Fisiopatologia Da Obesidade - Sabado

FISIOPATOLOGIA DA
DA OBESIDADE:
ETIOLOGIA
Prof. Dr. Sergio E. de A. Perez
seaperez@power.ufscar.br
Prof. Ms Felipe Fedrizzi Donatto

ffdonatto@gmail.com
2007
ESTADO NUTRICIONAL
1
ALIMENTO
→ energia e prazer (dificuldade para o nutricionista ajustar ingestão

às reais necessidades !)
→ fornecimento intermitente → excesso é armazenado para uso
posterior controle feito pelo S.N. e S.Endócrino → permite-nos viver
em inanição por vários meses
→ se o fornecimento for contínuo + sedentarismo = OBESIDADE
“os obesos têm maior tendência à morte súbita”

Hipócrates, 469 – 379 aC
“nos EUA morres-se mais por excesso que por falta de comida”
John Kenneth Gailbraith, economista, 1958
CLASSIFICAÇÃO DA OBESIDADE
DE ACORDO COM SUAS CAUSAS
DISTÚRBIO NUTRICIONAL INATIVIDADE FÍSICA
95% → Dietas exageradas → Sedentarismo da vida moderna

→ Dietas inadequadas (estilo de vida)
- gorduras → Incapacidade obrigatória
- carboidratos - doenças motoras
- imobilizações, etc.
→ Idade avançada
- dores
↑ quantidade e - falta de ânimo
densidade calórica - ↓ TMB
→ alterações endócrinas
5% → medicamentosa ↓ consumo
→ abandono do tabagismo energético
→ genéticas
2
Influência na TMB
Genética,
- Idade,
- Sexo,
-Massa magra e gordura corporal;
- Regulação hormonal;
- Intensidade, freqüência e duração de

exercícios.
Por que é tão difícil de controlar a ingestão de alimentos ?
Que mecanismos estão agindo sobre o nosso corpo e cérebro ?
O balanço energético dos mamíferos é controlado por uma
extraordinária e complexa rede de mecanismos interagindo por
“feedback” envolvendo as seguintes estruturas:
Na periferia:
No Sistema Nervoso Central:
→ estômago
→ intestino
- hipotálamo
→ fígado
- tronco cerebral
→ tireóide
- centros do cérebro superior
→ tecido adiposo
3
Cientistas especialistas em investigação humana devem estar
associados com outros em endocrinologia, comportamento animal,
analistas de imagens e geneticistas.
As informações que serão apresentadas a seguir refletem uma

iniciativa de uma “Força Tarefa” reunida com o foco nas interfaces
entre essas disciplinas, um produto da diversidade de perspectivas e
interesses desses especialistas”
National Institute of Health - NIH
Department of Health & Human Services – USA
Maio de 2005
Temática Neural:
→ Neurobiologia da obesidade, fatores motivacionais e preferência alimentar;
→ Estudos de imagens cerebrais da obesidade;
→ Ambiente intrauterino e desenvolvimento de vias do balanço energético;
→ O papel das desordens do sono e sono insuficiente no sobrepeso e na obesidade
FEEDING REGULATION AND OBESITY – nature neuroscience – May, 2005

How can drug addiction help us understand obesity ?
Nora D Volkow & Roy A Wise
“Como o vício em drogas pode nos
ajudar a entender obesidade ?”
4
Alimentos palatáveis ativam uma circuitaria de recompensa no
cérebro diretamente de inputs sensoriais e com conseqüências
lentas pós – ingestão (como o aumento da glicose no sangue e
no cérebro). Enquanto que drogas ativam essas mesmas vias
principalmente pelos seus efeitos farmacológicos diretos sobre
os circuitos de recompensa.
Nem todos os humanos que foram expostos à drogas tornam-se adictos, tanto
quanto nem todos expostos à alimentos altamente calórico tornam-se obesos. No
entanto algumas classes de obesidade podem estar ligados à alguns
polimorfismos genéticos, a recente epidemia de obesidade e certas adicções são
mais claramente relacionadas com a disponibilidade dos “alimentos confortáveis”,
e drogas, ou formas de drogas como as anfetaminas, crack e cocaína, assim como
os impulsos do genoma.
5
1ª exposição:
Animal passa mal (se intoxica)
planta + toxina
2ª exposição: - não disponibilidade de alimentos alternativos, ou

- alto índice calórico do alimento compensa o mal estar
Indivíduo desenvolve tolerância à toxina
→ quanto mais aguda for a fome, maior a faixa de alimentos que vamos ingerir
Assim, aprendemos a mascar folha de tabaco, beber o néctar das frutas fermentadas
e ingerir grãos altamente calóricos. Paradoxalmente,alguns dos venenos que se desenvolveram nas
plantas para desencorajar os animais à ingerí-las, acabaram por formar o hábito dos animais a ingerí-las
O vício e a obesidade resultam de hábitos de ingestão e de “ir à procura de algo”,

que persistem fortemente no nosso comportamento apesar da ameaça de
conseqüências catastróficas.
Ingestão de alimentos e uso de drogas envolvem comportamentos aprendidos e
preferências que são marcadas pelas forças das propriedades repetitivas do
reforçamento e recompensa.
ALIMENTO PALATÁVEL ativa circuitaria da recompensa (prazer)
A estimulação supra fisiológica repetitiva de vias de recompensa por drogas não

somente define hábitos e estimula preferências, mas também desencadeia
adaptações neurobiológicas que aumentam paulatinamente à um
comportamento compulsivo que leva à perda futura do
controle sobre a ingestão.
O IMPULSO DO GENOMA E AS INFLUÊNCIAS AMBIENTAIS

(ACESSO CONFORTÁVEL AO ALIMENTO E À DROGA)
PODEM EXPLICAR A EPIDEMIA,
NO MUNDO MODERNO DE
OBESOS E DROGADOS
National Institute of Health – NIH, 2005
6
IMPULSO DO GENOMA E INFLUÊNCIAS AMBIENTAIS
Fenótipo = Genótipo + Meio ambiente
No entanto, as estimativas da
hereditariedade sob um conjunto de
circunstâncias não são necessariamente
válidos para outro conjunto.
Genótipo Meio ambiente
FENÓTIPO
“A contribuição genética para a obesidade difere entre as sociedades que

diferem na aceitabilidade e disponibilidade de alimentos com alto teor de
gorduras e carboidratos”
IMPULSO DO GENOMA E INFLUÊNCIAS AMBIENTAIS
sim agentes estressores sim / não à adição

não (ambiente) sim / não à obesidade
DNA
- Disponibilidade de alimentos sedutores e de drogas
Ex - há milhares de anos: gene do sabor doce → energia rápida

hoje: ↑ dramático na disponibilidade de alimento + genoma pouco
mudado
-Qualidade do reforçador
-Estresse
7
“Alimentos, da mesma forma que a droga, estabelecem diferentes níveis de compulsão”
-Estresse
- Estresse CRF balanço energético, recaída na droga na

abstinência aguda
-Fator ligado ao desenvolvimento

- Exposição precoce à droga / alimento
Ex 1- exposição de roedores à nicotina → mudanças nos receptores de

nicotina
Ex 2- exposição às drogas no desenvolvimento fetal → ↑ na vulnerabilidade à
droga na fase adulta
“Exposição a certas dietas na vida fetal e no período imediatamente

pós natal pode influenciar na preferência individual de determinado
alimento na vida adulta”
8
-Adaptações neurobiológicas
Evidências:
- Naloxone → inibe a ingestão em mamíferos e animais inferiores
- Ingestão de drogas ou alimentos → ativa vias dopaminérgicas centrais
-Bloqueio farmacológico → ↓ efeito reforçador do alimento bem
-como da cocaína, anfetamina, nicotina ou álcool
- O papel dos opióides nessas áreas → ↑ ingestão de Gord. e CH; recompensa por
alimentos palatáveis
- Drogas aditivas / alimentos → recompensa, motivação, decisão do que fazer
O que leva ao aumento do desejo pela droga e o progresso do vício ?
substâncias gatilhos que acionam as vias dopaminérgicas:

-Dopamina, Glutamato, GABA, opióides e CRF podem “romper ”
o funcionamento cerebral

9
“rompimento”

ROMPIMENTO DO OFC → COMPORTAMENTO COMPULSIVO
10
-Prevenção
- Fumo → Campanha em 30 anos: de 42,4% a 24,7% !
-educação alimentação e exercício

Campanha contra -abordagem precoce (infância)
a -treinamento da comunidade médica
OBESIDADE -indústria: alimentos saudáveis mais palatáveis e baratos
-ações nas escolas, dificultando acesso ao alimento hipercalórico
-Tratamento
- Farmacológico → antagonistas canabinóides (CB1)
-Terapia Cognitiva Comportamental de 12 steps → c/ remoção do estresse

à abstinência.
- Médicos de família → acompanhamento familiar
“Unfortunately, as with addiction, physicians, nurses and phychologists receive little

training in management of obesity” NIH, 2005

The hardship of obesity: a soft-wired hypothalamus
Tamas L Horvath
“O sofrimento da obesidade:
um hipotálamo interligado”
11
Peptídeos neurotransmissores envolvidos na ingestão e metabolismo:
MCH = Melanin concentrating hormone
Orexin
Glutamato
NPY = Neuropeptide Y
POMC cells
ARP = Agouti -related protein
CART = Cocaine-and-Amphetamin regulated transcript
αMSH = Melanocyte stimulating hormone
Leptina
Sinalizadores periféricos
Grelina
12
ÁREA HIPOTALÂMICA LATERAL
OREXINA
MCH
(hormônio concentrador de melanina)
OREXINA X MCH
(hipotálamo lateral)
↑ FOME
↓ TAXA METABÓLICA
13
LEPTINA
NPY
14
Tamas L Horvath
REGULAÇÃO METABÓLICA
-Tronco cerebral
-Medula espinhal
-Córtex cerebral
CENTRO DA FOME
CENTRO DA SACIEDADE
15
INTERRELAÇÕES DOS NÚCLEOS HIPOTALÂMICOS
PVN
AÇÕES METABÓLICAS VIA SNA
(↑ ou ↓ gasto energético)
MC4R
LH
LEP LEP
MCH GRE
NPY / AgRP OREXIN
Hipocretin
GRE
fome fome
LEP
α – MSH (POMC)
GRE
saciedade
INIBE
ARC
•GRE, NPY, AgRP, OREXIN, Hipocretin = Ações similares ESTIMULA
•LEP, CART = Ações similares
16
Tamas L Horvath
PLASTICIDADE NEURONAL NA REGULAÇÃO DO BALANÇO ENERGÉTICO
- Conectividade e integração de sinais periféricos é redundante (rearranjo fácil → plasticidade)
- Leptina (ou grelina / hipocretina) pode determinar a densidade dos impulsos da circuitaria
hipotalâmica
- Nível de disparo da circuitaria pode determinar a sensibilidade do “set point”

EX: indivíduos + sensíveis ou + resistentes ao desenvolvimento de
obesidade sensível à dieta.
- Essa sensibilidade pode depender do estado de desenvolvimento do “set point”

contribuindo não à obesidade por si só, mas predispondo ou não a ela.
17
Molecular and anatomical determinants of central leptin resistance
Heike Münzberg & Martin G Myers, Jr
“Determinantes moleculares e anatômicos

da resistência central à leptina”
CONTROLE DO EQUILÍBRIO DE ENERGIA
LEPTINA: HORMÔNIO CODIFICADO PELO GENE OB

DAS CÉLULAS ADIPOSAS
GORDURA CORPORAL LEPTINA
ESTOQUES DE GORDURA LEPTINA
SCHWARTZ & SEELEY, 1997.
18
LEPTINA LIBERADA NO SANGUE
CIRCULA ATÉ O HIPOTÁLAMO
INIBIÇÃO A PRODUÇÃO DO NEUROPEPTÍDEO Y (NPY)
POTENTE ESTIMULANTE DE INGESTÃO

ALIMENTAR E TAMBÉM REDUZ O GASTO
ENERGÉTICO PELA REDUÇÃO NO GER.
SCHWARTZ & SEELEY, 1997.
HIPOTÁLAMO
19
HIPOTÁLAMO
Centro de controle do
sistema nervoso DIETA
Autônomo e da hipófise
EXERCÍCIO
Centro de Centro de Centro de
controle Controle da Controle da
da fome saciedade temperatura
Concentrações
Paladar e Estômago
Sangüíneas de DIETA
olfato Glicose, gorduras,
Aminoácidos e EXERCÍCIO
hormônios
Intestino
Fígado DIETA
WILLIANS, 2002 delgado
20
Estrutura regulatória do DNA que sofre a ação das substâncias indutoras
de transcrição gênica
21
Indutores da expressão de SOCS3
-Mediadores da inflamação aguda

-Adipocinas
-IL-6
SOCS3 -TNFα
-Ácidos graxos
-Outros lípides
- Resistina
- Corticosteróides
“... a LEPTINA é considerada um fator pró inflamatório “

SENSIBILIDADE
À INSULINA
SOCS3 E SENSIBILIDADE À INSULINA
22
INTERRELAÇÕES DOS NÚCLEOS HIPOTALÂMICOS
PVN
AÇÕES METABÓLICAS VIA SNA
(↑ ou ↓ gasto energético)
MC4R
LH
LEP LEP
MCH GRE
NPY / AgRP OREXIN
Hipocretin
GRE
fome fome
LEP
α – MSH (POMC)
GRE
saciedade
INIBE
ARC
•GRE, NPY, AgRP, OREXIN, Hipocretin = Ações similares ESTIMULA
•LEP, CART = Ações similares
23
O sistema central da Melanocortina é talvez a mais bem caracterizada via envolvida
na regulação da homeostase energética. Esta coleção de circuitos é única tendo a
capacidade de sentir sinais de uma gama de hormônios e nutrientes e impulsos
aferentes neurais. Da mesma forma, parece estar envolvido nos sinais adipostáticos
de longo termo promovidos pela leptina e insulina, primariamente recebidos no
hipotálamo, com os sinais agudos reguladores da fome e saciedade. O Sistema é
também único do ponto de vista regulatório que é composto de fibras que expressam
ambos, agonistas e antagonistas dos receptores da melanocortina. Dado que o
Sistema Central da Melanocortina é um alvo ativo para o desenvolvimento de drogas
para o tratamento da obesidade, diabetes e cachexia, é importante entender o sistema
em sua completa complexidade, incluindo os sistemas correlatos que também regula
os sistemas cardiovascular e reprodutivo0
Esquema do processamento da pró-opiomelanocortina (POMC)
24
Sistema Melanocortina: MC1R- pig. da pele
MC2R- ACTH
- ACTH MC3R- cérebro,
- α MSH placenta, TGI, hipófise
- β MSH Proteína G
gene POMC MC4R- cérebro, hipó-
- γ MSH fise
MC5R- cérebro, gls.
exócrinas, hipófise
β - endorfina
Evidência:
A Síndrome da Obesidade da Melanocortina pode ocorrer em humanos e ratos resultante
de uma mutação que anula o gene POMC . Esses pacientes têm insuficiência de ACTH, cabelo
vermelho e obesidade, resultante respectivamente da baixa quantidade de α MSH na pele e
cérebro. Uma mutação com mudança da estrutura heterozigótica no gene produtor de MC4R, em
humanos, produz outra síndrome envolvendo obesidade. Estudos mais recentes mostram que a
haploinsuficiência do MC4R em humanos gera uma obesidade severa de causa monogênica. Os
detalhes clínicos dessa síndrome são semelhantes aos obtidos em ratos (“agout mouse-like
syndrome”) → aumento da massa adiposa, crescimento linear da massa magra, hiperinsulinemia,
hiperfagia.
Hipotálamo (ARC) – NPY

- AgRP
- POMC
CÉREBRO
Tronco Encefálico - NTS (POMC) → AgRP (MC3R e MC4R)
25
SISTEMA
MELANOCORTINA
NO
HIPOTÁLAMO
núcleos com MC4R
neurônios c/ POMC (CART)
neurônios c/ AgRP

REGULAÇÃO HORMONAL DO SISTEMA HIPOTALÂMICO DA MELANOCORTINA
→ fora da barreira hematocefálica (situação anatômica favorável);

→ recebe farta vascularização (próximo da Eminência Média);
→ possível sensor hormonal e de nutrientes (ARC) – p.ex. sensor de GH para libe-
ração de GHRH;
→ sensor de leptina (hormônio adipostático);
→ sensor de insulina na regulação da produção hepática de glicose;
→ sensor de estrogênios (?) → ação anoréxica do estradiol
→ Resposta à grelina (peptídeo de 28 aa secretado no estômago, potente indutor de
fome)
sua ação é bloqueada pela a injeção de
antagonistas de NPY
suprime o disparo dos nervos

estimula os receptores envolvidos na ação vagais
do GH (GHRS)
26
NÚCLEO ARQUEADO (ARC)
FEEDING REGULATION AND OBESITY – nature neuroscience –

May, 2005 Molecular and anatomical determinants of central leptin
resistance - Heike Münzberg & Martin G Myers, Jr
NUTRIENTES E SISTEMA HIPOTALÂMICO

DA MELANOCORTINA
→ sinal rápido de fome – GRELINA
→ sinal lento de saciedade – LEPTINA E INSULINA
→ sinal rápido de saciedade – NUTRIENTES (ácidos graxos)
27
ANATOMIA E REGULAÇÃO DO SISTEMA DA MELANOCORTINA
NO TRONCO
→ potencial sensor dos estímulos periféricos provenientes dos aferentes

vagais
- (1) distensão / contração gástrica e duodenal;

- (2) conteúdo químico do lúmen intestinal (ácidos graxos, p. ex.)
- (3) peptídeos e neurotransmissores liberados no estômago e
duodeno em resposta aos nutrientes (CCK, CART, α MSH, TH – tirosina
hidroxilase, GLP) agem no NTS

28
PAPÉIS ADICIONAIS PARA O SISTEMA CENTRAL
DA MELANOCORTINA
→ pressão arterial ( ↑ )
→ freqüência cardíaca ( ↑ )
→ inflamação (MSH tem potente ação anti – inflamatória)
→ natriurese (γ- MSH – MC3R)
→ função reprodutiva (lordose em fêmeas e ereção nos machos)
TECIDO ADIPOSO
Reservatório energético
regulado funcionalmente
por nervos, hormônios e
nutrientes;
Regulador do balanço
energético e eixos
neuroendócrinos.
29
REGULAÇÃO
Reesterificados
AGL
em TG
GLICOSE
Transformados
em ACETIL COA
PROTEÍNA
TECIDO ADIPOSO
ADIPOCINAS
TNF-ALPHA
IL-6
TERMOGENINA
ADIPONECTINA
INIBIDOR DE ATIVAÇÃO
DO PLASMINOGÊNIO
RESISTINA
LEPTINA
30
TECIDO ADIPOSO
TNF-ALPHA
PROMOVE AUMENTO
DA RESISTÊNCIA A
INSULINA
EXPRESSÃO GÊNICA GLUT-4
FOSFORILAÇÃO DO
SUBSTRATO 1 DO RECEPTOR
DE INSULINA
TNF-alpha X Exercício
35
30
25
*
pg/ml
20
15
10
*
*
* #
5 *
0
C CA T TA EX EXA
G r u p o s E x p e rim e n ta is
31
TECIDO ADIPOSO
IL-6 CITOCINA PRÓ-
INFLAMATÓRIA
REGULADORA DA
SINALIZAÇÃO ENERGÉTICA
MAIOR PARTE SECRETADA

PELO TECIDO ADIPOSO
INTRAVISCERAL
MARCADOR DE RESISTÊNCIA
A INSULINA
MÚSCULOS
FÍGADO
EXERCITADOS
G
GLICOGENÓLISE
IL-6
LIPÓLISE
AGL
ESTOQUES
GLICOGÊNIO TECIDO ADIPOSO
(DONATTO, PRESTES, PEREZ & CAVAGLIERI, 2006; PEDERSEN et al., 2001)
32
TECIDO ADIPOSO
RESISTINA
Proteína com características
pró-inflamatórias
Promove a resistência a
insulina;
EFEITO ATEROGÊNicO
ATIVIDADE DO NF-K-BETA
TECIDO ADIPOSO
Inibidor de plasminogênio ativado-1 (PAI-1)
Proteína anti-fibrinolítica
produzida também pelo fígado;
Fator que promove a

formação da aterosclerose;
Agregação de plaquetas e
fibrina e consequente
formação de trombos;
33
TECIDO ADIPOSO
ANGIOTENSINOGÊNIO
RECEPTOR ANGIOTENSINA I e II
Relação com a proliferação e

diferenciação de adipócitos;
RELACIONADO COM A
PROMOÇÃO DA SINDROME
PLURIMETABÓLICA.
TECIDO ADIPOSO
ADIPONECTINA
Proteína que age na proteção

contra a aterosclerose;
TNF-ALPHA
QUIMIOTAXIA DOS
MACRÓFAGOS NO
PROCESSO
ATEROSCLERÓTICO
34
Hypothalamic sensing of fatty acids
Tony K T Lam; Gary J Schwartz & Luciano Rosseti
“Sensibilidade hipotalâmica à acidos graxos”
35
O Trato Gastrointestinal (TGI)
36
DIGESTÃO LIPÍDIOS
radiografia por contraste (bário)
37
38
DIGESTÃO e ABSORÇÃO DOS LIPÍDIOS
BOCA ESTÔMAGO INTESTINO DELGADO

CÓLON
S
LIPÍDIOS TGCC SAIS BILIARES + CCK A
AG AG AG AG
LIPASE LINGUAL LIPASE N
GÁSTRICA
LIPSE PANCREÁTICA
G
GLICEROL + AG AG AG U
E
FOSFOLIPÍDIOS BILE
COLESTEROL
39
FORMAÇÃO DOS QUILOMÍCRONS
ATRAVÉS DA MUCOSA EPITELIAL
QUILOMÍCRON
Colesterol livre
Fosfolipídeo
Triglicerídeo
Colesterol esterificado
Proteína
40
5000 A 2000 A
800 A
500 A 300 A 200 A 50-300 A
VLDL LDL HDL

Quilomícrons
proteínas
fosfolipíd
eo s
coles
TG terol
80 – 90%
TRIGLICERÍDEO
20%
FOSFOLIPÍDIOS 50%
PROTEÍNA
45%
COLESTEROL
41
42
Seletivas regiões do cérebro, incluindo o hipotálamo, são capazes de
desencadear informações sobre o estado nutricional do corpo de maneira a
implementar respostas metabólicas e comportamentais às mudanças na
disponibilidade de combustível. Esta revisão focaliza os sinais metabólicos
diretos sobre o hipotálamo.
Há evidência crescente que suporta a idéia de que o metabolismo dos ácidos

graxos, dentro de discretas regiões hipotalâmicas pode funcionar como um
sensor para a disponibilidade de nutrientes que podem integrar múltiplos
sinais nutricionais e hormonais.
Hipótese glicostática:
glicose circulante → estado nutricional do corpo
após leptina
glicose circulante → biossíntese e secreção de insulina e leptina
Hipótese lipostática:
lípides circulantes → estado nutricional → regula a estocagem
após leptina
hormônios circulantes
(leptina e insulina) regula comportamento
+ regula funções neuroendócrinas
lípides circulantes regula funções autonômicas
(ácidos graxos e glicerol)
ADIPOSIDADE CORPORAL
43
METABOLISMO CELULAR DOS ÁCIDOS GRAXOS
LCFAs = Long - Chain Fat Acids (ácidos Graxos de Cadeia Longa); ACS = Acyl Co-A Sintetase; ACC = Acyl
Co-A Carboxilase; AMPK = Proteína Kinase Ativada por AMP; CPT = Carnitina Palmitoil Transferase

LCFAs COMO SINAL DE EXCESSO DE ENERGIA PARA O HIPOTÁLAMO
LCFAs
44
Tri-C = Trascina C – potente inibidor da ACS


45
OXIDAÇÃO LIPÍDICA RESTRINGE A INGESTÃO INIBINDO O HIPOTÁLAMO

Hypothalamic sensing of fatty acids. Tony K T Lam; Gary J Schwartz & Luciano Rosseti
ADAPTAÇÃO METABÓLICA À ABUNDÂNCIA DE NUTRIENTES
FEEDING REGULATION AND OBESITY – nature neuroscience – May, 2005.

46
INTEGRAÇÃO DOS SINAIS HOMEOSTÁTICOS NO HIPOTÁLAMO


47
Endocannabonoid control of food intake and energy balance
Vicenzo Di Marzo & Isabel Matias
“Controle endocanabinóide da ingestão e balanço energético”
Introdução:
Marijuana e seu principal componente psicotrópico ( ∆ 9 tetrahidrocanabinóide), esti-
mula o apetite e aumenta o peso corporal em síndromes de excesso alimentar, suge-
rindo que o receptor canabinóide, CB1 e seus ligantes endógenos, os endocanabinói-
des, estão envolvidos no controle do balanço energético.
O sistema endocanabinóide controla a ingestão alimentar via ambos, mecanismo
central e periférico, e pode ainda estimular a lipogênese e o acúmulo de gordura.
Discutiremos aqui a regulação multi-facetada dos endocanabinóides na homeostase
energética, juntos com suas aplicações ao tratamento de desordens e síndromes
metabólicas.
48
ENDOCANABINÓIDES CEREBRAIS
CONTROLAM A INGESTÃO ALIMENTAR

49
CLASSIFICAÇÃO DA OBESIDADE
DE ACORDO COM SUAS CAUSAS
DISTÚRBIO NUTRICIONAL INATIVIDADE FÍSICA
95% → Dietas exageradas → Sedentarismo da vida moderna

→ Dietas inadequadas (estilo de vida)
- gorduras → Incapacidade obrigatória
- carboidratos - doenças motoras
- imobilizações, etc.
→ Idade avançada
- dores
↑ quantidade e - falta de ânimo
densidade calórica - ↓ TMB
→ alterações endócrinas
5% → medicamentosa ↓ consumo
→ abandono do tabagismo energético
→ genéticas
ALTERAÇÕES ENDÓCRINAS
50
Obesidade Tireoidiana
Pode ser caudada por doença tireoidiana auto-imune, radioterapia,

Intervenção cirúrgica do hipertireoidismo, câncer, deficiência de iodo e
defeitos congênitos
Hipotireoidismo
Função Tireoidiana
localização histologia
51
- Mecanismo de produção hormonal (T3 e T4)
Função tiroidiana
52
Função tiroidiana
Função tiroidiana
53
Cytomel
(T3 - hormônio da tireóide -
Liothyronine)
54
Função tiroidiana
55
Função tiroidiana
HIPO HIPER
Nódulo frio Nódulo quente
Patologia da tireóide
56
Hipotireoideo Hipertireoideo
Normal
TIREÓIDE
1. Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide
57
TIREÓIDE
Mecanismo de Ação Hormonal
T3 ⊕
RNA POL II
hRNA
T4 T3 mRNA
mRNA
PROTEÍNA
58
TIREÓIDE
HIPOTIREOIDISMO - Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide
TIREÓIDE
HIPOTIREOIDISMO
59
60
61
- Hipertireoidismo - Hipotireoidismo
Síndrome de Cushing
Decorrente de alterações no sistema hipofisário, glândulas adrenais

e/ou decorrente de tratamentos prolongados com glicocorticóides;
Caracterizada por alterações metabólicas, como aumento do

catabolismo muscular, podendo desenvolver osteoporose e
adelgaçamento da pele formando estrias purpúreas, além de deposição
de gordura localizada na região cervical posterior.
62
CÓRTEX ADRENAL
Considerações Anatômicas
Síndrome de Cushing
Função das Adrenais
localização histologia
aldosterona
glicocorticóides
hormônios
sexuais
adrenalina e
noradrenalina
63
64
Cushing
Após adrenalectomia
GENÉTICAS
65
SÍNDROME DE PRADER WILLI
→ Incidência de 1/10.000 nascimentos

→ Sintomas: - hipotonia muscular
- mãos e pés pequenos
- baixa estatura
- hipogonadismo (hipoplasia falo- escrotal)
- atraso no desenvolvimento motor
- comprometimento intelectual (microcefalia, miopia)
→ Causas: - OBESIDADE
Não disjunção prézigótica materna
Trissomia do cromossomo 15 / microdeleções paternas Letal

(se perder 1 cromossomo o feto se viabiliza)
Dissomia uniparental materna
Prader - Willi
66
Prader - Willi
Prader - Willi
67
SÍNDROME DE KLINEFELTER (XXY)
- hipogenitalismo e hipogonadismo
- membros inferiores mais longos
- ginecomastia
- azoospermia
- distúrbios comportamentais
- comprometimento intelectual
- OBESIDADE CENTRAL
SÍNDROME DE KLINEFELTER (XXY)
68
SÍNDROME DE COHEN
- hipotonia muscular
- dentes incisivos salientes
- comprometimento intelectual
- microcefalia
- micrognatia
- boca entreaberta
- palato alto
- distrofia coreoretinal
- mãos estreitas e dedos finos
- OBESIDADE
(origem desconhecida: autossômica recessiva ?)
Síndrome de Cohen
69
SÍNDROME DE CARPENTER, WHEATON
- acrofefalia
- polidactilia
- sindactilia dos pés
- desvio lateral dos ângulos dos olhos
- oligofrenia
- OBESIDADE
SÍNDROME DE LAURENCE – MOON - BIEDL
- oligofrenia
- polidactilia
- retinite pigmentosa
- hipoplasia dos órgãos genitais
- hipogonadismo
- OBESIDADE
Outras manifestações menos freqüentes
- alterações renais (glomerulonefrite crônica)

- diabetes insípidus
70
ABANDONO DO TABAGISMO
A nicotina aumenta o gasto calórico

e diminui o apetite
CONDIÇÕES PATOLÓGICAS ASSOCIADAS AO TABAGISMO

1. CARDIOVASCULARES
→ Aterosclerose (insuficiência coronariana, doença vascular periférica
Aneurismas de aorta, obstrução carotídea, etc)
→ Espasmo coronariano
→ Arritmias
→ Outras doenças vasculares (tromboangeíte obliterante, trombose
Venosa profunda, embolia pulmonar, etc)
2. NEOPLÁSICAS 5. DERMATOLÓGICAS
→ Carcinoma broncogênico → Rugas e envelhecimento precoce
→ Câncer laríngeo e de orofaringe → Psoríase
→ Outras (esôfago, pâncreas, bexiga, colo
de útero, mama, pênis, estômago, fígado, ânus 6. REPRODUTIVAS
leucemias). → Insuficiência ovariana
3. RESPIRATÓRIAS → Menopausa precoce
→ DPOC (bronquite crônica e enfisema) → Abortos espontâneos
→ Bronquiolite respiratória → Baixo peso fetal
→ Fibrose pulmonar idiopática → Convulsões febris do recém nato
→ Apnéia do sono
7. OUTRAS
→ Osteoporose
4. DIGESTIVAS → Periodontite
→ Úlceras Pépticas → Perda do paladar
→ Refluxo gastroesofágico → Perda da olfação
→ Adenomas de colon → Secreção hormonal alterada
71
MUITO OBRIGADO !
seaperez@power.ufscar.br
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Fisiopatologia Da Obesidade - Sabado

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FISIOPATOLOGIA DA

Prof. Ms Felipe Fedrizzi Donatto

→ energia e prazer (dificuldade para o nutricionista ajustar ingestão

“os obesos têm maior tendência à morte súbita”

95% → Dietas exageradas → Sedentarismo da vida moderna

-Massa magra e gordura corporal;

- Intensidade, freqüência e duração de

Por que é tão difícil de controlar a ingestão de alimentos ?

Que mecanismos estão agindo sobre o nosso corpo e cérebro ?

O balanço energético dos mamíferos é controlado por uma

extraordinária e complexa rede de mecanismos interagindo por

“feedback” envolvendo as seguintes estruturas:

As informações que serão apresentadas a seguir refletem uma

FEEDING REGULATION AND OBESITY – nature neuroscience – May, 2005

“Como o vício em drogas pode nos

ajudar a entender obesidade ?”

cérebro diretamente de inputs sensoriais e com conseqüências

lentas pós – ingestão (como o aumento da glicose no sangue e

no cérebro). Enquanto que drogas ativam essas mesmas vias

principalmente pelos seus efeitos farmacológicos diretos sobre

Animal passa mal (se intoxica)

2ª exposição: - não disponibilidade de alimentos alternativos, ou

Indivíduo desenvolve tolerância à toxina

O vício e a obesidade resultam de hábitos de ingestão e de “ir à procura de algo”,

ALIMENTO PALATÁVEL ativa circuitaria da recompensa (prazer)

A estimulação supra fisiológica repetitiva de vias de recompensa por drogas não

O IMPULSO DO GENOMA E AS INFLUÊNCIAS AMBIENTAIS

Fenótipo = Genótipo + Meio ambiente

Genótipo Meio ambiente

“A contribuição genética para a obesidade difere entre as sociedades que

IMPULSO DO GENOMA E INFLUÊNCIAS AMBIENTAIS

sim agentes estressores sim / não à adição

Ex - há milhares de anos: gene do sabor doce → energia rápida

“Alimentos, da mesma forma que a droga, estabelecem diferentes níveis de compulsão”

- Estresse CRF balanço energético, recaída na droga na

-Fator ligado ao desenvolvimento

Ex 1- exposição de roedores à nicotina → mudanças nos receptores de

“Exposição a certas dietas na vida fetal e no período imediatamente

- Drogas aditivas / alimentos → recompensa, motivação, decisão do que fazer

O que leva ao aumento do desejo pela droga e o progresso do vício ?

substâncias gatilhos que acionam as vias dopaminérgicas:

FEEDING REGULATION AND OBESITY – nature neuroscience – May, 2005

FEEDING REGULATION AND OBESITY – nature neuroscience – May, 2005

ROMPIMENTO DO OFC → COMPORTAMENTO COMPULSIVO

- Fumo → Campanha em 30 anos: de 42,4% a 24,7% !

-educação alimentação e exercício

- Farmacológico → antagonistas canabinóides (CB1)

-Terapia Cognitiva Comportamental de 12 steps → c/ remoção do estresse

“Unfortunately, as with addiction, physicians, nurses and phychologists receive little

FEEDING REGULATION AND OBESITY – nature neuroscience – May, 2005

MCH = Melanin concentrating hormone

CART = Cocaine-and-Amphetamin regulated transcript

αMSH = Melanocyte stimulating hormone

PLASTICIDADE NEURONAL NA REGULAÇÃO DO BALANÇO ENERGÉTICO

- Conectividade e integração de sinais periféricos é redundante (rearranjo fácil → plasticidade)

- Nível de disparo da circuitaria pode determinar a sensibilidade do “set point”

- Essa sensibilidade pode depender do estado de desenvolvimento do “set point”

“Determinantes moleculares e anatômicos

CONTROLE DO EQUILÍBRIO DE ENERGIA

LEPTINA: HORMÔNIO CODIFICADO PELO GENE OB

GORDURA CORPORAL LEPTINA

ESTOQUES DE GORDURA LEPTINA