Tatiana da Silva Marques

Colesterol e Metabolismo dos Esterides

Univercidade castelo Branco
Rio de Janeiro - 2014
Sumrio:
1. ntroduo.....................................................................pg. 1
2. Colesterol.....................................................................pg. 4
3. Esterides....................................................................pg. 12
4. Concluso....................................................................pg. 14
5. Bibliografia...................................................................pg. 15
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Introduo
Hormnios Esteroides e o Colesterol: qual a relao?
Hormnios so substncias qumicas que interagem com clulas do nosso organismo produzindo
diversos tipos de respostas nos nossos sistemas. Alguns hormnios importantes derivam do
colesterol.So eles: cortisol aldosterona estradiol e testosterona.
Cortisol: Hormnio derivado do colesterol e produzido no c!rte" da glndula adrenal. Sua #un$o est%
ligada & resposta ao estresse regula$o da presso arterial e da glicemia.
Aldesterona: Hormnio derivado do colesterol e produzido no c!rte" da glndula adrenal. Sua
#un$o est% ligada & regula$o das quantidades de 'l()a* e H'+,( -ons cloreto s!dio e bicarbonato.
que sero e"cretadas pelos rins na urina. Sua atua$o promove maior reabsor$o -ou se/a maior
retorno ao organismo. desse ons & nossa circula$o.
Estradiol e Testosterona: So os hormnios se"uais masculino e #eminino. Suas #un$0es esto
ligadas & e"presso de caractersticas se"uais secund%rias e no caso do estradiol & regula$o do ciclo
menstrual.
1odos os hormnios citados so classi#icados em hormnios esteroides. A de#ini$o de um hormnio
esteroide : composto qumico hormonal de alta massa molecular que possui 2 anis de carbono na sua
#!rmula estrutural.
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Exemplo de um esteroide tpico
Sem colesterol no haveria 3matria(prima4 -precursor bioqumico. necess%ria para a sntese desses
hormnios esteroides citados os quais atuam em comple"as regula$0es e intera$0es #isiol!gicos do
organismo humano.
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1. Colesterol
Obteno do colesterol: dieta e sntese endgena
O colesterol pode ser obtido por sntese endgena (de novo) ou a partir de alimentos
ingeridos na dieta. Um adulto saudvel produz cerca de 800mg de colesterol por dia, o
que corresponde a 70% do colesterol total. O colesterol principalmente sintetizado no
fgado e no intestino delgado. Mas o organismo aproveita tambm o colesterol
proveniente dos alimentos: quando o colesterol chega no intestino delgado, ele
transportado por quilomcrons para o fgado pela via sangnea e incorporado s clulas
atravs de endocitose mediada por receptores em fossas cobertas por clatrina na
membrana plasmtica. A vescula assim formada se funde com um endossoma, formando
um lisossoma que hidrolizar os constituintes do quilomcron, liberando colesterol que
poder ento ser usado pela clula.
O quilomcron uma lipoprotena de muito baixa densidade (98% de lipdios), que contm
um centro hidrofbico, composto por triglicerdeos e steres de colesterol, envolto por
molculas anfipticas (fosfolipdios, apoprotenas e colesterol) que tornam o quilomcron
hidrossolvel.
A sntese endgena do colesterol ocorre no
citossol e no retculo endoplasmtico. Todos os carbonos do colesterol so provenientes
da acetil-CoA. A via de sntese do colesterol envolve dezenas de reaes que se resumen
basicamente na formao de compostos com 5 carbonos seguida pela polimerizao
destes compostos e a sua ciclizao. Esta via utiliza NADPH como agente redutor e
consome 18 ATP por molcula de colesterol formada: uma via redutora com grande
consumo de energia.
Etapas principais da via:
1- Duas molculas de acetil-CoA se condensam formando acetoacetil-CoA, que
enseguida reage com outra molcula de acetil-CoA produzindo 3-hidroxi-3-metilglutaril-
CoA (HMG-CoA). Estas duas reaes ocorrem no citossol e so catalisadas pelas
enzimas tiolase e HMG-CoA sintase, respectivamente.
2- A HMG-CoA reduzida por 2 NAPDH originando mevalonato, um composto de 6
carbonos. Esta reao catalisada pela HMG-CoA redutase, localizada na membrana do
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retculo endoplasmtico, e a reao limitante da sntese de colesterol. A HMG-CoA
redutase regulada por mecanismos de fosforilao reversvel dependente de hormnios
(o glucagon fosforila a enzima
inativando-a, enquanto que a insulina a
desfosforila ativando-a); por efeitos na
transcrio (o colesterol inibe a sntese
da redutase); e por inibio pelo prpio
produto mevalonato.
3- A seguir o mevalonato sofre duas
fosforilaes, custa de 3 ATP, e uma
descarboxilao, originando isopentenil-
pirofosfato (5C).
4- Seis molculas de isopentenil-
pirofosfato sofrem reaes de
transferncia e reduo por NAPDH,
liberando PPi e produzindo finalmente
um composto de 30 carbonos, o esqualeno. Todas estas reaes so catalisadas por
enzimas presentes na membrana do retculo endoplasmtico.
5- O esqualeno sofre oxidao e ciclizao gerando lanosterol. A etapa final da via
envolve vinte reaes onde o lanosterol (30C) finalmente convertido em colesterol
(27C), removendo 3 grupos metila, reduzindo a dupla ligao da cadeia lateral e
movimentando-a no interior do anel de lanosterol.
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2- mportncia do colesterol e sntese de seus derivados
O colesterol presente no organismo pode ter vrios destinos diferentes: fazer parte de
membranas biolgicas; ser transportado por lipoprotenas para outros tecidos; ser
precursor de cidos (sais) biliares; formar hormnios esterides; ser precursor da vitamina
D e auxiliar no metabolismo de vitaminas lipossolveis.
Por ser uma molcula anfiptica (possuir uma parte hidroflica e outra hidrofbica), o
colesterol um componente estrutural importante de membranas, influenciando a sua
fluidez. Quanto mais colesterol presente na membrana, mais rigida ela . Recentemente,
o colesterol tem sido relacionado a processos de sinalizao celular. Sabe-se tambm
que ele reduz a permeabilidade da membrana plasmtica aos ons de hidrognio e sdio.
Para ser transportado no sangue, o colesterol esterificado a uma molcula de cidos
graxos para aumentar a sua hidrofobicidade e depois empacotado por uma lipoprotena.
cidos Biliares
Os cidos biliares so esterides di- ou triidroxilados, produzidos no fgado a partir de
colesterol. Como em pH fisiolgico ocorrem na forma desprotonada, so mais
corretamente chamados de sais biliares. Eles podem ser divididos em dois gupos: os
primrios, sintetizados nos hepatcitos, so os cidos clico e quenodesoxiclico; os
secundrios, formados no intestino pela ao da flora intestinal a partir dos primrios, so
os cidos desoxiclico e litoclico.
A converso do colesterol em cidos biliares ocorre mediante reaes agrupadas em trs
etapas: remoo das duplas ligaes do colesterol, isomerizao e hidroxilao. Estas
reaes consomem NADPH, O2, acetil-CoA e ATP.
Etapas da biossntese dos cidos biliares:
1- Colesterol ganha um grupo hidroxila, sendo transformado em 7 d-hidroxicolesterol pela
ao da 7 d-hidroxilase. Esta a reao limitante da via. A sntese da 7 d-hidroxilase
estimulada quando a concentrao intracelular de sais biliares est baixa ou a de
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colesterol, alta. Esta enzima tambm retroinibida pelos prpios sais biliares.
2- O 7 d-hidroxicolesterol pode ser transformado em colil-CoA ou em quenodesoxicolil-
CoA. Estas reaes ocorrem no retculo endoplasmtico, na mitocndria e no
peroxissomo.
3- Colil-CoA origina os cidos glicoclico e tauroclico, enquanto que o quenodesoxicolil-
CoA origina os cidos quenodesoxiclico, glicoquenodesoxiclico e
tauroquenodesoxiclico (cidos biliares primrios). sto ocorre ligando colil-CoA ou
quenodesoxicolil-CoA a glicina ou taurina (um derivado de cistena).
4- Bactrias da flora intestinal promovem a quebra das ligaes com glicina ou taurina,
gerando os cidos biliares secundrios desoxiclico (derivado do clico) e litoclico
(derivado do quenodesoxiclico).
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A bile contm sais biliares, colesterol, bicarbonato de sdio, bilirrubina, fosfolipdeos,
eletrlitos e outras substncias. Ela produzida pelo fgado e armazenada na vescula
biliar. Quando gorduras provenientes da alimentao chegam ao intestino delgado, a bile
secretada para o duodeno onde tem um
papel fundamental de detergente na
digesto de lipdios: pelas propiedades
anfipticas dos sais biliares, ela
responsvel pela emulsificao dos lipdios,
quebrando-os em pequenos pedaos sobre
os quais as lipases podem agir, e pela sua
solubilizao graas formao de micelas.
Os cidos biliares so tambm muito
importantes para a absoro e o transporte
das vitaminas lipossolveis.
Uma parte dos sais biliares perde-se nas
fezes (principalmente cido litoclico), mas
a maior parte reabsorvida no leo e re-
excretada no fgado. A este processo
chama-se ciclo entero-heptico dos sais
biliares.
Como no organismo humano o anel esteride no pode ser degradado a CO2 e H2O, a
nica maneira de excretar o colesterol atravs da bile (livre ou sob a forma de sais
biliares).
Hormnios Esterides
Colesterol o precursor das cinco principais classes de hormnios esterides:
progestagnios, andrognios, estrognios, glucocorticoides e mineralocorticoides. Estes
hormnios regulam uma grande variedade de funes no organismo. Progesterona, um
progestagnio, est envolvido na gravidez. Andrognios e estrognios so necessrios
para o desenvolvimento de caractersticas sexuais secundrias masculinas e femininas,
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respectivamente. Glucocorticides so essenciais na resposta ao estresse, promovendo
gluconeognese e a degradao de protenas e lipdios, enquanto que os
mineralocorticides, principalmente aldosterona, aumentam a reabsoro de sdio e a
excreo de potssio e hidrognio nos rins, aumentando a presso e o volume
sangneos.
Estes hormnios so sintetizados nas gnadas (estrognios, andrognios) ou no crtex
das glndulas adrenais (gluco- e mineralocorticides). As pequenas diferenas estruturais
entre eles permitem que interajam com receptores especficos, desencadeiando respostas
fisiolgicas diferentes.
A converso de colesterol em hormnios esterides envolve uma srie de hidroxilaes
que ocorrem na membrana do retculo endoplasmtico, mais especificamente no
citocromo P450. Todas essas hidroxilaes consomem NADPH e O2. Um oxignio
proveniente de O2 forma o grupo hidroxila no substrato e o outro forma gua.
As enzimas que catalisam
este tipo de reao so chamadas de monooxigenases.
O colesterol contm 27 carbonos enquanto que os hormnios esterides contm somente
21. Assim, a primeira etapa necessria na sntese de hormnios esterides a remoo
de uma unidade 6C da cadeia lateral do colesterol para formar pregnenolona, a
precursora de todos os outros hormnios esterides.
Etapas da biossntese dos
hormnios esterides
1- A cadeia lateral do colesterol
hidroxilada nos carbonos 20 e 22, e a ligao entre esses carbonos subseqentemente
clivada pela desmolase, originando a pregnenolona.
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2- A progesterona sintetizada a partir da pregnenolona pela oxidao de seu grupo 3-
hidroxila e pela isomerizao da dupla ligao do 5C ao 4C. O cortisol, principal
glucocorticoide, sintetizado a partir da progesterona por 3 hidroxilaes, nos carbonos
11, 17 e 21.
3- A progesterona pode tambm originar aldosterona mediante 3 hidroxilaes e a
converso do grupo metila no carbono 18 em um aldedo.
4- Finalmente, a progesterona
pode tambm dar origem andrognios e estrognios que contm 19 carbonos. A sntese
dos andrognios comea com uma hidroxilao no carbono 17 da progesterona seguida
por uma clivagem da cadeia lateral contendo os carbonos 20 e 21. A reduo do grupo
cetnico- 17 do composto assim obtido origina a testosterona. Os estrognios so
sintetizados a partir de andrognios pela perda do grupo metila do carbono 19 e a
formao de um anel aromtico.
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Vitamina D
A sntese de vitamina D ocorre na pele na presena de luz solar, e somente dependente
dos raios UVB (raios que tambm causam cncer de pele). A vitamina D, que tem o
colesterol como precursor, exerce uma funo importante no controle do metabolismo do
clcio e do fsforo. A sua
sntese influenciada por
fatores como a latitude, a
estao, a poluio area,
a rea de pele exposta, a
pigmentao, a idade, etc.
Algumas de suas funes
so assegurar o
funcionamento correto dos
msculos, nervos,
coagulao do sangue,
crescimento celular e
utilizao de energia. Tem
sido proposto que a
vitamina D tambm
importante para a secreo
de insulina e prolactina,
resposta imunitria e ao
stress, sntese da melanina
e para a diferenciao das clulas da pele e do sangue.
Sntese: O colesterol se converte em 7-desidrocolesterol e fotolisado pela luz
ultravioleta originando previtamina D3, que se isomeriza espontaneamente em vitamina
D3 (colecalciferol). O colecalciferol se converte em calcitriol (1,25-diidroxicolecalciferol), o
hormnio ativo, por reaes de hidroxilao no fgado e nos rins. Embora a vitamina D
no seja um esteride, ela se comporta de maneira anloga a eles, ligando-se a um
receptor similar aos receptores dos esterides e formando um complexo que funciona
como um fator de transcrio, regulando a expresso de genes.
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2. Sntese e regulao dos hormnios esteroides
A biossntese de hormnios esteroides dependente de colesterol, precursor
desses hormnios. Sendo que o colesterol adquirido na dieta, mas tambm
produzido pelo organismo atravs de reaes que ocorrem no RE e na mitocndria e que
envolvem o agrupamento de AcetilCoA derivado daoxidao do piruvato e de cidos
graxos na mitocndria. O colesterol clivado na mitocndria para formar A5-
pregnenolona (a clivagem da cadeia lateral se vale do conjunto enzimtico SCC, o qual
tem sua concentrao aumentada pelo ACTH). Pregnenolona ento convertida em
progesterona atravs da ao de duas enzimas: 3-ol desidrogenase e A4,5-isomerase.
Para se chegar aos hormnios corticosteroides so necessrias outras enzimas
especificas para cada hormnio. Para se obter aldosterona so necessrias 21-
hidroxilase do reticulo endoplasmtico (RE) e 11-hidroxilase e 18-hidroxilase
mitocondriais. J para a sntese de cortisol nas clulas da zona fasciculada da glndula
suprarrenal se requer: 17-hidroxilase e 21-hidroxilase do reticulo e 11-hidroxilase
mitocondrial. Sendo importante ressaltar que as enzimas hidroxilases do RE so enzimas
citocromos P450 (CYP). Aps a sntese os hormnios esteroides se difundem atravs da
membrana plasmtica atingindo a circulao, onde se ligaro a protenas
transportadoras.
Os hormnios esteroides tem metabolismo lento por se ligarem a protenas
presentes no plasma sanguneo; o cortisol, por exemplo, se liga a transcortina srica.
Eles so metabolizados principalmente no fgado onde as reaes levam tais compostos
a terem sua atividade metablica reduzida e sua solubilidade em gua aumentada
facilitando a excreo. So diversos os fatores que alteram o metabolismo dos esteroides
no fgado. Ele aumentado em pacientes com hipertireoidismo e diminudo em pacientes
com hipotireoidismo (mau funcionamento da tireoide que est correlacionado a disfuno
das adrenais, devido aos efeitos dos hormnios tireoideanos sobre as clular do cortex
adrenal).
Mas isso no ocorre a esmo, a produo regulada por participante de uma
cascata e por sinais. O sistema de cascata hormonal amplifica sinais especficos, pois a
medida que os processos vo se correlacionando as quantidades de hormnios crescem
em nveis sucessivos, tambm devido a tendncia de a meia-vida dos hormnios crescer
conforme se avana na cascata, assim o hormnio fica mais tempo na corrente
sangunea. Esse processo de sinalizao se inicia no crebro e tem seu fim nas clulas
alvo.
Observe um exemplo de cascata. Um estimulo ambiental resulta em um sinal
para a estrutura hipocampal do sistema lmbico e sinaliza liberao de um hormnio
liberador hipotalmico, hormnio liberador de corticotropina (CRH). Ao atingir a pituitria
anterior e se ligar a membrana de clulas corticotrpicas ele gera uma resposta que leva
a liberao de hormnio adrenocorticotropico (ACTH). O ACTH circula e ento se liga a
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clulas do crtex adrenal, a glndula alvo. Aps isso h a sntese de cortisol, hormnio
que exercer diversas atividades no organismo, mas que tambm ir retroalimentar
negativamente a glndula pituitria e o hipotlamo. Sendo que dentro dessa cascata os
tempos de meia-vida so crescentes na ordem: CRH, ACTH, cortisol.
Alm dos fatores j citados a produo de hormnios esteroides tambm
regulada pela concentrao de cAMP (relacionado a mobilizao de colesterol para a
mitocndria) e pela protena StAR (protena regulatria esteroidognica aguda) que
facilita a translocao de colesterol da membrana mitocondrial externa para a interna. H
ainda regulao pela concentrao de Ca2+, cujo aumento da concentrao leva a
ativao de enzimas colesterol desmolase e assim estimula a produo de aldosterona.
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Concluso
Portanto, podemos concluir que possuir nveis normais de colesterol no organismo
extremamente necessrio para o bom funcionamento desses sistemas, pois alm de atuar
na composio de membranas celulares de animais, o colesterol influencia sobretudo os
sistemas endcrino, imunolgico, cardiovascular e geniturinrio. Quando o colesterol est
com nveis alterados, classificamos em dois tipos de doenas: hipercolesterolemia (nveis
de colesterol acima do normal) ou hipocolesterolemia (nveis de colesterol abaixo do
normal). Sendo que a primeira est muito ligada a doenas cardiovasculares e a segunda,
que mais rara, est mais ligada a inflamaes crnicas.
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Referncias Bibliogrficas
http://www.ess.ips.pt/escola/Bioquimica/8CLE/GRUPO9/9.4.pdf
http://users.med.up.pt/ruifonte/PDFs/2006-2007/G16_colesterol_ac_biliares.pdf
http://www2.iq.usp.br/docente/henning/sintese.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?highlight=steroids&rid=stryer.section.3653#3664
http://www.colegiosaofrancisco.com.br/alfa/colesterol/colesterol-6.php
Lehninger principles of biochemistry; Cox,Michael; Nelson, David;fith edition; W.H.
Freeman and Company, NY
Manual de bioqumica com correlaes clnicas; Devlin. Editora Blcher.
http://ajpendo.physiology.org/content/274/2/E238.full.pdf+html
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