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Dissertao

Mestrado Integrado em Medicina

Probiticos
Autor: Pedro Miguel Soares de Matos
Orientador: Prof. Dr. Jos Manuel de Carvalho Tojal Monteiro

Porto, Junho de 2010


Largo Prof. Abel Salazar, 2. 4099-003 Porto

Probiticos

AGRADECIMENTOS

Agradeo ao Exmo. Prof. Dr. Manuel Jos de Carvalho Tojal Monteiro, orientador da minha tese,
pelo apoio, dedicao e disponibilidade durante a sua elaborao.

Agradeo igualmente todos os conhecimentos que me transmitiu, resultado desta colaborao,


com repercusses na minha formao acadmica.

Probiticos

RESUMO
Introduo: Os probiticos so microrganismos vivos administrados para manter o equilbrio da
microbiota intestinal, sob a forma de suplementos dietticos ou preparados farmacolgicos.
Actualmente emergem como agentes profilcticos e teraputicos em determinadas patologias.
Objectivo: Este trabalho pretende efectuar uma reviso bibliogrfica da literatura cientfica
actual sobre o papel dos probiticos na sade do hospedeiro.
Desenvolvimento: Os probiticos promovem o equilbrio da microbiota intestinal, pela produo de substncias bacteriostticas e atravs da competio com os patgenos e suas toxinas pela
adeso ao epitlio intestinal. Os seus efeitos fisiolgicos, imunolgicos e anti-patognicos no
hospedeiro, obtidos por mecanismos de aco variados mas no consensuais, parecem ter benefcio na preveno e tratamento de alguma patologia gastrointestinal e extra-intestinal, de carcter
inflamatrio, infeccioso e neoplsico.
Concluso: Os probiticos demonstraram eficcia, sobretudo, no tratamento da diarreia aguda
por rotavrus e "pouchite". Devido s limitaes dos estudos realizados, sobretudo impostas pela
qualidade e quantidade da amostra e da seleco probitica, os resultados para outras patologias
como diarreia associada a antibioterapia, diarreia do viajante, infeco por Clostridium difficile,
Sndrome do intestino irritvel, colite ulcerosa, doena de Crohn, carcinoma do clon e candidase vulvovaginal no permitem, actualmente, a recomendao do seu uso como soluo profiltica
ou teraputica.
Palavras-chave: Probiticos, microbiota intestinal, hospedeiro, mecanismo de aco, patologia
gastrointestinal e extra-intestinal, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Saccharomyces boulardii.
estimulam a proliferao de bactrias benficas em detrimento de outras potencialmente prejudiciais ao hospedeiro, reforando os
seus mecanismos de defesa.
A segurana, especificidade, resistncia e compatibilidade dos probiticos so
factores essenciais para poderem ser administrados como suplementos dietticos ou
preparados farmacolgicos, em quantidade
intra-especfica e variedade inter-especfica
capazes de aumentar a probabilidade de
colonizao intestinal.

I - INTRODUO
Os probiticos so microrganismos
vivos que, quando integrados na alimentao,
so classificados de alimentos funcionais
por beneficiarem a sade do hospedeiro com
risco reduzido de causar doena no consumidor [Badar et al. (2009)]. As culturas
probiticas podem ser usadas com fins preventivos e teraputicos porque, ao competirem pela colonizao da mucosa intestinal e
produzirem substncias bacteriostticas,

Probiticos

De entre os probiticos mais usados


esto as bactrias lactoacidfilas dos gneros Lactobacillus e Bifidobacterium, e uma
levedura no patognica, a Saccharomyces
boulardii [Williams (2010)].
Um nmero crescente de ensaios
clnicos tem documentado o potencial dos
probiticos na preveno e/ou tratamento de
doenas infecciosas - particularmente gastrointestinais e relacionadas com o rotavrus,
mas tambm urogenitais-, de diarreia secundria ao uso de antibiticos, da intolerncia
lactose, de doenas inflamatrias intestinais, do carcinoma do clon, de doenas
atpicas, de patologia da cavidade oral e no
reforo do sistema imunolgico.
Este trabalho pretende elaborar uma
reviso sobre os diversos mecanismos de
aco dos probiticos e os benefcios/limitaes da sua aplicao na sade
humana.

microbiolgicos de Louis Pasteur, que, para


alm do seu papel fundamental como agentes causadores de doena, determinadas bactrias, nomeadamente as produtoras de cido
lctico presentes no leite fermentado, poderiam ter efeitos benficos na sade humana.
O primeiro microrganismo usado com esse
objectivo, e descoberto por este microbilogo russo em 1905, foi o Lactobacillus bulgaricus [Rautava e Walker (2009)].
Desde esta descoberta e depois de
vrias estirpes serem usadas em ensaios clnicos, decorreram trs dcadas at surgir, no
ano de 1935, o primeiro produto probitico
comercialmente disponvel, um leite fermentado contendo Lactobacillus casei [Rautava
e Walker (2009)].
Derivado do grego e significando
pr-vida, o termo probitico foi proposto em
1965 por Lilley para se referir a qualquer
organismo ou substncia produzida por um
micrbio com um efeito positivo no balano
microbiano intestinal. Era uma definio
denunciadora dos efeitos benficos destes
agentes por modulao microecolgica
intestinal. H mais de duas dcadas, Fuller
definiu probitico como suplemento alimentar base de microrganismos vivos, com
efeitos benficos no equilbrio intestinal
[Fuller (1989)].
Variadas definies de probiticos
foram publicadas nos ltimos anos. Embora
sem referncia aos microrganismos intestinais, mas em conformidade com a medicina
baseada na evidncia, a Organizao Mundial de Sade definiu probiticos como
microrganismos vivos que ingeridos em
quantidades suficientes promovem efeitos
benficos no hospedeiro [Sanders (2003)],

II - DESENVOLVIMENTO
1- Definio e evoluo histrica
Nos ltimos anos, o interesse pelo
consumo e investigao dos probiticos
aumentou substancialmente, sendo acompanhado por uma crescente evidncia clnica a
suportar alguns dos benefcios atribudos ao
uso destes agentes. O seu amplo consumo e
potencial teraputico tm uma longa histria,
sustentada por dados cientficos suficientemente slidos, mas que no evitaram serem
vistos durante muito tempo como alternativas teraputicas e usados no anedotrio cientfico.
Elie Metchnikoff props, posteriormente aos revolucionrios ensinamentos
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Probiticos

definio actualmente aceite internacionalmente.

es peristlticas, doena neoplsica e imunodeficincia so exemplos de enfermidades


sistmicas capazes de alterar o padro da
microbiota intestinal [Mitsuoka (1997)].
O leite materno cria um ambiente
favorvel para o crescimento das espcies de
Bifidobacterium (B. bifidum, B. longum
infantis, B. breve), tpicas do lactente e
raramente encontradas no adulto. O aleitamento artificial faz com que o predomnio
das bifidobactrias seja dissipado dando
lugar a um ecossistema complexo de bactrias anaerbias e anaerbias facultativas. A
idade influencia a capacidade de aderncia
das bifidobactrias e o seu nmero diminui
ao longo da vida. O envelhecimento das
paredes intestinais, com a consequente
diminuio da motilidade gstrica e estagnao do contedo intestinal, leva ao aumento
das bactrias putrefactivas [Chierici et al.
(2003)].
A microbiota intestinal, predominantemente anaerbica estrita e localizada no
clon, compe-se de cerca de 1014 microrganismos, pertencentes a mais de 1000
espcies bacterianas diferentes, que mantm
uma relao de simbiose, comensalismo ou
patogenicidade com o hospedeiro [Williams
(2010)]. Espcies bacterianas anaerbias
estritas correspondem a 97% do contedo
bacteriano gastrointestinal normal. Os gneros anaerbios mais comuns so os Bacterides,
Bifidobacterium,
Eubacterium,
Fusobacterium, Clostridium e Lactobacillus.
No que diz respeito aos aerbios, encontramos as bactrias entricas gram-negativas
(E.coli e Salmonella spp) e os cocos grampositivos (Enterococcus, Staphylococcus e
Streptococcus). Fungos como a espcie
Candida albicans fazem tambm parte da

2 - Microbiota intestinal
O ser humano vive num meio contaminado por bactrias e em simbiose com
estes microrganismos para conseguir sobreviver.
Uma microbiota saudvel conserva e
promove a ausncia de doena, sobretudo do
tracto gastrointestinal [Saad (2006)]. o
resultado de uma mistura dinmica microrgnica, nica para cada indivduo, varivel
ao longo do tracto e mesmo entre a mucosa
e o lmen intestinal, resultado da interaco
entre factores genticos, ambientais e dietticos [Bedani e Rossi (2009)].
Ao nascer o intestino estril. A
colonizao resulta da exposio a diferentes espcies de microrganismos das regies
vaginal e perineal materna e do meio
ambiente [Vanderhoof e Young (2004)]. Se
o parto resultar de cesariana, a colonizao
intestinal retardada e da exposio
microbiota ambiental, resulta uma composio mais rica em bactrias anaerbias e bacterides, diferenas que podem persistir pelo
menos nos primeiros seis meses de vida
[Vaarala (2003)].
Depois do tipo de parto e da exposio ao meio ambiente, a alimentao o
factor que mais influencia a colonizao e o
equilbrio entre as bactrias benficas e
patognicas do hospedeiro. Outros factores,
como prematuridade, baixo peso ao nascer,
introduo precoce da alimentao, carga
gentica e uso de antibiticos orais, so
tambm importantes no estabelecimento
desta microbiota [Vaarala (2003)]. Altera5

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microbiota normal. Gneros como Bifidobacterium e Lactobacillus so benficos


para o hospedeiro [Bedani e Rossi (2009)] e
colonizam preferencialmente o clon e o
leo terminal, respectivamente [Charteris et
al. (1998)].
O estabelecimento da microbiota
intestinal normal durante o perodo neonatal
de crucial importncia no desenvolvimento
do tecido linfide intestinal, do sistema
imunolgico e da funo de barreira do
intestino, com consequncias nos processos
infecciosos, agudos ou crnicos, e nas patologias atpicas, contribuindo para a sade
desde os primeiros anos de vida at a velhice
[Yamashiro et al. (2004)].
A microbiota simples, instvel e
mutvel da infncia, adquire complexidade e
estabilidade na idade adulta, para regressar,
por razes ainda no explicadas, s caractersticas iniciais. Estas mudanas, lentas e
sequenciais, respeitam uma ordem biolgica
caracterstica e influenciada por trs grandes
vectores: genticos, ambientais e sociais
[Chierici et al. (2003)].
A comunidade bacteriolgica complexa que compe a microbiota intestinal, a
qual inclui espcies autctones (adquiridas
sobretudo no primeiro ano de vida e colonizadoras em permanncia) e outras espcies
alctones (com origem exgena, em trnsito
temporrio pelo tracto gastrointestinal),
exerce fundamentalmente funes metablicas, trficas e de proteco [Cucchiara e
Aloi (2009)], alm de um papel nutricional
no aproveitamento de elementos da dieta
que poderiam ser perdidos pela excreo
[Cummings e Macfarlane (1997)]. Alterar a
sua composio pode ser uma nova forma de
abordar tratar e prevenir determinadas

enfermidades com impacto na sade e bemestar do indivduo [Vanderhoof e Young


(2004)].
3 - Propriedades dos probiticos
Para serem bem sucedidos nas suas
funes, os probiticos devem possuir
determinadas caractersticas que resultem
em efeitos benficos mensurveis na sade
do hospedeiro.
Para tal desidrato, devem ser especficos e compatveis com o hospedeiro, com
um histrico de no patogenicidade e segurana para uso humano; devem ser capazes
de resistir ao meio fsico aquando da passagem pelo tubo digestivo, nomeadamente ao
pH cido e aco biliar; devem estar aptos
a aderir e colonizar a mucosa intestinal rapidamente, interagindo com outras espcies;
devem ser metabolicamente activos no intestino, capazes de estimular o sistema imune e
produzir substncias anti-microbianas, ao
mesmo tempo que primam pela ausncia de
genes determinantes na resistncia aos antibiticos [Saad (2006)].
Devido diferente sensibilidade
inter-hospedeiro, duas ou mais espcies diferentes na composio de um mesmo produto
aumentam no s a probabilidade de colonizao, como tambm a possibilidade de uma
aco sinrgica na supresso de espcies
patognicas.
Para beneficiar o hospedeiro, tem
enorme relevncia o processo de fabrico dos
probiticos, o seu armazenamento e a sua
incorporao nos produtos alimentares, para
que as suas propriedades se mantenham ao
longo do tempo, sem perda de viabilidade e
funcionalidade. Assim, so importantes os
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probiticos com boas propriedades tecnolgicas, com boa capacidade de multiplicao


e apropriados a produo em larga escala.
Boas propriedades sensoriais, tais como textura e aroma adequados, so pr-requisitos
para veiculao do produto at ao hospedeiro [Saad (2006)].
A seleco da estirpe probitica
ptima ou combinao de diferentes estirpes,
a seleco do hospedeiro susceptvel de
beneficiar com o seu uso, a dose do tratamento e sua durao so factores de enorme
relevo para atingir populaes suficientemente elevadas e de importncia fisiolgica
para o consumidor [Charteris et al. (1998)].
Os probiticos mais usados so as
bactrias lactoacidfilas, especialmente Lactobacillus spp. e Bifidobacterium spp., e
uma levedura no patognica, a Saccharomyces boulardii [Williams (2010)].

gnicas com consequentes alteraes patolgicas. Pelo menos dois mecanismos


mediados pelos probiticos mantm o
balano microbitico intestinal e evidenciam
o seu potencial preventivo e teraputico: a
produo de substncias bacteriostticas,
como bacteriocinas, cido e perxido de
hidrognio [Servin (2004)] e a inibio
competitiva da adeso epitelial do intestino.
Em alguns casos, os probiticos podem
mesmo desalojar bactrias patognicas e
suas toxinas, previamente aderidas ao epitlio [Candela et al. (2005)].
As bacteriocinas, pequenos pptidos
antimicrobianos produzidos por Lactobacillus spp., tm um estreito espectro de aco e
so sobretudo txicas para as bactrias
gram-positivas, ao criar poros na sua membrana plasmtica ou intervir nas vias enzimticas de algumas espcies. Algumas estirpes de Bifidobacterium spp. so produtoras
de uma bacteriocina semelhante, capaz de
actuar quer nas bactrias gram-positivas,
quer nas gram-negativas [Collado (2005)]. A
levedura Saccharomyces boulardii produz
uma protease que diminui a aco das toxinas A e B do Clostridium difficile [Castagliuolo (1999)].
Estirpes de Lactobacillus spp .e Bifidobacterium spp. produzem cido lctico,
actico e propinico, o que reduz localmente
o pH e inibe o crescimento de uma grande
variedade de patgenos gram-negativos,
com o consequente equilbrio da microbiota
intestinal. Existe um estudo que relata a
sinergia de mecanismos: a diminuio do pH
do meio pelo cido lctico permeabiliza a
membrana das bactrias gram-negativas,
permitindo a aco de outras substncias
anti-microbianas [Rautava e Walker (2009)].

4 - Mecanismos de aco
Os probiticos so largamente usados como suplementos dietticos para um
aporte nutritivo adicional, ao melhorar a
digesto e absoro de alguns nutrientes por
parte das clulas intestinais do hospedeiro.
Em contraponto, um estudo de Bartram et al.
sugere que a microbiota intestinal relativamente estvel e, como tal, geralmente no
afectada pela administrao de probiticos
[Bedani e Rossi (2009)]. Mesmo perante tal
cenrio e apesar de no ser conhecido com
exactido, diversas
explicaes para o
mecanismo de aco dos probiticos tm
sido propostas.
A interrupo no circuito microbitico-hospedeiro do tracto gastrointestinal pode
levar ao sobrecrescimento de bactrias pato7

Probiticos

Os probiticos competem tanto pelos


nutrientes, como pela adeso ao epitlio
intestinal, modulando a microbiota intestinal
no sentido de diminuir as bactrias patognicas e suas toxinas [Bedani e Rossi (2009)].
A adeso, ao promover a resistncia ao trnsito intestinal e consequente interaco
duradoira com o epitlio, prolonga a actividade metablica e o contacto com o tecido
linfide intestinal, mediando efeitos imunes
locais e sistmicos [Badar et al. (2009)]. A
integridade do epitlio intestinal fundamental para a manuteno das suas funes
de barreira e respostas cito-protectoras. Da
estimulao probitica sobre os mecanismos
biolgicos intracelulares epiteliais resultam
respostas protectoras, nomeadamente a restituio da barreira epitelial danificada, com
estabilizao das junes celulares e diminuio da sua permeabilidade, a produo de
substncias bactericidas (por exemplo, a
angiogenina 4) e protenas protectoras
(como a -defensina, um pptido que previne a aderncia e invaso bacteriana) e o bloqueio da apoptose celular induzida pelas
citocinas (factor major na resposta inflamatria intestinal) [Sartor (2002)].
Outra rea potencial para a aplicao
clnica de probiticos no alivio sintomtico
abdominal relacionado com o trnsito e
motilidade colnica anormal e com o sndrome do intestino irritvel [Camilleri
(2006)]. Isto, porque alguns probiticos
intervm na regulao dos receptores opiides e canabinides das clulas epiteliais intestinais, modulando e restaurando a
normal percepo da dor visceral [Rousseaux (2007)].
Canche-Pool et al. em 2008 sugeriram uma associao entre probiticos e

auto-imunidade. As doenas alrgicas esto


associadas a um desequilbrio na relao
entre as linhagens de linfcitos T helper
(Th1/Th2) a favor de Th2, com a produo
de interleucinas (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13)
favorecedoras dos mecanismos de atopia
[Christine et al. (2004)], seguida pela secreo de imunoglobulinas (IgE e IgA) e recrutamento dos mastcitos e eosinfilos que
medeiam a maioria dos sintomas alrgicos
[Winkler et al. (2007)]. Ora, os probiticos,
ao actuarem sobre os receptores TLR2,
TLR3 e NOD, podem modelar a resposta
imunolgica e reduzir a actividade alrgica
e auto-imune. Dessa forma estimulam as
clulas mononucleares a produzir citoquinas,
como INF- , IL-2 e IL-12, com o consequente aumento da activao dos macrfagos e das clulas B e produo de IgG antignio-especfica [Christine et al. (2004)]. De
destacar a aco dos probiticos sobre o
sistema imunolgico sem desencadear uma
resposta inflamatria prejudicial. Como nem
todas as estirpes lactoacidfilas so igualmente eficazes, o consumo concomitante e
actuao sinrgica de Lactobacillus spp. e
Bifidobacterium spp. podem aumentar a
resposta imune [Saad (2006)].
5 - Uso e benefcio dos probiticos
Numerosas vantagens para a sade
so associadas ao uso de probiticos,
nomeadamente relacionadas com patologia
gastrointestinal, urogenital e atpica. Apesar
de uns benefcios se encontrarem, no
momento, mais bem documentados do que
outros, nem sempre a relao uso-benefcio
tida em conta na hora de usar estes produtos. Os efeitos descritos devem ser limitados
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s estirpes analisadas em cada estudo e no


extrapoladas e generalizadas para a espcie
ou para outros probiticos [Badar et al.
(2009)].

mesalazina) [Williams (2010)]. Guarner et


al. em 2008 referiram que a Escherichia coli
Nissle pode ser o equivalente a mesalazina
para manter a remisso da colite ulcerosa.
Para alm de prolongar os perodos remissivos, esta teraputica bem tolerada, no
interfere com outros tratamentos farmacolgicos nem exacerba a sintomatologia. Na
induo e manuteno da remisso da doena de Crohn ou na preveno da sua recorrncia ps-operatria, os resultados no so
consensuais [Lamous-Smith e Bousvaros
(2009)]. Guslandi et al. em 2000 sugeriram
que Saccharomyces boulardii pode ser benfica na manuteno da remisso da doena.
Tambm para Marteau et al. em 2006, o uso
de outra espcie como Lactobacillus johnsonii no se revelou eficaz para o mesmo
objectivo. Segundo Guarner et al. em 2008,
no existe evidncia que sugira benefcio
dos probiticos na manuteno da remisso
na doena de Crohn.
"Pouchite" uma inflamao inespecfica do reservatrio ileal, construdo cirurgicamente por anastomose ileo-anal, aps
proctocolectomia. Este quadro de etiologia
desconhecida, caracterizado pelo aumento
da frequncia de evacuaes e espasmos
abdominais, pode estar associado diminuio de Lactobacillus spp. e Bifidobacterium
spp. em detrimento de outros gneros bacterianos e tem sido alvo de investigao na
tentativa de comprovar o papel dos probiticos, nomeadamente a mistura complexa de
probiticos VSL#3, na manuteno dos
perodos de remisso e diminuio das
recadas. Os probiticos, quando presentes
em altas concentraes e de espcies diferentes, mostraram eficcia tanto na preveno da instalao da "pouchite", como na

5.1 - Patologia gastrointestinal


5.1.1. - Doena inflamatria intestinal
As doenas inflamatrias do tracto
digestivo potencialmente beneficiadas pelo
uso de probiticos incluem colite ulcerosa,
doena de Crohn e "pouchite". Actualmente,
cresce a evidncia que o estado inflamatrio
intestinal coexiste com uma microbiota
comensal diferente da normal e cuja mudana pode estar implicada na patognese da
doena. Contudo, difcil concluir se a alterao da microbiota conduz ao estado inflamatrio ou se este se apresenta primariamente e predispe o hospedeiro a essa alterao. Mais especificamente, um aumento
populacional de Escherichia coli enteroadesivas e entero-hemorrgicas, no caso da colite ulcerosa, e uma reduo de Bifidobacterium spp., no caso da doena de Crohn, contribuem para o estado inflamatrio destas
doenas [Williams (2010)].
Diversos estudos demonstraram
haver benefcio da teraputica probitica na
doena inflamatria intestinal [Quigley
(2007)], nomeadamente na colite ulcerosa e
"pouchite". A teraputica com uma estirpe
no patognica da espcie Escherichia coli,
com a levedura Saccharomyces boulardii ou
com o complexo probitico VSL#3, por si
s ou como adjuvante de outro tratamento,
pode ser uma alternativa efectiva na colite
ulcerosa, nomeadamente em pacientes intolerantes ou refractrios terapia corticoesteride ou formulaes 5-ASA (por exemplo,
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abordagem teraputica da recada e recorrncia desta enfermidade [Guarner et al.


(2008)]. Diversos estudos revelam que o uso
de VSL#3 tem um papel significativo na
manuteno do perodo de remisso [Gionchetti et al. (2000); Mimura et al. (2004)].
Em contraste com estes resultados encorajadores, um ensaio clnico envolvendo Lactobacillus GG no revela qualquer benefcio
deste probitico como terapia primria da
"pouchite" [Kuisma et al. (2003)].
Outro dado importante reside na
relao prxima entre a teraputica probitica e a motilidade gastrointestinal. O padro
desta motilidade regula a composio
microbiolgica do tracto, que por sua vez,
em sentido inverso e indirectamente por
modulao do sistema nervoso entrico,
influencia a primeira.
Alguns estudos em adultos revelaram
eficcia dos probiticos no alvio da sintomatologia lgica na doena inflamatria
intestinal, como mostra um estudo recente
que atribui a estirpes especficas de Lactobacillus spp. a capacidade de induzir a
expresso de receptores -opiides e canabinides no intestino, provocando o efeito
analgsico similar morfina [Rousseaux
(2007)].
No que diz respeito prpria nutrio do hospedeiro, a enzima lactase, produzida por microorganismos probiticos como
o Streptococcus thermophilus e a subespcie
Lactobacillus elbrueckii bulgaricus, permite
ao hospedeiro degradar a lactose no estmago e no intestino e assim evitar os sintomas
de intolerncia [Guarner et al. (2008)].
Como se torna evidente que a
microbiota intestinal est implicada na
doena intestinal inflamatria, os probiti-

cos podem desempenhar um papel fundamental na abordagem desta patologia, proporcionando uma alternativa interessante ao
uso de antibiticos.
5.1.2. - Diarreia
Por mais de um sculo, pesquisas
sugeriam que culturas bacteriolgicas vivas,
como as encontradas no iogurte, podiam
ajudar a tratar e prevenir a diarreia. No
entanto, a re-hidratao e re-alimentao no
deixaram de ser as pedras basilares no tratamento da gastroenterite infecciosa aguda.
Os probiticos, sobretudo estirpes de
Bifidobacterium spp. ou Lactobacillus spp.,
cujas propriedades anti-diarreicas so investigadas sensivelmente desde 1960, administrados como suplementos medicamentosos,
parecem diminuir a durao destes episdios
em cerca de 24 horas, mas com efeito profiltico modesto na diarreia adquirida na
comunidade. Os resultados revelam a sua
eficcia ao diminuir a frequncia e durao
destes episdios, sobretudo em crianas
infectadas por Rotavrus [Van Niel et al.
(2002)]. Para Canani et al. em 2007, outros
probiticos como Saccharomyces boulardii
no afectaram significativamente a durao
e gravidade da diarreia aguda na criana,
embora parecessem prevenir, apesar da
inconsistncia dos resultados, o sobrecrescimento do Clostridium difficile e a recorrncia da infeco por este agente. Em contraponto e segundo Guarner et al. em 2008,
existe evidncia sugestiva que Lactobacillus
GG e Saccharomyces boulardii previnem a
diarreia aguda no adulto e na criana. Uma
meta-anlise revelou que esta diminuio se
verifica quando esta levedura administrada
concomitantemente
com
vancomicina,
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Probiticos

metronidazol ou ambos. A mesma metaanlise revela que Lactobacillus GG e Saccharomyces boulardii reduzem significativamente a frequncia da diarreia aguda aps
antibioterapia [McFarland (2006)].
Na diarreia associada a antibioterapia
existe evidncia significativa da eficcia de
Saccharomyces boulardii, tanto em adultos
como em crianas. Outro estudo revela a
eficcia de Lactobacillus casei na diarreia
por Clostridium difficile [Guarner et al.
(2008)].
De qualquer modo, e porque os estudos tm sido muito direccionados para diarreias causadas pelo Rotavrus, em populaes relativamente estveis e saudveis (em
contraponto com o contexto da preveno de
diarreia aguda no relacionada com antibioterapia nos pases em desenvolvimento) e
sem grande nfase na dosagem dos probiticos, torna-se difcil a avaliao da eficcia
dos probiticos nas enfermidades diarreicas,
nomeadamente ao nvel do tratamento.
Na preveno da diarreia do viajante,
os resultados dos estudos efectuados sobre o
uso e benefcio dos probiticos so inconclusivos, possivelmente devido variabilidade de destinos e s estirpes seleccionadas
para investigao [Williams (2010)].

probiticos podem actuar. Dentro da complexa microbiota intestinal, as bactrias lactoacidfilas so capazes de beneficiar este
quadro, por mecanismos pouco elucidados
at ao momento, mas que podem incluir
alteraes metablicas da microbiota intestinal, alteraes quimico-fisiolgicas do clon
e ligao/degradao de potenciais carcinognios [Bedani e Rossi (2009)].
O efeito carcinognico provavelmente influenciado pela actividade das
enzimas -glucoronidase, nitrorredutase e
azorredutase. Bifidobacterium spp. e Lactobacillus spp. tm baixa actividade enzimtica conversora de pr-carcinognios em carcinognios, ao contrrio dos Bacterides spp.
e Clostridium spp.. Desta forma, a reduo
de microrganismos produtores de enzimas
pr-carcinognicas podem beneficiar o hospedeiro [Bedani e Rossi (2009)].
Goldin e Gorbach estudaram os efeitos da ingesto de Lactobacillus acidophilus
sobre as enzimas acima referidas. Este estudo mostrou um declnio significativo na
actividade das mesmas, embora sugerindo a
necessidade de consumo contnuo do probitico de forma a evitar um efeito reverso.
Estas bactrias diminuem igualmente a contagem de outras espcies putrefactivas, tais
como coliformes, possivelmente envolvidas
na produo de promotores tumorais e prcarcinognios. Similarmente, a ingesto de
Bifidobacterium longum e de Lactobacillus
casei revelaram reduzir significativamente a
actividade da -glucuronidase [Bedani e
Rossi (2009)].
Embora com resultados promissores
sobre os efeitos anti-carcinognicos dos
probiticos, o nmero limitado de ensaios
em humanos torna prematura a sua reco-

5.1.3 - Carcinoma do clon


Diversos metabolitos bacterianos so
carcinognicos, como por exemplo os fecapentanos, as nitrosaminas, as aminas, a
amnia, entre outros. Por esta razo, surge o
possvel interesse pelos probiticos que, ao
modularem a microbiota intestinal, podem
diminuir as bactrias associadas a doena
colnica. Neste processo surge a discusso
sobre a etapa da carcinognese na qual os
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Probiticos

mendao para preveno do carcinoma do


clon.

No tratamento da asma, os probiticos no tm revelado a mesma eficcia. Nesta enfermidade, e atravs do equilbrio
supracitado entre as linhagens das clulas T
helper, a utilidade destes agentes poder
confinar-se sua preveno. A confirmar-se
este papel, e tendo em conta a fcil acessibilidade aos probiticos e a possibilidade de
introduo na dieta em idades precoces, os
probiticos podem ser factores interessantes
num mtodo passivo de preveno primria,
com potencial benefcio para a sade pblica
[Cabana (2009)].
Aproveitando o facto da microbiota
intestinal ser menos estvel na infncia, os
probiticos podem adquirir um papel importante na modelao do seu perfil e consequentemente interferir no desenvolvimento
das doenas alrgicas. Como resultado, estes
agentes podem conduzir a um fentipo Th
no associado a condies atpicas.

5.1.4. - Erradicao de H. pylori


Uma meta-anlise sugere que a terapia coadjuvante com antibiticos e probiticos na erradicao da infeco por Helicobacter pylori pode ser eficaz. A aco do
probitico isoladamente no tem evidncia
cientfica de suporte [Guarner et al. (2008)].
5.2. - Patologia extra-intestinal
5.2.1. - Doenas alrgicas
A composio da microbiota intestinal difere entre indivduos atpicos e no
atpicos e entre indivduos oriundos de pases industrializados ou em desenvolvimento,
por exemplo. Apesar de no ser consensual,
diversos estudos relacionaram esta composio com o desenvolvimento de doenas
alrgicas por desequilbrio na relao dos
linfcitos Th1/Th2 em favor da linhagem
Th2 - favorecedora dos mecanismos de atopia e auto-imunidade. Os probiticos inibem
a resposta da linhagem Th2, estimulam a
produo de citocinas como por exemplo
IFN- e IL-2, aumentam a activao de
macrfagos e estimulam as clulas B a produzir IgG. Nas crianas com doena atpicas ou alergias alimentares, a ingesto de
probiticos provoca um aumento na produo de INF- e supresso de IgE, IL-5 e IL10 [Folster-Holst et al. 2009].
Os probiticos reduzem a frequncia
do eczema ectpico, a sua extenso e severidade, efeito esse que se prolonga para alm
da infncia nas crianas de alto risco [Folster-Holst et al. (2009)].

5.2.2. - Sade oral


Os primeiros ensaios clnicos, randomizados e controlados, revelaram que os
probiticos podem controlar a crie dentria
em crianas devido sua aco inibitria
contra
estreptococos
cariognicos
[Stamatova e Meurman (2009)].
Em relao doena periodontal foi
detectado num estudo recente que, a prevalncia de Lactobacillus spp. na cavidade oral,
particularmente Lactobacillus gasseri e Lactobacillus fermentum, era maior entre os
participantes saudveis do que entre os
pacientes com periodontite crnica. Vrios
estudos tm demonstrado a capacidade do
Lactobacillus spp. de inibir o crescimento de
patgenos periodontais, incluindo P. gingi-

12

Probiticos

valis, Prevotella intermedia e A. actinomycetemcomitans [Koll-Klais et al. (2005)].


Por outro lado, o Streptococcus salivarius, considerado um probitico comensal
da cavidade oral, foi detectado com maior
frequncia entre as pessoas sem halitose.
Esta espcie produz bacteriocinas que, ao
diminuir o nmero de bactrias produtoras
de componentes volteis de enxofre, tm
uma aco preventiva ou teraputica na halitose [Bonifait et al. (2009)].
No que diz respeito ao desempenho
probitico em relao s infeces fngicas
orais no h evidncia cientfica suficiente.
Probiticos em gomas e pastilhas
foram estudados de forma a tentar encontrar
um veculo mais eficaz que os produtos lcteos para aplicao oral. Apesar de actualmente no ser ainda possvel recomendar
directamente o seu uso, a evidncia cientfica indica que a terapia com probitico pode
ser uma realidade na medicina oral do futuro
[Stamatova e Meurman (2009)].

Lactobacillus iners. Uma alterao na


microbiota normal em sequncia, por exemplo, de antibioterapia de largo espectro com
consequente sobrecrescimento de Candida
albicans, pode causar infeces sintomticas,
incluindo candidase vulvovaginal. Uma
reviso bibliogrfica agrupa trs estudos
sobre o uso de probiticos, mormente os
Lactobacillus spp., na restaurao da microbiota prvia e tratamento da infeco ou
preveno da recorrncia. As limitaes
metodolgicas dos estudos, designadamente
amostras pequenas, controlos inadequados e
no duplamente cegos, no permitem concluir sobre a eficcia destes agentes nestes
quadros patolgicos [Williams (2010)].
6 - Doses e produtos
Os probiticos esto disponveis
como suplementos dietticos e produtos
fermentados de uso dirio como leite e
iogurtes, por exemplo. A quantidade, qualidade e pureza destes produtos varivel em
razo da dificuldade no controlo de qualidade de microrganismos vivos. Dessa forma,
apenas os produtos avaliados em estudos
humanos controlados devem ser recomendados [Kligler e Cohrssen (2008)].
A sua eficcia depende da capacidade intrnseca para resistir passagem pelo
tracto gastrointestinal e colonizar a mucosa
intestinal, a partir de uma ingesto regular
que permita manter concentraes eficazes
de organismos vivos e viveis. Este nmero
mnimo de microrganismos a ingerir para
obter efeito benfico no consensual, mas
a probabilidade de colonizao intestinal
directamente proporcional quantidade
ingerida destes microrganismos. Segundo

5.2.3. - Doena cardiovascular


A ingesto de probiticos parece
influenciar a concentrao lipdica srica,
reduzindo os nveis de colesterol total, de
colesterol LDL e de triglicerdeos [Saad
(2006)]. No entanto, os poucos estudos clnicos e de curta durao existentes no permitem assegurar o efeitos destes agentes na
diminuio do risco e preveno da doena
cardiovascular [Guarner et al. (2008)].
5.2.4. - Infeces genito-urinrias
Na mulher saudvel em prmenopausa, o microrganismo predominante
da microbiota vaginal o Lactobacillus spp.,
especialmente Lactobacillus crispatus e
13

Probiticos

Charteris et al. em 1998, o consumo dirio


de probiticos com cerca de 109-1010 UFC
por cada 100 gramas de bioproduto permite
atingir concentraes fisiologicamente activas a nvel intestinal de 106-107 UFC/g.
Com a evoluo da investigao novos conceitos foram surgindo. Para Guarner et al.
em 2008, a dose varia com a estirpe e o produto. Alm disso, a eficcia de uma estirpe
numa determinada dose no constitu evidncia para extrapolar seus efeitos para a
sade em dose mais baixa. A mesma estirpe
probitica no eficaz para todos os indivduos ou at para um mesmo individuo em
diferentes fases da doena. A seleco do
probitico depender sempre da indicao
clnica [Saad (2006)].
A tabela 1, adaptada de [Williams
(2010)], relaciona o probitico e a sua dosagem com algumas indicaes clnicas tratadas no captulo "Uso e benefcio dos probiticos".

intervalo de 2 horas entre as tomas destas


substncias [Williams (2010)].
Os efeitos adversos mais comuns so
a distenso e flatulncia. Aumento da sede e
obstipao foram pontualmente associados a
Saccharomyces boulardii [Williams (2010)].
Infeces sistmicas incluindo spsis,
endocardite por Lactobacillus spp. e abcessos hepticos por Lactobacillus GG, foram
descritas e relacionadas com o uso destes
probiticos. Segundo Williams em 2010,
uma bacteriemia provocada por Lactobacillus spp. tem um risco estimado inferior a
1/1000000, mas estados de imunossupresso,
pr-hospitalizao, algumas co-morbilidades
e pr-antibioterapia aumentam a predisposio [Salminen (2004)]. O risco de se desenvolver uma fungemia, tendo como agente
etiolgico a levedura Saccharomyces boulardii, cerca de 1/5600000, risco esse
potenciado em doentes crticos e estados de
imunossupresso, segundo Williams em
2010. Foi igualmente referida, por Munoz et
al. em 2005, como agente etiolgico de fungemia em pacientes com cateter venoso central.
At data no h relato de spsis por
Bifidobacterium spp., facto suportado pela
baixa patogenicidade destes probiticos,
nem contra-indicaes descritas [Boyle
(2006); Kliger (2008)].
A maioria destas bacteriemias e fungemias respondem bem antibioterapia e
teraputica anti-fngica [Williams (2010)],
mas o Saccharomyces boulardii perde eficcia ao interagir com os anti-fngicos administrados simultaneamente [Munoz et al.
(2005)]. Segundo Saarela et al. em 2000,
apesar de muitas estirpes lactoacidfilas,
sobretudo as de Lactobacillus spp., serem

7 - Efeitos adversos, contra-indicaes e


limites
Partindo da prpria definio, a presena de microrganismos vivos nas preparaes probiticas levanta a possibilidade de
infeco ou colonizao patognica. Quando
ingeridos por via oral, os probiticos so
geralmente seguros e bem tolerados, tendo
um risco muito baixo de causar infeces
[Kligler e Cohrssen (2008)] e de propiciar a
gerao de patgenos mais agressivos e
resistentes [Badar et al. (2009)], especialmente se usados por indivduos saudveis. O
uso concomitante de probiticos e antibiticos retira eficcia aos primeiros, devendo os
pacientes ser alertados para respeitar um
14

Probiticos

resistentes a determinados antibiticos, essa


resistncia normalmente no mediada por
plasmdeos e como tal no transmissvel.
Indicao
Diarreia infecciosa aguda
na criana
Diarreia associada a
antibioterapia

Infeco por Clostridium


difficile
Diarreia do viajante

Dada a possibilidade das estirpes probiticas


com plasmdeos de resistncia transferirem
estes factores para bactrias patognicas,

Relao entre a indicao clnica e o probitico de escolha com a respectiva dosagem


Probitico
Dose e regime recomendado
Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)
10101011 UFC 2x/dia durante 25 dias

LGG

10101011 UFC, 1x/dia durante 5 dias


4x1092x1010 UFC 1x/Dia durante 14 semanas
6x1094x1010 UFC 1x/dia durante 1-2 semanas
2x109 UFC 1x/Dia durante 5-10 dias

Lactobacillus acidophilus e Lactobacillus bulgaricus

5x109 UFC 1x/Dia durante 7 dias

L. acidophilus e Bifidobacterium longum

1011 UFC 1x/Dia durante 21 dias

Lactobacillus reuteri
Saccharomyces boulardii

L. acidophilus e Bifidobacterium lactis


S. boulardii

2x1010 UFC (1g) 1x/dia durante 4 semanas


associado a vancomicina e/ou metronidazole
2x109 UFC 1X/dia a iniciar 2 dias antes da
partida e manter durante a viagem

LGG
S. boulardii

5x1092x1010 UFC 1X/dia a iniciar 5 dias antes


da partida e manter durante a
Sndrome do intestino
irritvel

Colite ulcerosa activa

Doena de Crohn
"Pouchite"

VSL#3

9x1011 UFC 1x/Dia durante 8 semanas

Bifidobacterium infantis 35624

1061010 UFC 1x/Dia durante 4 semanas

LGG
Escherichia coli Nissle 1917

89x109 UFC 1x/Dia durante 6 semanas


5x1010 2x/dia at remisso (mximo 12 semanas)

S. boulardii

250 mg 3x/dia durante 4 semanas + mesalazina

VSL#3

1.8x1012 UFC 2x/dia durante 6 semanas + terapia


convencional

S. boulardii

Terapia de manuteno: 1g 1X/dia durante 6


meses + mesalazina
Terapia de manuteno: 1.8x1012 UFC 1Xdia
durante 9-12 meses

VSL#3

Preveno de doena
atpica

LGG

1010 UFC 1Xdia durante 2-4 semanas

Candidase vulvovaginal

LGG

109 UFC 2X/dia durante 7 dias

L. rhamnosus GR-1 e Lactobacillus fermentum RC-14

109 UFC 2x/dia durante 14 dias

L. acidophilus

108 UFC 1x/dia durante 6 meses

Tabela 1, adaptada de "Williams (2010)".

no devem ser usadas como probiticos.


O carcter de suplemento diettico
atribudo aos probiticos subtrai, se compa-

rados com frmacos, rigor regulamentao


no seu uso e fabrico. Em contraponto com
os estudos actualmente existentes, heterog15

Probiticos

neos e metodologicamente limitados (variabilidade nas estirpes seleccionadas, na dose


e na durao do tratamento probitico),
estudos futuros, envolvendo o controlo de
qualidade de microrganismos vivos, requerem ensaios clnicos com amostras ajustadas
e com durao superior, proporcionadoras
de melhor avaliao da eficcia destes agentes [Williams (2010)].
Durante anos catalogados de produtos alternativos, os probiticos foram alvo
de uma recente e rpida investigao e aplicao clnica. Compreender os mecanismos
que esto na origem destes efeitos adversos
permitir um uso mais adequado destes
agentes. No futuro poderemos ser confrontados com a era farmacobitica, enriquecida
com microrganismos geneticamente modificados, componentes celulares e ainda molculas biologicamente activas e produzidas
pelos prprios microrganismos [Quigley
(2009)].

cas necessrias para actuarem em benefcio


do hospedeiro, estes agentes demonstraram
eficcia na preveno e no tratamento de
diversas condies mdicas, particularmente
no tratamento da "pouchite" e diarreia aguda,
mais comummente devida a rotavrus. Os
probiticos reduzem a frequncia, extenso
e severidade do eczema ectpico mas no
tratamento da asma, os resultados foram
decepcionantes. necessria mais investigao para esclarecer o papel dos probiticos na preveno ou tratamento da diarreia
associada a antibioterapia, da diarreia do
viajante, da infeco por Clostridium difficile, do sndrome do intestino irritvel, da
colite ulcerosa, da doena de Crohn e da
candidase vulvovaginal. O mesmo se passa
com a preveno do carcinoma do clon,
apesar dos resultados promissores.
Estes estudos so muitas vezes limitados metodologicamente, sobretudo no que
concerne qualidade e quantidade da amostra, seleco probitica e tambm durao de investigao, advindo desses factos
resultados insuficientes e/ou no consensuais.
A microbiota intestinal uma fonte
de imunomodelao a explorar no futuro
para fins teraputicos e preventivos de vrias
enfermidades. previsvel um papel importante da gentica e da engenharia molecular
numa futura era farmacobitica.

III - CONCLUSO
Um sculo aps ser introduzida a
noo de que as bactrias, a nvel intestinal,
podem promover a sade, os probiticos
comeam a abandonar um carcter alternativo, emergindo como uma abordagem preventiva e teraputica fundamental em
determinadas patologias. A racionalidade do
seu uso baseia-se na capacidade destes agentes para corrigir desequilbrios na microbiota
autctone.
Com efeitos nutricionais, fisiolgicos
e antimicrobianos para o hospedeiro, vrios
mecanismos de aco, no consensuais, tm
sido propostos para os probiticos. Respeitando determinadas caractersticas intrnse-

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