V. Imunologia celular e

molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.

ü FORTE, W. N. Imunologia do Básico ao Aplicado. 3. Ed. São Paulo: Atheneu, 2015

ü LIU, T.; ZHANG, L.; JOO, D.; SUN, S.-C. NF-κB signaling in inflammation. Signal
Transduction and Targeted Therapy, v. 2, n. March, p. 17023, 2017

ü MURPHY, K. Imunobiologia de Janeway. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.

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