A genética da obesidade humana

Pós -Graduação a Dist ância

A genética da obesidade humana

Professora Dra. Daniela Caetano Gonçalves

www.posugf.com.br

1
 A genética da obesidade humana

Introdução à Genética da Obesidade Humana 3

Genética da obesidade humana 3

Regulação do comportamento alimentar 3

Leptina e regulação da ingestão alimentar 4
SUMÁRIO Hormônios do trato digestório e regulação da ingestão alimentar 4

Tipos de obesidade 7

Mecanismos moleculares da genética da obesidade 8

Características hereditárias: função do DNA 8

Estrutura do DNA 8
Transcrição gênica 11
Síntese proteíca 13
Função das proteínas nas características individuais 14
Doenças de origem genética 14

Obesidade relacionada à genética humana 16

Obesidade monogênica 16
Síndromes da obesidade 18
Obesidade poligênica 19

Terapia Gênica 20

Referências 20

www.posugf.com.br

2

INTRODUÇÃO À GENÉTICA DA
OBESIDADE HUMANA
Genética da obesidade humana
Os avanços e investigações científicas do século
passado levaram a humanidade a importantes
descobertas no campo da biologia molecular. O
mapeamento do genoma humano e o aprimoramento
das técnicas de biologia molecular moderna
propiciaram o descobrimento do funcionamento
do DNA e dos nossos genes, assim como de que
forma o ambiente é capaz de modular os mesmos,
caracterizando os diferentes indivíduos. Dentre as
descobertas realizadas neste milênio, podemos
destacar a participação de genes no processo de
desenvolvimento da obesidade, comprovando a
participação da herança genética na etiologia da
mesma. Antes de discutir as principais influências
genéticas na obesidade, é importante se conhecer
os mecanismos de regulação alimentar e de fome
e saciedade, visto que grande parte dos genes
envolvidos com a obesidade estão relacionados a
este mecanismo.
REGULAÇÃO DO COMPORTAMENTO
ALIMENTAR
O comportamento alimentar em geral e o apetite
em particular, são fenômenos complexos que
podem ser conceituados pela seleção de alimentos
em particular e o tamanho e a frequência dos
episódios alimentares, que juntos determinam não
somente a energia total mas também a ingestão
de macronutrientes. Apesar dos fatores fisiológicos
e ambientais contribuírem para o apetite e
comportamento alimentar, atualmente sabe-se que a
influência social e ambiental fortemente sobrepõe-se
a influência fisiológica.
No âmbito fisiológico, é bem estabelecido que a
região hipotalâmica do cérebro desempenha papel
www.posugf.com.br
3
A genética da obesidade humana
chave na regulação central do comportamento
alimentar em humanos. O hipotálamo, em particular
o núcleo arqueado, recebe constantemente sinais
neurais, metabólicos e endócrinos, ajustando não
somente a ingestão energética, mas também o
gasto energético. Apesar da maioria dos sinais
serem originados pelo trato digestório, outros
órgãos estão envolvidos ativamente. Dois tipos
de sinais são descritos: primeiramente sinais que
são periodicamente liberados, a maioria pelo trato
digestório, em resposta ao estado alimentado ou
ao jejum, que representam o estado nutricional
agudo; segundo, sinais tônicos, que são liberados
constantemente, a maioria pelo tecido adiposo, em
proporção á quantidade de gordura nos depósitos
celulares, responsáveis em sinalizar o estado
nutricional crônico. Na primeira categoria, econtra-se
a ghrelina, o hormônio da fome liberado em jejum,
e muitos hormônios responsáveis pela saciedade
liberados no estado pós prandial (alimentado) como:
PYY, GLP-1, PP, colecistocinina, entre outros. A ação
desses hormônios na alimentação e comportamento
alimentar pode também atuar diretamente,
na modulação do esvaziamento gástrico, ou
indiretamente, na modulação de neuropeptídeos
anorexígenos (estimulam saciedade) e orexígenos
(estimulam a fome) no núcleo arqueado. A segunda
categoria de sinais periféricos inclui a leptina, liberada
pelo tecido adiposo, e a insulina, liberada pelo
pâncreas. Estes dois hormônios desempenham papel
importante na regulação do peso corporal não apenas
de forma direta, agindo como sinais de adiposidade,
estimulando neuropeptídeos anorexígenos e inibindo
neurônios orexígenos, mas também de forma indireta
modulando a sensibilidade do cérebro por sinais de
saciedade e determinando a ingestão alimentar e
cada refeição individual.
Além disso, o controle fisiológico do apetite,
a presença de estímulos externos provindos dos
alimentos, e o ambiente desempenham papel chave
na ingestão alimentar. Estímulos ambientais, sociais,
psicológicos e culturais têm demonstrado exercer
poderosos efeitos na escolha do alimento.

Neste contexto, duas variáveis cognitivas
demonstram um importante papel no apetite e
ingestão alimentar: a restrição e a desinibição
alimentar. As dietas restritivas são aquelas aonde o
indivíduo se preocupa com a ingestão dos alimentos,
preocupado com fatores como saúde e manutenção
do peso corporal. Os desinibidos são indivíduos
que tendem a promover uma superalimentação, e
possuem quadros de compulsão alimentar, motivados
por fatores externos e emocionais. A ingestão
alimentar é também um controle hedônico, ativado
pela sensação de prazer e palatabilidade de certos
alimentos.
Apesar do comportamento alimentar ser um
fenômeno multifatorial, o controle fisiológico e
neuroendócrino é uma importante ferramenta
a ser discutida e é amplamente modulada por
fatores fisiológicos como o exercício físico. A seguir
discutiremos os hormônios envolvidos na regulação
da fome e saciedade e os respectivos mecanismos
de ação.
Leptina e regulação da ingestão
alimentar
Quando comparada a todos os hormônios
responsáveis pela inibição da fome, a leptina é a que
possui o maior efeito inibitório do apetite até hoje
relatado. Experimentos realizados com camundongos
modificados incapazes de produzir leptina mostram
que quando administrado esse hormônio, esses
animais possuem uma redução de aproximadamente
75% da ingestão calórica. Ao administrar leptinas em
animais que produzem naturalmente este hormônio,
também observa-se uma redução da ingestão
calórica, mas esse efeito é bem menos dramático em
relação aos camundongos modificados.
A leptina liberada na circulação se liga a seus
receptores presentes no hipotálamo, principalmente
nos núcleos arqueado, ventromedial dorsomedial e
lateral, aonde há uma maior prevalência do receptor
www.posugf.com.br
4
A genética da obesidade humana
Ob-Rb. Apesar davariedade de áreas que expressam
receptores de leptina no hipotálamo, o principal sítio
de ação da leptina envolvido na regulação da fome
é o núcleo arqueado. Nesta região hipotalâmica
há neurônios anorexígenos, responsáveis pelo
estímulo neural do apetite e neurônios orexígenos,
responsáveis pelo estímulo neural da fome. A leptina
interage tanto com os neurônios anorexígenos quanto
orexígenos.
Os neurônios anorexígenos são inibidos pela leptina,
diminuindo a expressão do NPY e AgRP, potentes
neuropeptídeos estimuladores da ingestão alimentar.
Em contraste a esse efeito, os sistemas anorexígenos
são estimulados, produzindo o propagador de sinais
POMC no núcleo arqueado. O POMC é o precursor
do neuropeptídeo α-MSH, um importante regulador
do apetite, via interações com os receptores MC4-R
e/ou MC3-R Além do α-MSH, outro neuropeptídeo
regulador do apetite é o CART, também produzido no
núcleo arqueado via estímulo da leptina. Desta forma
a ação da leptina está relacionada tanto a inibição da
fome, quanto ao estímulo da saciedade.
Hormônios do trato digestório e
regulação da ingestão alimentar
Grelina: A grelina foi descoberta inicialmente
como um ligante endógeno do receptor secretagogo
do hormônio do crescimento (GHRS). É um hormônio

péptico produzido pelas glândulas oxínticas do
estômago e sua secreção é induzida pela perda de
peso, jejum e hipoglicemia induzida pela insulina.
A administração de ghrelina estimula a ingestão
alimentar, através do aumento da fome via sistema
nervoso central, desta forma é conhecida como o
“hormônio do apetite”, pois evidências indicam que a
Grelina pode regular a fome pré prandial.
A grelina possui ação hipotalâmica e age no núcleo
arqueado, possuindo ação antagônica à leptina. Ela
se liga a seus receptores presentes nos neurônios
orexígenos e estimula a produção de NPY/AgRP. Além
dos efeitos agudos da grelina no aumento da fome
em situações como jejum, atualmente sabe-se que o
aumento crônico na concentração de grelina participa
de outras formas na regulação do metabolismo
energético. Este aumento crônico geralmente
pode ser promovido pela perda de peso, ou por
situações patológicas, como a síndrome de Prader
Willi. Essas ações no metabolismo incluem estímulo
da adipogênese, inibição da apoptose, diminuição
da utilização de ácidos graxos para oxidação e
substituição deste substrato energético pela glicose,
além da inibição da atividade do sistema nervoso
simpático. Entretanto em humanos, a concentração
sérica de grelina está inversamente relacionada com
a adiposidade, apresentando-se diminuída no obeso
e aumentada em indivíduos magros, o que, portanto,
não demonstra a interferência direta da grelina no
aumento da adiposidade.
Fonte: http://quizlet.com/11224223/insulinglucagonobesity-flash-cards/
www.posugf.com.br
5
A genética da obesidade humana
PYY: O peptídeo YY é um hormônio secretado
pelo intestino que está relacionado ao neuropeptídeo
Y (NPY). É produzido pelas células L ao longo
do intestino, entretanto é encontrado em maior
concentração na porção distal. É liberado após
as refeições, principalmente com a presença de
ácidos graxos livres no intestino. O PYY possui
ação anorética, diminuindo a ingestão alimentar, via
ativação hipotalâmica. Humanos obesos possuem
sensibilidade normal aos efeitos anoréticos do PYY,
e a concentração plasmática deste peptídeo não se
encontra aumentada na obesidade, diferentemente
da circulação plasmática de leptina. Alguns estudos
relatam que indivíduos obesos possuem baixa
concentração circulante de PYY tanto em jejum,
quanto pós prandial, mas outros estudos não mostram
diferenças entre a concentração plasmática de PYY
em ambos os grupos, sugerindo que a redução da
liberação de PYY não parece ter uma relação com a
etiologia da obesidade. Injeções com altas
doses de PYY estão associadas à aversão a certos
alimentos em roedores e parecem causar náuseas e
enjôos em humanos. Este efeito colateral é acentuado
em uma rápida adminstração. Doses basais de PYY,
quando administradas por infusão intravenosa podem
reduzir a ingestão alimentar sem causar efeitos
adversos em ratos e náuseas em humanos. A eficácia
de uma administração crônica de PYY em reduzir a
ingestão alimentar é grande e, portanto, ele é um
potente candidato à droga anti-obesidade.
Colecistocinina: A função da colecistocinina
no pâncreas exócrino e na vesícula biliar está bem
estabelecida desde 1973, e foi o primeiro hormônio
intestinal a ser conhecido pelo seu efeito na ingestão
alimentar. A colecistocinina possui papel fundamental
na digestão através de três importantes funções:
Contração da vísicula biliar para a liberação dos sais
biliares no duodeno; relaxamento do esfíncter de
oddi, permitindo a passagem do suco pancreático
para o duodeno; retarda o esvaziamento gástrico,
diminuindo os movimentos peristáuticos do trato
digestório. Os estudos subsequentes confirmam as
descobertas prévias de que além dessas 3 funções

já pré estabelecidas na literatura, a colecistocinina
desempenha papel muito importante na regulação
do apetite. Este hormônio é liberado pelo intestino
delgado em estado pós prandial, e parece reduzir a
ingestão alimentar através da interação com o receptor
de colecistocinina 1 (CCK 1 receptor) no nervo vago
vagal. Os antagonistas do receptor CCK1 promovem
um aumento da ingestão alimentar em roedores
e humanos, e um tipo específico de rato que não
possui este receptor é obeso e hiperfágico, sugerindo
que a colecistocinina possui um papel fisiológico
importante na regulação da ingestão alimentar.
Contudo, uma infusão contínua de colecistocinina
parece não ter influência na ingestão alimentar após
24 horas, e apesar da administração intermitente
reduzir a ingestão alimentar agudamente, esse efeito
é compensado pelo aumento da ingestão durante as
injeções. Estudos mostram que a colecistocinina não
consegue ativar os circuitos vagais específicos em
concentrações circulantes endogenamente, sugerindo
que seu modo de ação supostamente ocorre de forma
parácrina ou neurócrina, mas não endócrina. Altas
doses de colecistocinina podem provocar náuseas,
mas baixas doses, além de não apresentar efeitos
www.posugf.com.br
6
A genética da obesidade humana
colaterias, ainda promovem efeito redutor no apetite.
Fome, saciedade e náusea parecem ser pontos de
um mesmo espectro fisiológico. Outros hormônios
relacionados à regulação da saciedade quando
administrados em altas doses também são capazes
de promover náusea.
PP: O polipeptídeo pancreático (PP) é sintetizado
e liberado pelo pâncreas endócrino. É liberado após
as refeições e reduz o apetite. A administração
periférica de PP em ratos e humanos reduz a ingestão
alimentar e a administração crônica reduz o peso
corpóreo em ratos obesos deficientes em leptina.
Estudos utilizando administração intravenosa de
PP em humanos, não mostraram efeitos colaterais
como náuseas e enjôos. O efeito anorético do PP
ocorre em parte pela diminuição do esvaziamento
gástrico. A ingestão alimentar e massa adiposa de
camundongos transgênicos que expressam grandes
quantidades de PP estão reduzidas, entretanto esses
animais apresentam esvaziamento gástrico reduzido.
Apesar dos estudos atuais, o papel fisiológico do PP
no balanço energético ainda é desconhecido.

GLP-1: O mesmo tipo de célula intestinal que
sintetiza o PYY sintetiza uma grande família de
proteínas precursoras chamadas de preproglucagon.
Esta proteína irá por sua vez produzir inúmeros
peptídeos biologicamente ativos, incluindo o
glucagon, o glucagon-like-peptide (GLP-1), o
glucagon-like-peptide 2 (GLP-2) e a oxintomodulina.
O GLP -1 é liberado na circulação após uma
refeição e é considerado uma potente incretina,
pois a administração central ou periférica estimula
potentemente a liberação de insulina. A administração
intracerebroventricular de GLP-1 reduz fortemente a
ingestão alimentar em roedores, e a administração
periférica de GLP-1 inibe o apetite em animais e
humanos. Atualmente um novo medicamento foi
lançado no mercado para o diabetes, com o princípio
do GLP-1. Este medicamento têm demonstrado
resultados positivos no controle da fome e tratamento
para obesidade.
TIPOS DE OBESIDADE
Apesar da função do tecido adiposo branco em
armazenar gordura, atualmente sabe-se que este
estoque não ocorre de forma homogênea. Indivíduos
possuem capacidade de estoque de gordura em
diferentes localizações do tecido adiposo, sendo este
uma característica fenotípica, ou seja, o indivíduo
possui uma susceptibilidade genética em estocar
gordura em determinadas regiões do tecido adiposo,
entretanto esta distribuição pode sofrer interferências
ambientais, como por exemplo o tipo de dieta
consumida e o nível de atividade física.
Desta forma, a obesidade pode ser classificada
não apenas pelo excesso de massa gorda, mas
também de acordo com o acúmulo de gordura do
indivíduo. Este fenômeno ocorre pois determinadas
regiões do tecido adiposo possuem maior expressão
de enzimas lipases de lipoproteína (LPL), favorecendo
maior captação e consequentemente maior depósito
em regiões específicas. As classificações propostas
www.posugf.com.br
7
A genética da obesidade humana
para determinar o tipo de obesidade de acordo com
o depósito de gordura são:
1 – Obesidade global: O acúmulo de gordura
ocorre na região abdominal, porém há também
um acúmulo nos membros superiores (tríceps) e
inferiores (coxa, panturrilha), ou seja, o indivíduo
acumula gordura “por inteiro”.
2 – Obesidade ginóide: Característica do gênero
feminino, o estrogênio favorece aumento da LPL na
região glúteo femural, levando a um maior depósito
de gordura na região dos quadris e coxa.
3 – Obesidade androide: Obesidade encontrada
principalmente no gênero masculino, há um acúmulo
de gordura na região abdominal, caracterizada por um
aumento do tecido adiposo subcutâneo abdominal e
visceral.
4 – Obesidade visceral: Indivíduos dificilmente
armazenam gordura no tecido adiposo subcutâneo,
caracterizando portanto dobras cutâneas que
caracterizam eutrofia ou até mesmo desnutrição.
Entretanto estes indivíduos acumulam a gordura no
tecido adiposo visceral, especificamente omental
(gordura que recobre as vísceras), logo abaixo do
abdome, caracterizanado a barriga “dura” (similar de
mulheres grávidas).
Como descrito anteriormente, estas características
possuem componente genético, como vários
aspectos da obesidade discutidos anteriormente.
Apesar de a genética não ser em 95% dos obesos
um fator preponderante para o desenvolvimento da
obesidade, a herança genética pode contribuir de
forma mínima para o início ou desenvolvimento do
processo de acúmulo de peso.
 A genética da obesidade humana

MECANISMOS MOLECULARES DA Estrutura do DNA

GENÉTICA DA OBESIDADE
Mudanças na dieta e no nível de atividade física
levaram ao aumento da prevalência da obesidade
não apenas em adultos, mas em crianças, em um
intervalo de tempo relativamente curto. Entretanto,
é importante destacar a contribuição da influência
da hereditariedade no peso corporal, especialmente
neste momento aonde os cientistas começam a
entender melhor como as moléculas envolvidas com
a fome e controle do balanço energético funcionam
e como a variação genética associada a elas pode
influenciar na obesidade humana.
O Ácido desoxirribonucleico (DNA ou ADN em
português) é uma estrutura linear formada de
nucleotídeos. Estas moléculas são formadas por
um açúcar denominado ribose, um grupo fosfato
e uma base nitrogenada que difere nos tipos de
nucleotídeos existentes. O DNA humano é formado
de uma sequência contendo milhões de nucleotídeos.
Estrutura de um nucleotídeo:

A contribuição genética no peso corpóreo tem

sido estabelecida por meio de estudos familiares,
investigações sobre relações de parentesco e estudo
sobre gêmeos adotados por diferentes famílias. Estes
estudos mostram que a hereditariedade é responsável
pelas características de um ser humano em 40 a
70%. Destes fatores, peso e altura são as principais
características fenotípicas que sofrem interferência Fonte: http://sainsbio4d.blogspot.com.br/
da hereditariedade, sendo a altura o principal. No
caso da estatura, aonde as mudanças nutricionais dos Existem cinco tipos diferentes de nucleotídeos,
últimos cinquenta anos contribuíram para aumentos mas apenas 4 compõe a cadeia de DNA. São eles:
substanciais na média final de estatura de muitas citosina, guanina, adenina, uracila e timina. Eles
populações, fatores ambientais juntamente com diferem entre si pela composição e forma de ligação
os fatores genéticos levaram ao aumento do peso das bases nitrogenadas, como ilustrado a seguir.
corporal da maioria das populações.
Na molécula de DNA são encontrados os
nucleotídeos adenina, citosina, guanina e timina.
CARACTERÍSTICAS HEREDITÁRIAS: Estes formam a fita de DNA por uma ligação covalente
FUNÇÃO DO DNA extremamente rígida realizada entre a ribose e o
grupo fosfato. Entretanto o DNA é composto de uma
Para melhor compreensão de como os fatores fita dupla e portanto, há também ligações iônicas
hereditários podem influenciar na gênese da (mais fracas) entre as duas fitas, que ocorre pelas
obesidade, é necessário o entendimento de como bases nitrogenadas.
esta molécula repassa as características para o
organismo humano e como ele sofre modulação de
fatores externos, como os alimentares.

www.posugf.com.br

8
 A genética da obesidade humana

Fonte: http://coo.erasmusmc.nl/genetica/ZO_Mitose/M1-1.htm

Fonte: http://lifelog.blog.naver.com/ Fonte: http://www.4shared.com/photo/aLh2RCch/figura_RNA_e_DNA_1.html

As bases nitrogenadas se unem uma a outra portanto a ligação entre bases é ocorre sempre de
por interações entre suas moléculas. Desta forma, forma fixa:
cada base faz ligação com outra específica sempre,
Adenina – Timina e Citosina - Guanina

www.posugf.com.br

9
 A genética da obesidade humana

Em alguns organismos complexos, como os seres
humanos, a cadeia de DNA está condensada nos
cromossomos, dentro do núcleo celular. A espécie
humana possui 23 pares de cromossomos, sendo 23
cromossomos herdados da mãe e 23 cromossomos
herdados dos pais. A fita dupla de DNA condensada
nos cromossomos representa nosso código genético
e possui todas as informações necessárias sobre o
funcionamento do organismo.

Fonte: http://www.chemieonline.de/

Estrutura de um cromossomo e condensação do DNA. O DNA está condensado

em estruturas proteicas chamadas de histonas, formando o cromossomo.

www.posugf.com.br

10

Transcrição gênica
O DNA se comporta como um grande livro de
receitas, pois possui em seu código genético a
sequência de aminoácidos necessária para a formação
de todas as proteínas, peptídeos e compostos
proteicos do organismo. Cada “receita” contida no
DNA é chamada de gene. Existem no DNA humano
cerca de trinta mil genes diferentes.
Toda vez que uma célula necessita de uma
proteína, ela acessa o gene presente no DNA, no
núcleo celular, e produz um RNA mensageiro, ou seja,
a cópia do gene desejado. Entretanto, para acessar
um gene, a célula precisa de uma “chave” especial de
acesso, ou um fator de transcrição.
Fatores de transcrição são peptídeos ou proteínas
que se ligam ao DNA de células eucarióticas para
permitir que haja uma ligação entre a enzima RNA-
Fonte: http://desybio.wordpress.com/2010/03/30/
www.posugf.com.br
11
A genética da obesidade humana
polimerase e o DNA, permitindo assim a transcrição
e a futura tradução. Qualquer proteína necessária
para o início da transcrição, mas que não seja parte
integrante do RNA polimerase. Os nutracêuticos
agem como fatores de transcrição, modulando a
expressão gênica (a quantidade de RNAs mensageiros
produzidos). Os fatores de transcrição se ligam ao
promotor do gene, iniciando o processo de transcrição
gênica (confecção de RNA mensageiro).
Após a ligação da RNA polimerase no gene, as
fitas duplas se separam e a enzima faz a transcrição
do gene, copiando a cadeia de nucleotídeos de forma
inversa, obedecendo sempre as ligações base – base.
Como a cadeia a ser sintetizada é de um RNA, este
não contém timina na sua composição e sim uracila,
um outro nucleotídeo similar. Desta forma a cadeia
de RNA será formada de forma inversa ao DNA e será
adicionado uma uracila ao invés de uma timina.
 A genética da obesidade humana

A molécula de RNA mensageiro segue para fora do núcleo, em direção ao ribossomo localizado no
citoplasma.

www.posugf.com.br

12
 A genética da obesidade humana

Síntese proteíca
O ribossomo é a organela responsável pelo síntese proteica. O processo de síntese protéica dá início
quando o RNA mensageiro passa liga-se à subunidade de um ribossomo, que consegue ler dois códons por
vez (códon é a sequência de 3 nucleotídeos).

Cada códon liga-se ao anticódon especifico de um
RNA transportador e o aminoácido que está ligado à
extremidade CCA do RNAt se liga ao outro aminoácido
do RNAt, ou seja, ocorre uma ligação peptídica entre
os dois aminoácidos dos RNAts na subunidade maior
do ribossomo. O ribossomo ou RNAm se deslocam
(se o RNAm ligar-se à subunidade menor de um
ribossomo “solto” no citoplasma, o ribossomo move-
se, mas se o RNAm ligar-se à subunidade menor
de um ribossomo que está na parede do reticulo
endoplasmático rugoso, o RNAm move-se), onde o
primeiro códon é descoberto e o códon seguinte é
www.posugf.com.br
coberto. Neste ocorre o mesmo processo já citado,
então isso ocorre até chegar ao códon terminal
(o ultimo códon do RNAm) e então formou-se
nesse processo uma cadeia de aminoácidos, que
é a proteína. O processo acaba no códon terminal,
porque ele não tem um anticódon correspondente,
cessando o processo e acabando o processo de síntese
protéica. Existem 64 códons diferentes se tomarmos
todas as combinações de 3 códos utilizando-se de
4 códons diferentes. Portanto cada aminoácido tem
pelo menos dois códons diferentes equivalentes.

13
 A genética da obesidade humana

Abaixo a tabela ilustra os aminoácidos e todos os códons equivalentes

Fonte: http://www.biologia.edu.ar/adn/adntema2.htm

Função das proteínas nas características Doenças de origem genética

individuais
As proteínas desempenham papel fundamental
no funcionamento do organismo. Possuem diversas
funções, como função estrutural, hormonal,
enzimática, regulatória, sistema imune, sinalizador,
entre outras. Todas as funções do metabolismo
dependem do funcionamento e da expressão destas
proteínas e estes fatores são definidos por fatores
genéticos associados principalmente aos fatores
ambientais. O estilo de vida é um dos mais importantes
componentes das características metabólicas do
indivíduo e de todos eles a alimentação é o fator
mais importante, podendo alterar a expressão gênica
e proteica em até 60%.
As doenças genéticas podem ter origem quando
ocorre alteração da cadeia de DNA, alterando
a sequência gênica e a expressão da proteína
correspondente. Esta alteração pode ocorrer através
do processo de mutação gênica, ou seja, processo
pelo qual um gene sofre uma mudança estrutural,
ocorrido por agentes externos, como radiação,
temperatura, poluição, fumo, entre outros. As
mutações distinguem-se das aberrações por serem
alterações induzidas, envolvendo a eliminação ou
substituição de um ou poucos nucleotídeos da fita
de DNA.

www.posugf.com.br

14

Ocorrem milhares de mutações estáveis ao longo
da vida (mutações que atingem genes que não são
expressos em determinadas células), entretanto
o maior problema ocorre quando estas mutações
ocorrem na células germinativas. Desta forma, estes
genes são transmitidos aos descendentes. Como
a expressão de um gene se dá pela característica
genética do par de cromossomos (cada um
proveniente de um progenitor), para ocorrer uma
doença genética é necessário que os dois progenitores
transfiram este gene mutante para seu descendente.
Esta classe de doenças genéticas é denominada
doença autossômica recessiva.
Podem ocorrer também outras doenças
genéticas derivadas de trissomias (3 cromossomos
homólogos que ocorrem pela má divisão das células
germinativas), como é o caso da síndrome de Down,
Fonte: http://www.scielo.br/img/revistas/rn/v17n3/21882f1.gif
www.posugf.com.br
15
A genética da obesidade humana
ou defeitos nos cromossomos, pela deleção de uma
parte de seu segmento.
Alguns tipos de doenças genéticas podem ocorrer
por polimorfismos, ou seja, a presença de dois genes
homólogos dominantes diferentes que promovem
uma expressão proteica diferenciada, alterando a
característica desta proteína.
Com os avanços na biologia molecular e o estudo
de mapeamento genético permitido pela descoberta
do genoma humano, foram descobertos atualmente
aproximadamente 240 genes ligados à obesidade
(mutações ou polimorfismos). A figura abaixo
representa o mapa genético da obesidade, mostrando
todos os genes descobertos, cromossomo onde este
gene está localizado, assim como a sua posição.
 A genética da obesidade humana

OBESIDADE RELACIONADA À O primeiro caso humano relatado de obesidade

GENÉTICA HUMANA
A genética da obesidade humana pode ser dividida
em três classes, de acordo com a sua característica:
• Obesidade Monogênica: Provinda de um
único gene, mais severa e rara
ocasionada pela genética foi o da deficiência
da leptina. Uma mutação no gene da leptina foi
encontrada nos dois alelos (ob/ob), caracterizando
portanto uma doença recessiva autossômica rara. Já
foram identificadas várias crianças que não produzem
leptina: elas nascem com peso normal, mas, devido
a um apetite voraz, rapidamente se tornam obesas.

• Síndromes da obesidade: além do

desenvolvimento da obesidade, está associado a
outras patologias relacionadas a uma disfunção
genética

• Obesidade poligênica: Numerosos genes

contribuem de forma mínima para determinar o
fenótipo da obesidade

O início do estudo da genética molecular da

obesidade dá-se com a clonagem dos genes agouti
e da leptina em roedores. Em 1994 foi clonado o
gene da leptina, que desencadeou uma verdadeira
revolução na compreensão da biologia da obesidade.
A leptina é um marcador da quantidade de tecido
adiposo, de modo que, com o aumento da massa
adiposa, aumenta a produção de leptina, que reduz
a ingestão alimentar (via inibição de neuropeptídeo
Y) e aumenta o gasto energético, o que tende a fazer
a massa adiposa retornar ao seu “set point”. Nas
pessoas obesas, no entanto, o “set point” é diferente,
talvez devido à resistência à ação da leptina.

Obesidade monogênica
Aproximadamente 200 casos de obesidade humana
foram descobertos e associados com um único gene
mutante. Dentre estes casos, foram encontradas
mutações em 11 genes diferentes. Geralmente
os sintomas se manifestam na infância e estão
associados ao comportamento, desenvolvimento e
disordens endócrinas.

www.posugf.com.br

16

O tratamento destes indivíduos se dá pelo uso de
leptina injetável, revertendo os parâmetros alterados
como aumento da fome e excesso de peso. No
entanto, a maioria das pessoas obesas apresentam
excesso de leptina e não falta, sugerindo que o
mecanismo seja mais uma resistência à ação deste
hormônio do que sua falta.
O segundo caso relatado de obesidade monogênica
está relacionado à deficiência do receptor de
leptina, também caracterizado por mutações deste
gene. Os indivíduos nascem com peso normal,
mas apresentam severa hiperfagia no primeiro ano
de vida, e na restrição alimentar respondem com
agressividade. Apresentam taxa metabólica basal
normal, Concentração de cortisol e glicemia normais
e a insulina um pouco elevada. Não apresenta
tratamento específico para esta alteração genética.
Duas crianças alemãs apresentaram deficiência
genética de Proopiomelanocortina (POMC), um
propagador de sinais produzido pelo estímulo da
leptina no hipotálamo e responsável pela produção
do neuropeptídeo α- MSH (Melanocyte stimulating
hormone). Ambas apresentavam hiperfagia
e obesidade precoce. A produção de POMC é
importante na transmissão do sinal anorexígeno, ou
seja, o estímulo da saciedade ocorre no hipotálamo,
especificamente no núcleo ventromedial. Para que
esta informação chegue a este núcleo é necessário a
formação do neuropeptídeo α- MSH, que se liga a um
receptor denominado MC4R no núcleo paraventricular,
desencadeando as informações de estímulo de
saciedade no núcleo ventromedial. Crianças com
certas mutações deste gene apresentam cabelo
avermelhado, insuficiência adrenal e obesidade.
O aspecto da cor dos cabelos é devida à influência
do aMSH sobre os receptores MC1R, enquanto a
influência sobre a ingestão alimentar deve-se à ação
sobre os receptores MC3R e MC4R no hipotálamo.
De todos os receptores de melanocortina, o
número 4 (MC4R), tem sido diretamente associado
www.posugf.com.br
17
A genética da obesidade humana
ao balanço energético. A presença de mutações
nos genes do receptor da Melanocortina 4 (MC4R),
foram encontradas em diversas etnias humanos,
sendo portanto, a mutação mais encontrada em
humanos. Estudo com 2000 obesos mostrou que
5 a 6% apresentavam mutações neste receptor.
Estes indivíduos apresentam algumas características
metabólicas, como: hiperfagia, aumento de massa
gorda e massa magra, aumento na densidade mineral
óssea, curva de crescimento acelerada.
Os autores concluem ser a mutação para MC4R
uma causa importante de obesidade grave em
crianças com expressão e penetrância variáveis.
Mehmet e col, estudando a mutação no gene MC4R
no seu projeto “Estudo do Genoma da Obesidade
na Turquia” refere que o fenótipo assemelha-se ao
estado de deficiência MC4R no rato com relação à
preservação da capacidade reprodutiva. Os indivíduos
afetados apresentam hiperfagia na infância, que perde
intensidade em idades posteriores, suas alturas são
normais e diabetes mellitus está presente. Acumula-se
evidência de que o sistema endócrino melanocortina
ou defeito de sinalização de melanocortina apresenta
diferentes características em ratos e em humanos,
assemelhando-se às variações observadas em
ambas as espécies no que tange à leptina. A via
da melanocortina tem se tornado extremamente
excitante em termos de elucidação de mecanismos
fisiopatológicos envolvidos na obesidade por várias
razões:
1. Ela inclui mais genes da obesidade do que a via
da leptina;
2. Inclui o gene com a mutação mais comum
causadora de obesidade;
3. Sua descoberta ilustra de uma maneira enfática
que a compreensão da biologia pode seguir-se à
compreensão das vias envolvidas no processo.

O estudo da via da melanocortina iniciou-
se com o estudo dos ratos obesos com pelagem
amarela (conhecidos como ratos amarelos agouti),
descobertos há mais
de 100 anos. O gene mutado é chamado agouti ou
proteína sinalizadora do agouti
(ASIP). Vários estudos têm demonstrado que a
injeção intra-ventricular de aMSH resulta em reduzida
ingestão alimentar.
A via da melanocortina inclui:
- MC4R: expresso no hipotálamo, onde liga-
se ao aMSH, com redução de ingestão alimentar.
Pode causar formas autossômicas dominantes ou
recessivas de obesidade.
- PC1 ou PCSK1 (Pró-Convertase 1) - sua função é
processar a conversão de POMC a aMSH. Há um caso
descrito de uma mulher que teve início precoce de
obesidade na infância e apresentava as duas cópias
de PCSK1 mutadas. A paciente apresentava alteração
Fonte: http://vocedeolhoemtudo.com.br/
www.posugf.com.br
18
A genética da obesidade humana
glicêmica, hipogonadismo hipogonadotrófico,
hipocortisolismo, níveis baixos de insulina, mas níveis
elevados de POMC e de pró-insulina.
Síndromes da obesidade
Há aproximdamente 20 a 30 disordens genéticas
relacionadas com pacientes obesos, ou seja, além de
vários sintomas diferentes, os pacientes apresentam
o genótipo da obesidade. Dentre as disordens
existentes, 3 são as mais encontradas:
• Síndrome de Prader-Willi (PWS)
• Síndrome de Bardet – Biedl (BBS)
• Síndrome de Alström
Essas síndromes são acompanhadas de retardo
mental, anormalidades no desenvolvimento de alguns
órgãos, entre outros. Pode estar relacionado a defeitos
nos genes ou anormalidades nos cromossomos, ou
ligada ao cromossomo X.

Síndrome de Prader-Willi (PWS)
A síndrome Prader Willi (PWS) é a síndrome
da obesidade mais encontrada (1 em cada 25000
recém nascidos). Esta síndrome é caracterizada pela
obesidade, hiperfagia, diminuição da atividade fetal,
retardo mental e hipogonadismo. Esta desordem
é causada pela ausência do segmento paterno 15
q11.2-q12 através da perda cromossomal. Muitos
candidatos com PWS foram estudados e sabe-se que
a origem da hiperfagia nestes indivíduos é definida
pelo grelinoma. Indivíduos com PWS possuem alta
concentração de grelina, responsável pela hiperfagia.
Desta forma, apesar de não haver tratamento
específico para PWS, os tratamentos com hormônio
do crescimento têm mostrado resultados positivos no
tratamento da obesidade destes pacientes.
Síndrome de Bardet – Biedl (BBS)
A BBS é caracterizada por obesidade precoce,
distrofia da retina, anormalidades morfológicas nos
dedos, dificuldades de aprendizado, doença renal,
entre outros sintomas. Esta síndrome foi incialmente
caracterizada como autossômica recessiva,
atualmente sabe-se que a BBS está associada a
mutações em 11 diferentes locos cromossomais,
sendo que há mutação em cada um deles.Portanto há
11 diferentes tipos dessa síndrome, de acordo com a
região cromossomal atingida pela mutação (BBS 1 –
BBS 11). Atualmente algumas formas de BBS foram
relatadas com mutações recessivas no primeiro
loco, associada com mutações heterozigóticas no
segundo loco, sugerindo a hipótese do trialelo modo
de transmissão. Seis genes foram caracterizados na
BBS, entretanto suas funções ainda permanecem
desconhecidas, portanto a causa da obesidade nestes
pacientes ainda oermanece sem respostas.
Síndrome de Alström
A síndrome de Alström é uma doença genética
recessiva muito rara, causada pela mutação no gene
ALMS1, descoberto no ano 2002. Esta síndrome foi
www.posugf.com.br
19
A genética da obesidade humana
descrita pela primeira vez em 1959 por um médico
sueco. Desde então, foram descritos cerca de 500
casos.
Este gene decodifica uma proteína ainda
desconhecida, que entretanto leva a várias alterações
fisiológicas em seus portadores. As principais
características desta doença são: Obesidade, distrofia
da retina, cardiomiopatia, falha na função renal, entre
outros. O primeiro sintoma que é percebido na criança
é o que se denomina “nystagmus” (movimento muito
rápido e involuntário dos olhos) além de sensibilidade
à luz, que inicia-se na infância e posteriormente evolui
para a retinopatia e cegueira. A obesidade é precoce,
podendo ser avaliada com dois anos de idade. Os
problemas auditivos começam entre os 8 e 22 anos
de idade. Ainda na infância, ocorrem alterações
metabólicas importantes como elevada concentração
de colesterol, dislipidemias, diabetes mellitus, e, de
forma lenta, mas progressiva, a insuficiência renal.
Outras manifestações podem incluir manchas na
pele denominadas “acanthosis nigricans”, escoliose
ou curvatura da coluna vertebral, pouca estatura,
hipotiroidismo, hipotestosteronismo nos rapazes,
aumento das enzimas hepáticas, e diversos problemas
de coração. A insuficiência renal pode ocorrer entre
os vinte e quarenta anos de idade.
Obesidade poligênica
Denomina-se obesidade poligênica quando o
indivíduo se torna obeso pois o mesmo apresenta
susceptibilidade genética de receber influências
ambientais que promovem aumento do consumo
energético e diminuição do gasto. Nestes casos
a sua herança genética não é a responsável pelo
aparecimento da obesidade, mas uma união de
fatores que interagem para que surja o que se
denomina fenótipo da obesidade. Na obesidade
poligênica, há tanto uma interação gene X ambiente
como gene X gene e é a razão pelo qual grande parte
dos indivíduos apresentam obesidade.

Como anteriormente discutido, existem mais de
400 genes relacionados com a obesidade. Estes
genes estão relacionados a proteínas que podem
alterar diversas funções biológicas como regulação do
consumo alimentar, gasto energético, metabolismo
de carboidratos e lipídios, desenvolvimento do
tecido adiposo, processo inflamatório, entre outros.
Na obesidade poligênica, não ocorre exatamente
uma doença genética autossômica recessiva ou
uma síndrome, mas alguns destes genes podem
apresentar polimorfismos, contribuindo de forma
mínima com a etiologia da obesidade. Entretanto
as influências do ambiente, da família, hábitos
alimentares, sedentarismo, podem levar a alteração
da expressão de outros genes, contribuindo de forma
significativa para o aparecimento deste fenótipo.
TERAPIA GÊNICA
A terapia gênica (TG) é um tratamento para
doenças genéticas caracterizado pela inserção de
um gene funcional ou fragmento de DNA dentro
de determinadas células humanas com o intuito
de conferir uma função inexistente ou melhorar os
efeitos de um gene anormal. Atualmente, 5% dos
indivíduos no mundo inteiro nascem com uma doença
hereditária ou congênita e quase 40% dos adultos
são geneticamente predispostos a desenvolver
doenças comuns, como câncer, diabetes e doenças
do coração, entre outras.
A terapia gênica é composta basicamente de
dois tipos de técnicas: a técnica germinativa,
caracterizada pela introdução do material genético nos
espermatozóides ou óvulos (células germinativas); a
técnica somática, pela qual se introduz o material
genético em quaisquer outras células.
A introdução de um gene no interior de uma
determinada célula se dá por meio de uma molécula
carreadora, denominada vetor, como por exemplo
um vírus alterado genéticamente (retira-se o DNA ou
RNA do vírus e introdu-ze o gene determinado).
www.posugf.com.br
20
A genética da obesidade humana
A geração de uma proteína funcional, determinada
pelo gene terapêutico, restabelece a célula-alvo, o que
pode representar a cura da doença genética. Doenças
autossômicas recessivas são os melhores candidatos
para terapia gênica, pois seu tratamento consistiria
na modificação de apenas um gene. Infelizmente,
desordens multigênicas ou multifatoriais, tais como
doenças do coração, pressão alta, mal de Alzheimer,
artrite e diabetes, seriam especialmente difíceis
de serem tratadas usando essa terapia, pois são
causadas por efeitos combinados de variações em
muitos genes.
A expectativa é que a metodologia genética
venha a ser uma abordagem básica para promover
a saúde e controlar as doenças, e a terapia gênica,
um método universal na prevenção de doenças e
no desenvolvimento de tratamentos, inclusive da
obesidade monogênica e síndromes da obesidade.
REFERÊNCIAS
ALBERTS, Bruce. Molecular Biology of the cell.
Garland Science, 2002.
BRAY, George A. Handbook of Obesity: Clinical
Applications. New York: Informa Healthcare, 2008.
MINE, Yoshinori. Nutrigenomics and
proteomics in health and disease. Iowa: Willey
Blackwell, 2009.
NELSON, David L. COX, Michael. Lehninger
princípios de bioquímica. São Paulo: Sarvier, 2007
STRYER, Lubert. Bioquímica. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2008.