CITOCROMO P450

CITOCROMO P450
El sistema Citocromo P450 se localiza en los mamferos en el retculo endoplsmico
de los hepatocitos, y en los enterocitos que tapizan la luz de la pared intestinal.
Probablemente su funcin ms importante es el procesamiento qumico de
sustancias extraas (xenobiticos) para convertirlos en sustancias inocuas, ms
solubles y, en consecuencia, ms fcilmente eliminables por el sistema renal.
Este procesamiento qumico consiste en la oxidacin de los xenobiticos. Una de las
actividades ms importantes del Citocromo P450 es el metabolismo de frmacos; el
metabolismo oxidativo modifica la estructura qumica de los medicamentos para
hacerlos ms solubles, pudiendo conjugarse con cidos orgnicos (vg cido
glucurnico) dando lugar a glucurnidos que se eliminan por el rin y evacan en
la orina.
Aun cuando el efecto del Citocromo P450 heptico es generalmente beneficioso,
existen excepciones. Y as, algunos de los ms potentes carcinognicos se
producen in vivo a partir de sustancias inocuas, Citocromo P450 mediante.
La denominacin P450 hace referencia a que el extracto que contiene el complejo
enzimtico muestra un mximo de absorcin (pico) a 450nm de longitud de onda
en la espectroscopia infrarroja.
El sistema P450 es un conjunto complejo de mono-oxigenasas que han
permanecido casi inalteradas desde los procariotas hasta los mamferos, con
algunas variaciones. Por ejemplo, el genoma humano codifica alrededor de 50
protenas, mientras el genoma de la planta del gnero Arabidopsis codifica ms de
250 protenas. Todas las protenas del Citocromo P450 de distintas especies (desde
procariotas a plantas y mamferos) derivaron de la duplicacin gnica seguida de
divergencia que gener una amplia gama de especificidades de sustrato. De hecho,
la especificidad est determinada por mnimas variaciones en la estructura
primaria de la protena (secuencia de aminocidos), diferencias de especificidad
que, no pocas veces, dependen de la sustitucin de un solo aminocido.

Dr. Jos Manuel Lpez Tricas. Farmacutico especialista Farmacia Hospitalaria.

Zaragoza.

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UN EJEMPLO: LOS ESTEROIDES SE HIDROXILAN MEDIANTE MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P450, QUE UTILIZAN NADPH Y O 2
Las reacciones de hidroxilacin desempean un papel muy importante en la
sntesis del colesterol a partir del escualeno; as como en la conversin del
colesterol en sales biliares y hormonas esteroides. Todas estas reacciones de
hidroxilacin requieren NADPH Y O2. El tomo de oxgeno del grupo hidroxilo
procede del O2, y no de la molcula de H2O. De los dos tomos del oxgeno (O2), uno
se incorpora en el grupo hidroxilo, y el otro se reduce hasta H2O. Las enzimas que
catalizan estas reacciones se denominan por esto mismo oxigenasas de funcin
mixta o, de modo ms abreviado, mono-oxigenasas.
Las mono-oxigenasas tambin se hallan involucradas en la hidroxilacin de los
aminocidos aromticos.

RH + O2 + NAPDH + H+ ROH + H2O + NAPD+

La hidroxilacin requiere la activacin del oxgeno. En la sntesis de sales biliares y
hormonas esteroides, dicha activacin se consigue mediante el Citocromo P450, un
conjunto de enzimas citocrmicos con un mximo de absorcin a 450nm de
longitud de onda cuando forman complejos con monxido de carbono exgeno. Las
protenas del Citocromo P450 se anclan en la membrana, tienen un peso molecular
de 50kd (quilodaltons) y contienen un grupo prosttico hemo.
El proceso de oxidacin (hidroxilacin) es complejo. Podemos esquematizarlo en
varias etapas:
a) NADPH transfiere sus electrones de elevado potencial a una flavoprotena.
b) La flavoprotena dirige los electrones a la adrenodoxina, una protena con un
tomo de hierro (la adrenodoxina no contiene grupo prosttico hemo).
c) Uno de los electrones de la adrenodoxina reduce el hierro frrico (Fe3+) del
grupo hemo del Citocromo P450 (Fe3+ Fe2+). Sin la adicin del e-, el
Citocromo P450 no se enlazara al O2 (recordar que la mioglobina y hemoglobina
solo se unen al oxgeno cuando el tomo de hierro de su grupo hemo se halla en el
estado de oxidacin ferroso).
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d) Cuando el P450 se ha unido al O2, acepta un segundo e- de la adrenodoxina.

e) La unin de este segundo e- da lugar al clivaje del enlace covalente (OO):
a. Uno de los tomos de oxgeno se protona y se libera como H2O.
b. El otro tomo de oxgeno forma un intermediario ferrilo (Fe=O), muy
inestable y, consecuentemente, muy reactivo. Este intermediario
extrae un tomo de hidrgeno del sustrato (representado como RH)
para dar lugar a un radical muy reactivo (representado como R*).
Este radical libre captura el grupo hidroxilo (OH) del tomo de
hierro, formndose el metabolito hidroxilado (ROH). El tomo de
hierro del Citocromo P450 recupera su estado de oxidacin frrico
(Fe3+).

El complejo enzimtico encuadrado bajo la denominacin Citocromo P450

(abreviadamente CYP450, de su acrnimo en ingls) ejerce un papel principal en la
degradacin de mltiples molculas endgenas, tales como hormonas esteroides,
lpidos complejos y vitaminas. As mismo, metaboliza sustancias presentes en la

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dieta; y sustancias exgenas tales como medicamentos y otros productos

ambientales.
Los distintos enzimas que forman parte del CYP450 se clasifican en funcin de su
estructura de aminocidos, designndose, tras las siglas CYP, siguiendo la
secuencia:
Un nmero que define la familia.
Una letra asignada a la sub-familia.
Un nmero para designar la enzima especfica.
Un asterisco (*), junto con otro nmero y letra para cada alelo (variante
gentica).
Ejemplo: El gen (variante allica) CYP2D6*1a, se identific en el ao 1989; y
codifica la enzima CYP2D6
En los humanos se han identificado hasta ahora 57 genes que codifican protenas
del CYP450, pero solo un nmero relativamente reducido de stas expresan
enzimas involucradas en el metabolismo de frmacos, principalmente las familias
CYP1, CYP2 y CYP3.
Aun cuando otras enzimas (hepticas e intestinales) tambin contribuyen al
metabolismo de medicamentos, las tres familias citadas del CYP450 llevan a cabo el
80% aproximadamente del metabolismo oxidativo de alrededor del 50% de los
frmacos ms usuales.
Cada enzima es especfica para una determinada estructura molecular espacial,
esto es, para un enantiomero en molculas pticamente activas.
Si bien el CYP450 se ubica de modo prioritario en el hgado, tambin se ha
detectado metabolismo asociado al CYP450 en los enterocitos que tapizan el
intestino delgado.
El Citocromo P450 (CYP450) no solo ejerce una limitacin temporal en el efecto de
los frmacos, al metabolizarlos hasta estructuras ms hidrosolubles con una ms
rpida excrecin renal, sino que tambin reducen la cantidad de medicamento que
llega a la sangre siguiendo la toma oral del frmaco; esto es, reduce la
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biodisponibilidad, mediante dos mecanismos: disminucin de la cantidad

absorbida a travs de la pared del intestino delgado, y metabolizacin del
medicamento antes de que llegue a la sangre (efecto de 1er paso heptico).
El CYP450 puede tambin dar lugar a interacciones cuando dos o ms frmacos,
administrados a un determinado paciente, han de ser metabolizados por las
mismas enzimas. El problema puede ser muy complejo debindose considerar para
cada caso en particular.
Las enzimas ms importantes en el metabolismo de frmacos son la sub-familia
CYP3A, y las enzimas CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9. Consultar los informes
especficos para cada una en sus correspondientes pginas web, dentro de
www.info-farmacia.com
Zaragoza, 17 de marzo de 2013
Dr. Jos Manuel Lpez Tricas
Farmacutico especialista Farmacia Hospitalaria
Farmacia Las Fuentes
C/Florentino Ballesteros, 11-13
50002 Zaragoza

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