CORTICOTERAPIA EM DOENAS REUMTICAS

Departamento de Reumatologia Peditrica

A histria da corticoterapia inseparvel da histria das diversas
especialidades mdicas, devido grande importncia que o uso destas
medicaes representa na sobrevida e qualidade de vida de muitos pacientes, em
particular as crianas. Apesar de seus inmeros e importantes eeitos colaterais,
os glicocorticides !"#$ s%o potentes antiinlamatrios e um marco no tratamento
de inmeras patologias, especialmente as auto&imunes.
's corticosterides s%o horm(nios esterides produ)idos no crte* adrenal
a partir do colesterol e se dividem em glicocorticides !cortisol$,
mineralocorticides !aldosterona$ e +,&cetosterides !androg-nios$. .ntre os "#
secretados pelo homem, a hidrocortisona !cortisol$ o principal. .la produ)ida
na )ona asciculada do crte* adrenal, em quantidades pr*imas a +/ mg0dia,
sendo metaboli)ada no 1gado. 2ierentes modiicaes na molcula do cortisol
d%o origem aos demais "#, naturais e sintticos. ' ob3etivo destas modiicaes
obter uma droga com maior pot-ncia antiinlamatria e menores eeitos colaterais
!menor atividade mineralocorticide$. 4or serem lipo1licos os "# cru)am
rapidamente a membrana celular e entram no citoplasma, onde se ligam ao
receptor espec1ico e, desta orma, atingem o ncleo celular, interagindo com o
25A e regulando a ativa%o e supress%o de dierentes genes de alguns
mediadores da inlama%o como as citocinas, de en)imas indut1veis durante o
processo inlamatrio como a #'6&7 e de molculas de ades%o !que recrutam
clulas inlamatrias como neutrilos, eosinilos e lincitos 8 da circula%o, para
os locais da inlama%o$ !igura "#$ Acredita&se que estes se3am os principais
mecanismos responsveis pela potente a%o antiinlamatria destas medicaes,
o que as coloca como a primeira op%o no tratamento da maioria das doenas do
colgeno.
's n1veis dos "# oscilam pouco durante o per1odo diurno, sendo que o
pico principal ocorre pela manh%. As dierenas mais importantes entre os diversos
"# dispon1veis em nosso meio s%o com rela%o a9 dura%o da a%o: pot-ncia
glicocorticide relativa e pot-ncia mineralocorticide relativa !;uadro +$.
1
;uanto dura%o de a%o, s%o classiicados como de curta, mdia ou longa
a%o, de acordo com o tempo de supress%o do A#8< aps uma nica dose
equivalente a =/ mg de prednisona. A pot-ncia relativa dos "# vai depender da
sua ainidade pelo receptor plasmtico. .ntretanto, a medida dessa pot-ncia se
baseia n%o apenas na pot-ncia biolgica intr1nsica mas, tambm, na dura%o da
a%o.
a$ A%o curta9 cortisona, hidrocortisona !suprimem o A#8< por > a +7 horas$.
b$ A%o mdia9 prednisona, prednisolona, metilprednisolona e triancinolona
!suprimem o A#8< por +7 a ?@ horas$.
c$ A%o longa9 de*ametasona e betametasona !suprimem A#8< por ?@ a ,7
horas$.
8odos os "# atualmente utili)ados s%o obtidos por s1ntese ou por o*ida%o
microbiolgica de esterides de origem natural.
%uadro "$ Caracter&'tica' (armacol)gica' do' principai' *C utili+ado' na
prtica cl&nica
Armaco vida&mdia vida&mdia pot-ncia relativaB
plasmtica !Cin$ biolgica !<s$ antiinlamat. mineralo.
<idrocortisona >/ D +7/ > D +7 +,/ +,/
4rednisona 7// D 7+/ +7 D ?@ ?,= D E,/ /,>
4rednisolona +7/ D ?// +7 D ?@ E,/ /,>
2ela)acort +7/ 7E D ?@ 7,= D ?,= /,7=
Cetilprednisolona 7// +7 D ?@ =,/ / D /,=
8riancinolona 7// +7 & ?@ =,/ /
2e*ametasona ?// ?@ & ,7 ?/ /
Fetametasona ?// ?@ D ,7 ?/ /
B em compara%o com a hidrocortisona !cortisol$
;uanto aos eeitos sobre a un%o imunolgica e processos inlamatrios,
observa&se que os "#9
2
+. Gntererem na circula%o das clulas imunes, produ)indo uma redu%o drstica
no nmero de lincitos periricos, especialmente das clulas 8: produ)em
tambm granulocitose, mas inibem o acmulo de neutrilos no local da
inlama%o.
7. 4romovem apoptose das clulas linides !morte celular programada$.
?. Gnibem a s1ntese linocitria de uma variedade de citocinas.
E. Codulam direta e indiretamente a un%o das clulas F.
=. Gnibem a resposta prolierativa dos moncitos ao ator de estimula%o de
col(nias e sua dierencia%o em macragos e tambm inibem suas unes
agoc1tica e citot*ica.
@. Gnibem o movimento de clulas e luidos a partir do compartimento
intravascular, impedindo a resposta inlamatria local.
,. Gnibem a a%o da histamina, a s1ntese de prostaglandinas e a a%o dos
ativadores do plasminog-nio.
Alm disso os "# promovem um catabolismo. .les bloqueiam a entrada de
glicose para os tecidos, aumentam a quebra protica e indu)em uma menor
s1ntese protica na musculatura, na pele, no osso, no tecido con3untivo, na
gordura e nos tecidos linides.
ADMINISTRA,O
As drogas dispon1veis, os esquemas posolgicos e as vias de
administra%o s%o diversos no paciente peditrico, n%o s em un%o do tamanho
da criana como tambm do tipo, gravidade e estgio evolutivo da doena
!;uadro 7$. A dose e o tempo de administra%o s%o importantes, quando
consideramos a maior parte dos eeitos colaterais, em especial a osteoporose,
porm a orma de administra%o parece e*ercer um papel protetor em termos de
comprometimento do crescimento.A administra%o de dose nica pela manh% e,
sempre que poss1vel, em dias alternados, recomendada com o ob3etivo de
diminuir os eeitos colaterais. .ntretanto, devemos ser cautelosos com a utili)a%o
3
dos "# em dias alternados em pacientes com doena reumtica, em virtude da
reativa%o da doena que poder ocorrer com a mudana do esquema.
A via GC muito pouco utili)ada em crianas. A administra%o .H,
especialmente na orma de pulsoterapia com metilprednisolona na dose de ?/
mg0Ig0dose !m*imo de + g$ por ? dias, est sendo uma op%o no tratamento de
alguns pacientes, n%o apenas pela sua pot-ncia antiinlamatria mas, tambm,
para evitar ou redu)ir o uso da droga por via oral. ' cuidado que devemos ter com
este tipo de procedimento , principalmente, com rela%o ao aumento da press%o
arterial. ;uando necessrio utili)amos a urosemida e diminui%o do gote3amento,
o que, de modo geral, suiciente para o controle da hipertens%o. 5%o podemos
esquecer, entretanto, que reaes de hipersensibilidade tambm poder%o ocorrer.
'utra via bastante utili)ada nos ltimos anos, especialmente em crianas com
artrite cr(nica e comprometimento de apenas uma ou duas articulaes a
intrarticular. A apresenta%o em col1rios importante para o tratamento do
comprometimento ocular de diversas doenas reumticas.
%uadro -$ *licocortic)ide' de acordo com a .ia de admini'tra/0o e a do'e $
Droga 1ia Do'e
+. 4rednisona 'ral + a 7 mg0Ig0dia, em dose nica
ou a cada @ ou > horas.
7. 4rednisolona 'ral + a 7 mg0Ig0dia, em dose nica
ou a cada @ ou > horas.
?. 2ela)acort 'ral +,= a E mg0Ig0dia, em dose nica
ou a cada @ ou > horas.
=. Cetilprednisolona .H ?/ mg0Ig0dose !m*. + g$ D ? dias
@. <e*acetonido de
triancinolona
Gntraarticular /,= mg0Ig em pequenas articulaes e +
mg0Ig em grandes articulaes !m*imo
de 7/ ou E/ mg0articula%o$
5o ncleo da clula, este comple*o "#&receptor liga&se a seqJ-ncias
espec1icas de reconhecimento do 25A na regi%o dos genes responsivos ao "# e
atua como ator de transcri%o. .sta intera%o com o 25A promove a ativa%o ou
supress%o de dierentes genes, com aumento ou diminui%o na produ%o do
K5Am para alguns mediadores da inlama%o, como as citocinas e a lipomodulina.
4
2esta orma, a s1ntese de vrios mediadores da inlama%o pode ser inibida pela
administra%o de doses armacolgicas de "#, como por e*emplo, o gene da
ciclo*igenase !#'6&7$ indu)ido por moncitos e clulas epiteliais, e a transcri%o
g-nica de uma orma da osolipase &A7, indu)ida pelas citocinas. As citocinas
interagem com receptores de super1cie das clulas e indu)em a ativa%o de
atores nucleares de transcri%o como o Iapa F !5A&IF$ e a prote1na ativadora&+
!A4&+$, que s%o responsveis por eeitos inlamatrios importantes e
mantenedores do processo cr(nico. .stes atores dirigem&se ao ncleo onde se
ligam ao 25A, semelhana do que ocorre com o comple*o "#&receptor, e
inluenciam a produ%o de K5Am e de mediadores inlamatrios pela clula. '
5A&LF aumenta a e*press%o dos genes para muitas citocinas, en)imas e
molculas de ades%o, em doenas inlamatrias cr(nicas.
'utro mecanismo de a%o dos "# a produ%o de uma prote1na inibidora
!GIF$, que se liga ao 5A&IF e impede a sua transloca%o para o ncleo bem
como a sua liga%o ao 25A, redu)indo a libera%o de citocinas e diminuindo a
resposta inlamatria.
INDICA2ES
's "# s%o a primeira op%o no tratamento da maior parte das doenas do
tecido con3untivo. A via mais utili)ada a oral, embora s ve)es se3a preer1vel o
uso intraarticular ou endovenoso. A dose e a dura%o do tratamento ir%o depender
do tipo e gravidade da doena.
Febre Reumtica os "# est%o indicados sempre que houver cardite,
independente do grau de gravidade. A dose de + a 7 mg0Ig0dia de prednisona ou
prednisolona, racionada em 7 a E tomadas nas duas primeiras semanas. #om a
melhora cl1nica e dos e*ames laboratoriais passa&se para dose nica matinal at
completar oito a do)e semanas de tratamento.
Artrite Idioptica Juvenil os "# s%o utili)ados apenas nos casos de
maniestaes sist-micas graves !pericardite e0ou miocardite$ ou n%o responsivas
!ebre$ aos antiinlamatrios n%o&hormonais, na dose de + a 7 mg0Ig0dia de
5
prednisona ou prednisolona em tomada nica matinal at o controle das mesmas:
nos pacientes com comprometimento ocular !gotas otlmicas$ e nos casos de
comprometimento articular grave, rapidamente progressivo e limitante, em dose
menor !em torno de = a ,,= mg0dia$ e pelo menor tempo poss1vel. A pulsoterapia
com metilprednisolona est indicada nos casos sist-micos graves e com risco de
vida. 5os pacientes com comprometimento de poucas articulaes tem&se
utili)ado com bons resultados a via intrarticular, com a inalidade de diminuirmos
tanto o uso de antiinlamatrios n%o&hormonais como o de drogas de segunda
linha.
Lpus eritematoso sistmico juvenil (LESJ os "#, prednisona ou prednisolona,
s%o a primeira escolha no tratamento destes pacientes e devem ser introdu)idos
assim que reali)ado o diagnstico. A via oral a mais utili)ada e a dose,
geralmente, de + a 7 mg0Ig0dia nas primeiras semanas, at obtermos melhora
cl1nica e laboratorial, quando iniciamos a sua redu%o que deve ser lenta e
gradativa para evitarmos a reativa%o da doena. A pulsoterapia com
metilprednisolona est indicada nos casos graves !nerite, citopenias,
maniestaes do sistema nervoso central e vasculite grave$, com risco de vida e
nos pacientes corticodependentes, para tentarmos redu)ir a medica%o por via
oral.
!ermatomiosite juvenil (!"J assim como no lpus a introdu%o precoce dos
"# em pacientes com 2CM undamental para o melhor prognstico da doena.
A via oral e a dose de + a 7 mg0Ig0dia de prednisona ou prednisolona tambm s%o
preconi)adas. Atualmente tem&se utili)ado a pulsoterapia no in1cio do tratamento
tanto de pacientes com quadros leves, para tentarmos diminuir a necessidade da
medica%o por via oral, como de pacientes graves, pelo bene1cio da pronta a%o
antiinlamatria.
#rpura de $enoc% Sc%&nlein ainda bastante controversa a indica%o da
corticoterapia nestes pacientes, em virtude dos resultados divergentes de
dierentes estudos. .*iste consenso quanto a sua utili)a%o em pacientes com
quadro de dor abdominal importante e sangramento intestinal, quando s%o
utili)ados a metilprednisolona por via endovenosa !pulsoterapia$ ou a prednisona
6
ou prednisolona por via oral na dose de + a 7 mg0Ig0dia. .ntretanto, nos casos de
comprometimento renal a sua indica%o ainda controversa.
'utras vasculites os "# s%o a primeira op%o no tratamento da poliarterite
nodosa, da arterite de 8aIaNasu, da granulomatose de Oegener e da arterite de
#hurg&Ptrauss. ;uanto s1ndrome de LaQasaIi, estudos recentes est%o
avaliando a eiccia e riscos no uso destas medicaes que oram proscritas do
tratamento destes pacientes aps a publica%o da sua poss1vel rela%o com a
maior possibilidade de surgirem aneurismas coronarianos, aumentando o 1ndice
de -*ito letal.
*3ICOCORTIC4IDES E E!EITOS CO3ATERAIS
Gneli)mente s%o inmeros os eeitos colaterais dos "#, especialmente
quando utili)ados em altas doses e por tempo prolongado. .mbora a
corticoterapia se3a a modalidade terap-utica mais eetiva para o tratamento de
inmeras doenas, o entusiasmo pelo seu uso tem sido superado pelo receio dos
eeitos colaterais sist-micos ocasionados por estas drogas. .ste ato tem levado
muitos proissionais a optarem por outras terapias, especialmente em crianas. '
conhecimento das alteraes que podem ocorrer com o uso a mdio e longo pra)o
dos "#, bem como das diversas maneiras de minimi)&las, podem au*iliar o
proissional na escolha da droga, bem como da via, dose e orma de
administra%o.
2urante o tratamento a longo pra)o com os "# devemos icar atentos para
as poss1veis perdas de massa ssea, as quais poder%o predispor estes pacientes
a raturas reqJentes. P%o importantes a monitori)a%o anual da densidade
mineral ssea bem como a administra%o de clcio e vitamina 2 concomitantes. '
crescimento longitudinal destas crianas tambm poder ser bastante
comprometido e devemos, na medida do poss1vel, utili)ar todos os recursos para
minimi)&lo, como9 dose nica matinal: menor tempo de tratamento: associa%o de
outras medicaes ou mesmo da pulsoterapia com metilprednisolona para o
7
controle da doena, no sentido de podermos redu)ir ou retirar o "# oral,
especialmente durante a puberdade.
A menor ingesta de sdio e uma dieta adequada poder%o ser teis no
controle da press%o arterial, das estrias cutneas e da hipercolesterolemia.
Avalia%o otalmolgica pelo risco de catarata subcapsular ou glaucoma e da
glicemia dever ser lembrada.
R importante que no in1cio do tratamento de crianas com doena reumtica
ha3a um esclarecimento para a am1lia e para o prprio paciente, muitas ve)es
adolescente, sobre a possibilidade de eeitos colaterais indese3veis, como evit&
los ou redu)i&los, ressaltando seus bene1cios e a necessidade do mesmo, pois em
muitos casos a sobrevida e a qualidade de vida depender%o dele.
4ara inali)ar, gostar1amos de lembrar que os "# s dever%o ser indicados
para os pacientes com diagnstico deinido. 5os casos duvidosos seu uso n%o
deve ser preconi)ado para n%o se mascarar doenas graves, diicultando seu
diagnstico e terap-utica precoces, como nos casos de leucoses e ineces,
colocando em risco a vida do paciente.
!igura "
5o ncleo da clula, o comple*o "#&receptor liga&se a seqJ-ncias espec1icas de
reconhecimento do 25A na regi%o dos genes responsivos ao "# e atua como
ator de transcri%o. .sta intera%o com o 25A promove a ativa%o ou supress%o
de dierentes genes, com aumento ou diminui%o na produ%o do K5Am para
alguns mediadores da inlama%o, como as citocinas e a lipomodulina. 2esta
orma, a s1ntese de vrios mediadores da inlama%o pode ser inibida pela
administra%o de doses armacolgicas de "#, como por e*emplo, o gene da
ciclo*igenase !#'6&7$ indu)ido por moncitos e clulas epiteliais, e a transcri%o
g-nica de uma orma da osolipase &A7, indu)ida pelas citocinas. As citocinas
interagem com receptores de super1cie das clulas e indu)em a ativa%o de
atores nucleares de transcri%o como o Iapa F !5A&IF$ e a prote1na ativadora&+
!A4&+$, que s%o responsveis por eeitos inlamatrios importantes e
8
mantenedores do processo cr(nico. .stes atores dirigem&se ao ncleo onde se
ligam ao 25A, semelhana do que ocorre com o comple*o "#&receptor, e
inluenciam a produ%o de K5Am e de mediadores inlamatrios pela clula. '
5A&LF aumenta a e*press%o dos genes para muitas citocinas, en)imas e
molculas de ades%o, em doenas inlamatrias cr(nicas. 'utro mecanismo de
a%o dos "# a produ%o de uma prote1na inibidora !GIF$, que se liga ao 5A&IF
e impede a sua transloca%o para o ncleo bem como a sua liga%o ao 25A,
redu)indo a libera%o de citocinas e diminuindo a resposta inlamatria.
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