Captulo 2 Imunidade Inata

Os dois tipos principais de reaes do sistema imunologico inato sao a inflamao

e a defesa antiviral.
A inflamao consiste no ceuulo e na ativao de leucocitos e proteinas
plasmaticas em locais de infeco ou leso tecidual. Essas celulas e proteinas
atuam em conjunto para matar, sobretudo, microorganiscmos extracelulares e
para eliminar tecidos danificados. A defesa imunolgica inata contra virus
intracelulares mediaa prncipalmente por celulas natural killer, que matam celulas
infectadas por virus e por citocinas chamadas interferons tipo 1 que bloqueiam a
replicaao viral dentro das celulas do hospedeiro.
O sistema imunologico inato normalmente responde da mesma maneira em
encontros subsequentes com um patogeno, enqto o sistema imunologico adquirido
responde de maneira mais eficaz a cada encontro sucessivo com um patogeno.
Esse fenomeno de memoria imunologica no sistema imunologico adquirido
assegura que as reaes de defesa do hospedeiro sejam altamente eficazes
contra infeces repetidas ou persistentes e a memoria a base para o modo
como uma vacina atua.
O sistema imunologico inato reconhece estruturas que sao comeuns a diversas
classes de microrganismos e que nao estao presentes nas celulas normais do
hospedeiro
Ex.: fagcitos expressam receptores para lipopolissacarideo bacteriano. A questao
dos PAMPs- sao tipos de estruturas que a imunidade inata reconhece.
Os componentes da imunidade inata evoluiram para reconhecer estruturas que
geralmente so essenciais para a sobrevivencia e a infectividade dos
microorganismos.
O sistema imunologico inato tambem reconhece os DAMPs - padores liberados
pelas celulas necroticas/danificadas.





Captura e Apresentao dos Antgenos aos linfcitos captulo 3

As respostas imunilogicas adaptativas so iniciadas pelo reconhecimento dos
antgenos pelos receptores de antgenos dos linfcitos.
Os receptores de antgenos dos linfcitos B (os anticorpos ligados s membranas)
podem reconhecer uma grande variedade de macromolculas, tanto na forma
solvel quanto na associada superficie celular, e tb substancias qumicas
pequenas
Assim, as respostas humorais mediadas pelas celulas B podem ser geradas
contra varios tipos de antigenos da membrana celular dos microorganismos e
antgenos soluveis.
Os receptores de antgenos das maioria das cels T s conseguem
identificarfragmentos peptdicos de antgenos proticos, e apenas qdo esses so
apresentados por molculas especializadas nas clulas do hospedeiro
consequencia: as respostas imunolgicas mediadas pelas clulas T s podem ser
geradas contra antigenos protecos que so produzidos ou tomados pelas celulas
do hospedeiro.

Antgenos reconhecidos pelos linfcitos T
A maioria dos linfcitos T reconhecem antgenos peptdicos que eso ligados e
so apresentados pelas molculas do complexo principal de histocompatibilidade
(MHC), das clulas apresentadoras de antigenos.
O MHC um lcus genticos cjos produtos proticos principais desempenham
papis de moleculas apresentadoras de peptdeos no sistema imunolgicos. Os
diferentes clones de clulas T CD4+ e CD8+ de todos os indivduos s podem
reconheccer os peptdeos quando eles so apresentados pelas molculas do
MHC. Essa propriedade das clulas T conhecida como restrio pelo MHC.
Celulas apresentadoras de antgenos (APC): sao as celulas especializadas que
capturam os antgenos microbianos e os apresentam para serem reconhecidos
pelos linfcitos T.
Os linfcitos T virgens precisam ver os antgenos proteicos apresentados pelas
celulas dendrticas, as APC mais especializadas (profissionais), para iniciar a
expansao clonal das clulas T para as clulas de memria.
As cels T efetoras diferenciadas precisam reconhecer outra vez os antgenos, que
podem ser apresentados por diversas APCs, para ativar as funes efetoras das
clulas T nas respostas imunolgicas humorais e mediadas para clulas.
Captura dos antgenos proteicos pelas APCs
Os antgenos proteicos dos microorganismos que entram no corpo so capturados
pelas clulas dendrticas e concetrados nos orgos perifricos onde a resposta
imunolgica iniciada.
Como impossivel que os linfocitos patrulhem todo os tecidos atras de antigenos,
os antigenos sao levados para os orgaos linfides, pelos quais os linfcitos
recirculam.
Todas as interfaces entre o corpo e o ambiente externo so revestidas por um
eitlio continuo, cuja funo fornecer uma barreira contra a infeco. Os epitlios
e os tecidos subepiteliais contm ma rede de celulas dendrticas,; as mesmas
clulas clulas esto presentes nas reas ricas em celulas T dos otgaos linfides
perifricos e, em menor qtd , na maioria dos outros rgaos.
H dois tipos de celulas dendriticas: a convencional e a
plasmacitoide, que diferem qto a localizao e ao tipo de
resposta. A maioria que esta presente nos tecidos e orgaos
linfoides sao as convencionais (em cada tecido, tem um nome
especial, na pele, chamada de celulas de langerhans). As
cels dendriticas plamacitoides sao chamadas assim prq
lembram a morfologia das cels plasmaticas; essas cels ficam
no sangue e tecido. As cels dendriticas plasmacitoides tb sao
fontes de IF1 nas respostas imunes inatas s infeces virais.
As cels dendrticas utilizam diversos receptores da membrana para ligar os
microorganismos, como os recepores de lectina. Os microorganismos geralmente
sao fagocitados pelas cels dendrticas, alguns antigenos soluveis podem entrar
por pinocitose. Os microorganismos estimulam as reaes da imunidade inata
ligando-se aos rreceptores tipo Toll TLR(toll like receptors) , assim como nas
celulas epiteliais e e macrofagos residentes dos tecidos. Isso resulta na produo
de citoninas inflamatorias, com o TNF (fator de necrose tumoral) e a IN1. A
combinao de citocinas com a sinalizao direta do TLR ativa a celula dendrtica,
resultando em diversas alteraes fenotpicas, de migrao e de funo.
Quando as cels dendriticas convencionais, que encontram os microorganismos
nas barreiras epiteliais sao ativadas, elas perdem a sua adesividade para os
epitelios e passam a expressar o receptor de quiiocina CCR7, que especficopara
as citocinas atrativas (quimiocinas) produzidas nas zonas de celulas T dos
linfonodos. Essas quimiocinas direcionam as celulas dendriticas que sairam do
epitelio para migrarem para os linfonodos atraves dos vasos linfaticos. No caminho
ate os linfonodos, as cels dendr. Amadurecem, passando de cels projetadas apara
capturar antigenos para APCs capazes de estimular linfocitos T. Esse
amadurecimento se refeleteno aumento da sintese e na expressao estavel de
moleculas do MHC, que apresentam os antigenos as celulas T.
Antigenos soluveis na linfa sao capturados pelas celulas dendriticas que residem
nos linfonodos, e os anigenos no sangue sao tratados da mesma maneira pelas
cels dendriticas do bao.
Resultado dessa sequencia de eventos: os antigenos proteicos dos
microrganismos que entram no corpo sao transportados para as regioes dos
linfonodos, onde mais provavel que os antigenos encontrem os linfocitos T. Os
linfocitos T virgens circulam continuamente pelos linfonodos e expressam CCR7
que promovem sua entradas nas zonas de celulas T dos linfonodos.
Consequentemente, as celulas dendriticas, transportando o antigeno capturado e
as celulas t virgens que o reconhecem sao unidas nos linfonodos.
Tipos diferentes de APC desempenham funes distintas nas respostas
imunolgicas dependentes das celulas T.
As cels dendriticas sao as principais indutoras , por serem APCs profissas. O
macrofago, q esta presente na maioria dos tecidos, outro tipo de APC. Ele
fagocita os microrganisms e apresentam seus antigenos as celulas T efetoras, que
ativam os macrofagos para que destruam os microorganismos. OS linfocitos B
ingerem os antigenos proteicos, apresentado-os as celulas T auxiliares dentro dos
tecidos linfoides; esse processo importante no desenvolvimentoda imunidade
humoral.
Estrutura e funo dasmolculas do complexo principal de
histocompatibilidade
as moleculas do MHC so protenas presentes na membrana das aAPC que
apresentam antgenos peptdicos para reconhecimento dos linfcitos T
o mhc foi descoberto como locus genetico que o principal determinante da
aceitao ou rejeio dos enxertos do tecido trocados entre os individuos . ou seja,
os individuos que sao identicos em seus loci no MHC aceitarao os enxertos um
dos outros, e os individuos que diferem em seus loci no MHC rejeitaro esses
enxertos.
Atualmente sabemos que a funo fisiolgica do MHC a apresentaao dos
peptideos derivados de antigenos proteicos aos linfcitos T especificos para
antgenos como uma primeira etapa nas respostas imunes mediadas pela celula T
aos microorganismos.
O locus do MHC uma coleo de genes encontrada em todos os mamiferos, e
inclui os genes que codificam o MHC e outras proteinas. As proteinas do MHC
humanas chamadas de antigenos leucocitarios humanos (HLA human leukocyte
antigens).
Em todas as especies, o locus do MHC contm dois conjuntos de de genes
altamente polimorficos, chamaos de genes do MHC classe I e classe II. Esses
genes codificam as molculas do MHC classes I e II que apresentam os peptdeos
as celulas T. Alm dos genes polimorficos, o locus do MHC contm muitos genes
no polimrficos, alguns dos quais codifica para as protenas envolvidas na
apresentao de antigenos.
Estrutura de MHC
MHC Classe I
Consiste em uma cadeia alfa ligada de maneira nao covalente a uma proteina beta, codificada por
um gene fora do MHC.
O assoalho da fenda aregiao que liga o peptideo para apresentalo aos linfocitos T,enquanto as
laterais e a poro superior da fenda entram em contato com o receptor da clula T.
Se expressam em todas as clulas nucleadas.
MHC Classe II
Consiste em duas cadeias, chamadas alfa e beta.
Se liga praticamente s com CD4
+
.
Se expressam principalmente nas clulas dendrticas, nos macrfagos e linfocitos B.

Processamento e apresentao dos antgenos proteicos
As protenas extracelulares que so internalizadas pelas APC profissionais so processadas em
vesculas endocticas e apresentadas por molculas do MHC Classe II, eqto as protenas no citosol
de clulas nucleadas so processadas por organelas citoplasmticas e apresentadas por molculas
do MHC Classe I.

Processamento dos Antgenos internalizados para Apresentao pelas
Molculas do MHC Classe II
As principais etapas na apresentao dos petdeos pelas molculas do MHC clase
II incluem a ingesto de antgeno, protelise nas vesculas endocticas e
associao dos peptdeos com as molculas classse II.
As cels dendrticas e os macrfagos podem internalizar os microrganismos
extracelulares ou as protenas microbianas extracelulares ou as protenas
microbinas por diversos mecanismos (fagocitose, endocitose).
As APCs que expressam MHC II sintetizam constantemente essas molculas do
MHC II no teculo endoplasmtico. Cada nova molcula clase II transporta com ela
uma protena chamada de cadeia constante (o tal do CLIP class II invariant
chain peptide) que se liga fortemente fenda. Dessa forma, a fenda da molcula
classe II recm sintetizada ocupada e livre a aceitar peptdeos no ER que so
destinados a se ligar as molculas do MHC classe I. Essa molcula classe II com
sua CLIP associada direcionada para as ltimas vesculas
endossomais/lisossomais que contm peptideos derivados das protenas
extracelulares ingeridas. Os endossomas/lisossomas tambm contem uma
proteina como o MHC classe II, chamada DM, cuja funo trocar o CLIP na
molecula do MHC classe II com peptideos de afinidade mais alta que podem estar
disponiveis nesse compartimento. Uma vez que a molecula do MHC classe II pe
capaz de se igar firmemente a um dos peptideos gerados das proteinas ingeridas,
esse complexo do MHC peptidico se torna estavel, sendo encaminhado para a
superfcie celualr.
Processamento dos Antgenos citoslicos para apresentao pelas MHC
Classe I
As principais etapas na aprsentacao de antigenos pelas moleculas do MHC
classe I incluem a geraao dos antgenos no citoplasma ou ncleo, protelise por
uma organela especializada e transporte no ER e a lio dos peptdeos as
molculas classe I sintetizadas.
As protenas antigenicas podem ser produzidas no citoplasma de virus que
vivem em clulas infectadas, de alguns microorganismos fagocitados q podem sair
dos fagossomos ou ser transportadas para eles e entrar no citoplasma. Todas
essas proteinas sao alvo da destruiao pela protelise pela via ubiquina-
proteassoma. Essas protenas so desdobradas, marcadas de maneira covalente
com um pequeno peptdeo chamado de ubiquitina, e pasam enfileradas por uma
organela proteoltica chama de proteassoma, onde as protenas desdobradas so
degradadas pelas enzinmas.
Problema: os peptdeos esto no citosol, enqto as moleculas do MHC estao
sintetizadas no ER e as necessidades vem juntas. Esse problema superado por
uma molecula transportadora especializada chamada de transportador associado
ao processamento antigenico (TAP) localizada na membrana do reticulo
endoplasmtico. O TAP liga-se aos peptdeos gerados pelo proteassoma no lado
citoslico da membrana do ER, entao os bombeia ativamente no interior do ER.
AS molculas do MHC classe I recm sintetizadas que no contm peptdeos de
ligao associam-se com uma protena de transposio chamada tapasina que as
liga as moleculas TAP na membrana do ER. Assim, conforme os peptdeos entram
no ER, eles podem ser capturados pelas molculas classe I. Se uma molcula
classe I encontra um peptdeo com o ajuste direito, o complexo estabilizado,
liberado da associao ao TAP e transportado para a superfcie celular.
Significncia Fisiolgica da Apresentao de Antgeno Associado ao
MHC
A restrio do reconhecimento pelas clulas T a peptdeos associados ao
MHC garante que elas s reconhecero e respondero a antgenos associados a
uma clula. As molculas do MHC s podem se ligar aos peptideos dentro das
celulas, onde os antigenos intracelulares e ingeridos esto presentes. Desse
modo, os linfocitos T podem reconhecer os antgenos de microorganismos
intracelulares que exigem os mecanismos efetores mediados pela celula T, bem
como os antigenos ingeridos do ambiente extracelular, como aqueles contra os
quais as respstas do anticorpo so geradas
Ao segregar as vias de classes I e II, de processamento antigenico, o
sistema imunolgico capaz de responder a microorganiscmo extracelulares e
intracelulares da melhor forma para combatelos
Os microorganismos extracelualres sao capturados e ingeridos pelas APC,
incluindo os linfocitos B e macrofagos, sendo apresentados pelas moleculas
classe II que se expressam principalmente nessas celulas. Devido
especificidade do CD4 para a classe II, os peptdeos associados a classe II sao
reconhecidos pelos linfocitos T CD4+, que funcionam como celulas auxiliares.