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Arlindo Ugulino Netto PATOLOGIA MEDICINA P4 2009.

FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
NEOPLASIA
(Professor Ivan Rodrigues)
O termo neoplasia (neo = novo + plasia = tecido) significa, literalmente, o processo de um novo crescimento e
um novo crescimento chamado de neoplasma. Oncologia (do grego, oncos = tumor) o estudo dos tumores ou dos
neoplasmas. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema, mas h muito tempo o emprego no-neoplsico do
tumor saiu de uso. Portanto, tumor agora equivale a neoplasma.
Biologicamente, neoplasia o termo utilizado para proliferaes locais de clones celulares atpicos que, devido
a alguma alterao nos genes que regulam o processo de diviso e proliferao celular normais, acontece uma
replicao celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para a perda da diferenciao celular. Normalmente,
as clulas se proliferam de forma coordenada por mecanismos genticos bastantes rigorosos. Contudo, alteraes
nesses mecanismos geram um descontrole do desenvolvimento celular, fazendo com que as clulas acometidas se
proliferem e passem dos limites teciduais, tendendo a perder a diferenciao celular, ou seja, perder as caractersticas
histolgicas e funcionais do tecido que lhe deu origem.
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes bsicos: (1) clulas neoplsicas em
proliferao que constituem seu parnquima e (2) o estroma de sustentao formado por tecido conjuntivo e vasos
sanguneos.
NOMENCLATURA
A nomenclatura dos tumores baseada no componente parenquimatoso dos mesmos (ver tabela no final):

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Tumores benignos: em geral, os tumores benignos so designados com a incluso do sufixo OMA na clula
de origem. Os tumores de clulas mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor
benigno que surge de clulas fibroblsticas chamado de fibroma, tumor que se origina no tecido adiposo
lipoma, um tumor cartilaginoso um condroma, e um tumor dos osteoblastos um osteoma. Em contraste, a
nomenclatura dos tumores epiteliais benignos mais complexa. Eles so classificados de modo diverso,
alguns com base nas suas clulas de origem, outros na arquitetura microscpica, outros ainda no seu padro
macroscpico: adenoma (neoplasia epitelial benigna que forma padres glandulares), papilomas (neoplasmas
epiteliais benignos que produzem projees digitiformes), cistoadenomas (leses que formam grandes massas
csticas no ovrio), cistoadenomas papilares (tumores que produzem padres papilares com protuso para os
espaos csticos), plipo (neoplasma benigno que produz uma projeo visvel acima da camada mucosa), etc.
Tumores malignos: a nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado
para os neoplasmas benignos, com a adio de algumas expresses. Os tumores malignos que surgem no
tecido mesenquimal so geralmente chamados de sarcomas (do grego, sar = carne) porque apresentam pouco
estroma conjuntivo e so carnosos (Ex: fibrossarcoma; lipossarcoma, leiomiossacroma para o cncer do
msculo liso; rabdomiossarcoma para um cncer que se diferencia como um msculo estriado;
hemangiossarcoma para cncer do tecido sanguneo). Os neoplasmas malignos originados a partir das clulas
epiteliais, derivadas de qualquer uma das trs camadas germinativas, so chamados de carcinomas (Ex:
adenocarcinoma para padres glandulares; carcinoma de clulas escamosas para qualquer tumor que produza
clulas escamosas identificveis). Outros tipos de tumores malignos que apresentam uma nomenclatura
bastante semelhante dos tumores benignos so: melanoma (tumor maligno de melancitos), mesotelioma
(tumor maligno que se origina em qualquer mesotlio), linfoma (tumor maligno de clulas do tecido linfide),
seminoma (tumor maligno nos tbulos seminferos).

OBS1: Para caracterizar bem os tumores benignos e malingos, necessrio tomar conta de alguns termos como
diferenciao e anaplasia. A diferenciao se refere extenso com que as clulas neoplsicas lembram clulas
normais comparveis tanto morfologicamente como funcionalmente; a falta de diferenciao chamada anaplasia (ou
desdiferenciao). Anaplasia acontece quando a clula tumoral perde suas caractersticas histomorfolgicas,
estruturais e funcionais. Tumores bem diferenciados so formados por clulas que lembram as clulas normais
maduras do tecido de origem, enquanto clulas anaplsicas, ou seja, no diferenciadas, apresentam clulas no
especializadas e, portanto, pouco semelhantes ao tecido de origem.
CARACTERSTICAS DIFERENCIAIS ENTRE NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS
Em muitos aspectos, os neoplasmas malignos e benignos se diferenciam entre si. As principais diferenas
entre tumores malignos e benignos correspondem aos mecanismos de diferenciao a anaplasia, taxa de crescimento,
invaso local e metstases. Os principais pontos diferenciais sero aqui abordados:
Biologia do crescimento tumoral: o tumor benigno tende a crescer de forma mais regular e bem delimitada;
j o tumor maligno no apresenta uma ordem de crescimento regular, apresentando formas variadas, com
bordas irregulares e digitalizadas, com aparncia mais grosseira.
Ritmo de crescimento: nos tumores benignos, o crescimento tende a ser lento e expansivo, de forma a
comprimir os tecidos circunvizinhos; enquanto que nos tumores malignos, tende a ser rpido e progressivo, de
forma a invadir os tecidos circunvizinhos.
Presena da pseudocpsula: revestimento formado nos tumores benignos pelo tecido circunvizinho
comprimido; este processo no ocorre com os tumores malignos devido a seu carter invasivo. por este
motivo que o cirurgio ao realizar a retirada cirrgica de um tumor maligno, para se ter uma margem de
segurana, retira todo o tecido circunvizinho pois uma simples lingueta de clula neoplsica que permanea no
tecido aps a cirurgia (lingueta esta no perceptvel a olho nu), pode desenvolver novamente a neoplasia.
Mitoses: so poucos frequentes em tumores benignos; so bastante frequentes e atpicas em tumores
malignos, refletindo a maior atividade proliferativa das clulas parenquimatosas. Contudo, a presena de
mitoses no indica necessariamente que um tumor maligno ou que o tecido neoplsico. Mais importante
caracterstica morfolgica de neoplasia maligna so as mitoses atpicas, bizarras, produzindo s vezes fusos
tripolares, quadripolares ou multipolares.
Cromatina: tende a ser homognea nos tumores benignos; apresenta aspecto grosseiro nos tumores
malignos, fazendo com que os ncleos de clulas acometidas mostrem-se hipercromticos.
Formas das clulas: tende a ser preservada nos tumores benignos, mantendo a forma das clulas do tecido
de origem; nos tumores malignos, entretanto, apresentam uma grande variao de tamanho e de forma
(pleomofismo celular).
Volume das clulas: as clulas dos tumores benignos tendem a manter o volume a forma semelhante s
culas do tecido de origem, aumentando apenas em nmero; os tumores malignos tendem a apresentar
clulas tumorais gigantes, algumas possuindo apenas um ou mais ncleos polimrficos enormes, tendendo a
perder a diferenciao normal das clulas. As clulas dos tumores malignos no podem ser confundidas com

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clulas inflamatrias de Langhans ou clulas gigantes de corpo estranho, que so derivadas de macrfagos e
contm diversos ncleos pequenos, de aspecto normal.
Relao ncleo/citoplasma: tende a ser normal nas clulas tumorais benignas; tendem a ser extremamente
diferentes nas clulas tumorais malignas, estando o ncleo em tamanho completamente desproporcional.
Algumas clulas, na microscopia, tendem a apresentar apenas o ncleo. A proporo ncleo/citoplasma, nas
neoplasias malignas, podem chegar a 1/1 (quando o normal 1/4 ou 1/6).
Diferenciao: nas formaes benignas, a diferenciao quase que preservada; nas neoplasias malignas, o
tecido menos diferenciado e, por tanto, mais diferente que o tecido que o originou. Os tumores malignos
tendem a perder a diferenciao do tecido de origem. Esta afirmao to verdade que, na microscopia,
quase impossvel determinar qual o tecido de origem daquele campo neoplsico. A figura abaixo mostra, de
maneira esquemtica, a constituio normal de um tecido mamrio e dos ductos mamrios e, ainda na figura,
um exemplo de cncer benigno (bem diferenciado e praticamente normal) e um cncer maligno (pouco
diferenciado e, portanto, totalmente diferentes do tecido de origem). De um modo geral, o tumor maligno
apresenta-se como cortes histolgicos exibindo uma desorganizao da estrutura natural ou habitual
representada pela proliferao neoplsica constituda de trabculas ou ninhos de clulas slidas. Isso ocorre
porque a arquitetura do tecido neoplsico maligno perdida devido falta de diferenciao que caracteriza
este tipo de neoplasia. A medida que o tempo passa, as mutaes continuam acontecendo e se generalizando,
fazendo com que as clulas, cada vez mais, tornem-se ainda mais desdiferenciadas.

Invaso de vasos: o tumor benigno no invade vasos, mas permanecem in situ (no ultrapassam a membrana
basal); o nico tumor que tem a capacidade de invadir vasos o tumor maligno. Quando as clulas
cancergenas malignas, atravs de mutaes, passam a secretar colagenases e proteases, elas passam a
apresentar a capacidade de degradar a membrana basal, podendo alcanar um vasos e promover metstase.
Da, tem-se a importncia de tratar o cncer de forma precoce para evitar a formao de clulas capazes de
produzir enzimas invasivas.
Necrose, hemorragia, ulceraes: so mais frequentes nos tumores malignos uma vez que estes
apresentam uma massa de proliferao celular maior. Este fato faz com que estroma vascularizado no
acompanhe este crescimento e, com isso, gere necrose e isquemia.
Metstase: significa disseminao das clulas tumorais para tecidos distantes de onde o processo neoplsico
se iniciou. Em outras palavras, metstase ocorre quando h formao de colnias neoplsicas em um rgo a
distancia. Apenas tumores malignos produzem metstase.
Recidiva: significa a manifestao de novas neoplasias mesmos depois de tratada ou retirada cirurgicamente.
Acontece principalmente em tumores malignos devido ao seu carter de crescimento irregular e invasivo.
Repercusso sobre o estado geral: geralmente, apenas os tumores malignos tem alguma repercusso sobre
o estado geral do portador. Por exemplo, existem tumores pulmonares em que se tem sarcoma de pequenas
clulas (oab cells) que produzem hormnios paraneoplsicos com capacidade de promover a produo de
hormnios (ADH, corticosterides) que influenciam na homeostasia do paciente. Nos tumores benignos, a
repercusso sobre o estado geral no tal preocupante, como por exemplo, ocorre em certos leiomiomas
uterinos, alteraes menstruais e clicas.

OBS2: De uma forma geral, as neoplasias benignas so muito semelhantes ao tecido de origem, sendo perceptveis
macroscopicamente apenas pela formao de uma massa tumoral que se destaca do tecido normal. Entretanto, isto
no acontece com as formaes malignas, que passam a ser to diferentes do tecido de origem que so
irreconhecveis durante uma bipsia. Para determinar qual o tipo de tecido durante uma bipsia, necessrio o exame
de imunohistoqumica, teste que, por meio de anticorpos especiais, pode determinar o local de origem daquele corte
histolgico.

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Em resumo, observando a imagem ao lado, temos o


exemplo de dois tumores da musculatura lisa no tero: o
leiomioma (benigno) e o leiomiossarcoma (maligno).
 Leiomioma:
pequeno,
bem
delimitado
macroscopicamente, crescimento lento, no-invasivo,
no-metasttico, bem diferenciado.
 Leiomiossarcoma: grande e irregular, difcil delimitao,
rpido crescimento expansivo com hemorragias e
necrose, invasivo (se infiltra por todo miomtrio),
metasttico e pouco diferenciado.

CARACTERSTICAS MACROSCPICAS GERAIS


As neoplasias, de uma forma geral, podem apresentar tamanho, peso, forma, cor, consistncia e superfcie de
cortes variados. Existem tumores ovarianos que podem chegar a pesar at 10 kg (como os cistoadenomas serosos
mucinides, por exemplo). Entretanto, pode haver ainda neoplasias tai pequenas que no ultrapassam 1 cm de
dimetro (como os microcarcinomas papiliferos de tireide).
O tamanho da massa tumoral (sendo ela capaz de secretar colagenase) e o grau de indiferenciao so
diretamente proporcionais disseminao. Contudo, em massas tumorais pequenas, j podem existir clulas
potencialmente capazes de formar metstase. Isso acontece porque a caracterstica biolgica do tumor quem
define a possibilidade de metstase. Muito embora, tumores menores apresentam menor probabilidade de
disseminao e so mais fceis de tratar.
Quanto forma, os tumores podem ser slidos, rgidos, etc. A cor do tumor vai depender da vascularizao e
presena de necrose. Quanto consistncia, depende da formao ou no de fibrose.
ASPECTOS MICROSCPICOS
Em nvel microscpico, podemos destacar alguns pontos que caracterizam e individualizam cada tipo de
neoplasia.
Componentes bsicos: os componentes bsicos de uma neoplasia so dois: o componente que compe o
estroma e o componente vascular, responsvel pela nutrio da massa tumoral. Em um carcinoma, por
exemplo, seria o componente epitelial o estroma e o componente vascular responsvel por nutrir esta
neoplasia em proliferao. Quando h o crescimento tumoral, necessria uma nutrio bastante regular e,
para isso, o prprio tumor capaz de secretar fatores angiognicos que induzem a formao de vasos
(neovascularizao). As principais terapias utilizadas contra tumores so quimioterpicos que induzem uma
diminuio da angiognese neoplsica, diminuindo, assim, a sua nutrio.
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Disposio arquitetural: varia conforme o grau de diferenciao (ver OBS ). Quanto mais bem diferenciado,
melhor a neoplasia vai lembrar o tecido natural ou de origem (o que acontece, na maioria das vezes, com as
neoplasias benignas). J aquelas neoplasias pouco diferenciadas, como ocorre nas neoplasias malignas, mais
diferentes sero estas massas tumorais com relao arquitetura do tecido de origem.
Por exemplo, um carcinoma de mama, quanto mais bem diferenciado, mais vai lembrar o tecido mamrio
hgido (ntegro). Inclusive, em neoplasias bem diferenciadas, possvel e mais fcil de perceber caractersticas
histolgicas que definem a origem do tecido na lmina histolgia. Diferentemente do acontece em tumores
pouco diferenciados: quando h uma desdiferenciao muito intensa, no caso do carcinoma de mama, os
tbulos mamrios vo se tornando slidos, a sua luz desaparece, formando trabculas e ilhas tumorais slidas
que desconfiguram a arquitetura normal.
Quanto mais diferenciado, melhor o prognstico, pois, assemelha-se mais com o tecido do local em
neoplasia. O termo desdiferenciado significa que est se afastando da arquitetura do tecido normal.
Ex: um laudo que determina Carcinoma mamrio ductal moderamente diferenciado e outro com Carcinoma
mamrio ductal pouco diferenciado sugere que o primeiro tem melhor prognstico e o segundo de ruim
prognstico, pois, o termo pouco diferenciado em nvel molecular refere que o tecido possui muitas alteraes
genticas (aberraes) e no consegue mais se diferenciar (ou seja, amadurecer) a partir do tecido original.
Quando se fala em bem diferenciado, o tecido est prximo do normal.
Grau de malignidade: o grau de malignidade de um tumor est relacionado sua arquitetura tumoral: quanto
maior o grau de malignidade de um tumor, pior a sua arquitetura tumoral e menos diferenciado ele . Se um
tumor pouco diferenciado, significa dizer que a arquitetura tumoral pouco se parece com o tecido original. Isto
quer dizer que o portador apresenta um pior prognstico e malignidade do tumor maior. Provavelmente, j
existem nesta rea grupos tumorais capazes de invadir vasos.

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medida que o tempo de desenvolvimento tumoral maior, as clulas se multiplicam mais e, com isso, as
aberraes cromossmicas (alteraes genticas) aumentam a cada diviso. Este fator importante pois, com
o passar do tempo e do desenvolvimento tumoral, a formao neoplsica passa a apresentar novas
caractersticas e podem se tornar mais resistentes ao quimioterpica, realizar metstases com maior
facilidade (maior produo de fatores de neovascularizao ou formao de colagenases) e se tornar ainda
mais maligno do que j era no incio.
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OBS : Carcinoma in situ (com base nos carcinomas, ou seja, tumores de origem epitelial) um termo utilizado na
patologia para indicar que a proliferao neoplsica formada ainda no rompeu a membrana basal do epitlio. Como
sabemos, profundamente a camada basal, j encontramos tecido conjuntivo e vasos sanguneos. Quando o carcinoma
in situ, no ocorreu extravasamento para o estroma (possvel local onde poderia ocorrer a invaso vascular). Em
casos de cirurgia, no necessrio, neste caso, realizar a retirada de linfonodos, locais de possvel disseminao
neoplsica quando esta formao deixa de ser in situ. O termo carcinoma in situ foi introduzido para indicar as leses
em que clulas displsicas ocupavam a espessura total do epitlio, sem ruptura da membrana basal.
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OBS : Desenvolvimento cronolgico
de uma leso pr-neoplsica em
epitio escamoso cervical. A figura ao
lado mostra, em quatro cortes, a
evoluo do pitlio cervical escamoso
que recobre o colo uterino, desde um
aspecto normal a um pr-aspecto
neoplsico.
Na
primeira
imagem
(Normal), podemos perceber o epitlio
escamoso normal que possui camadas
de clulas basais, logo aps uma camada de clulas parabasais, clulas intermedirias (com muito mais citoplasma e
incluses de glicognio) e mais acima, h uma camada de clulas intersticiais. Para o desenvolvimento do tumor em
qualquer tecido, existe uma ordem de proliferao. No caso do epitlio cervical escamoso, quando ele comea a sofrer
uma transformao neoplsica, passar por trs fases conhecidas como NIC (neoplasia intraepitelial cervical, hoje
conhecidas como leses intraepiteliais cervicais), tratando de uma neoplasia in situ (intraepitelial).
A primeira fase seria uma neoplasia intraepitelial cervical grau I, ou NIC-I (hoje, chamada de leso intra-epitelial
cervical de baixo grau), em que o epitlio comeou a sofrer transformao neoplsica, mas ainda no virou carcinoma.
Esta leso caracteriza, provavelmente, a maioria das transformaes neoplsicas do epitlio cervical escamoso est
associada com o HPV (vrus do papiloma humano), que possui tropismo pelo epitlio escamoso cervical. Este vrus
promove alteraes genticas que vai desregular a proliferao celular, comeando a ocorrer uma proliferao
desregulada e o epitlio comea a perder sua arquitetura normal. Nesta fase, as clulas comeam a se proliferar.
Portanto, em NIC-I, acontecem alteraes genticas e morfolgicas localizadas no tero inferior do epitlio
medida que essas alteraes genticas e epiteliais se proliferam, o resto do epitlio comea a ser tomado. Clulas
com o mesmo aspecto das clulas da camada basal passam a tomar a parte intermediria do tecido (cada vez mais
vo se tornando mais indiferenciadas). Com isso, observa-se que esta parte intermediria passa apresentar grande
nmero de mitoses (onde normalmente no se via, uma vez que mitose comum apenas na camada basal). Isto
caracteriza, por tanto, uma neoplasia intra-epitelial cervical de grau mais elevado, neste caso o NIC-II. O NIC-II e o
NIC-III so leses intra-epiteliais de alto grau. Contudo, as fases do NIC ainda no constituem um cncer e, inclusive,
existem relatos de NIC-II que so passveis de regresso (o que no caracteriza uma neoplasia).
Durante a fase do NIC-III, se espera que toda a arquitetura do epitlio seja alterada. Isto , toda espessura do epitlio
acometida e deixa de se diferenciar. Apenas uma fina camada superficial (no mostrada na figura) permanece normal.
Se esta leso evoluir, toda espessura do epitlio passa a ser desdiferenciada. Observa-se claramente na figura (ao
comparar a figura intitulada como CIN III e a figura intitulada como Normal) a presena de clulas parabasais em toda a
extenso do epitlio, isto , clulas semelhantes quelas que deveriam se encontrar apenas na camada basal, passam
a se mostrar em toda extenso do epitlio. Alm disso, as clulas repletas de glicognio presentes no tecido normal
deixam de existir ao serem substitudas pelas clulas parabasais.
Quando as mulheres tm leso deste tipo (NIC-I, II ou III), podem ser submetidas ao teste de Schiller. Neste teste,
aplica-se iodo em cortes histolgicos do colo uterino e, se positivo para as leses do tipo NIC, no se observa
colorao. Isto porque o iodo apresenta afinidade pelo glicognio presente nas clulas do epitlio cervical. Contudo,
como as clulas repletas de glicognio so gradativamente substitudas pelas clulas parabasais (devido ao processo
de desdiferenciao), o iodo no consegue reagir com o glicognio. Os locais que no se coram com iodo refletem,
portanto, a ausncia de clulas do tecido normal (que eram repletas de glicognio). As zonas claras do colo uterino
devem ser biopsiadas, pois este teste demonstra a perda da diferenciao. Quando todo o tecido est tomado, pode-se
dizer que o carcinoma in situ. Com a desdiferenciao, deixa-se de produzir ceratina (que uma caracterstica tpica
do epitlio escamoso).

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OBS5: O princpio do teste de Schiller que o epitlio escamoso metaplsico maduro original e o epitlio escamoso
metaplsico maduro recm-formado contm glicognio, ao passo que a NIC e a neoplasia invasiva contm pouco ou
nenhum glicognio. O epitlio colunar no contm glicognio. O epitlio escamoso metaplsico imaturo em geral no
tem glicognio ou, s vezes, pode conter glicognio em pequenas quantidades. O iodo glicoflico e, portanto, a
aplicao de soluo iodada resulta na captao do iodo pelo epitlio que contm glicognio. Assim, o epitlio
escamoso normal que contm glicognio se cora de cor castanho escura ou preto depois da aplicao do iodo. O
epitlio colunar no capta o iodo e no se cora, mas adquire um aspecto ligeiramente descorado devido a uma pelcula
fina de soluo de iodo; as reas de epitlio escamoso metaplsico imaturo podem no se corar com iodo ou corar-se
apenas parcialmente. Se h descamao (ou eroso) das camadas de clulas superficiais e intermedirias associadas
com afeces inflamatrias do epitlio escamoso, essas reas no se coram com iodo e continuam sendo
acentuadamente incolores contra um fundo circundante preto ou castanho escuro. As reas de NIC e neoplasia
invasiva no captam o iodo (j que no possuem glicognio) e apresentam-se como reas espessas de colorao
amarelo-mostarda ou cor de aafro. As reas com leucoplasia (hiperqueratose) no se coram com iodo. Os
condilomas podem no se corar com iodo ou, s vezes, se coram apenas parcialmente. Recomenda-se a aplicao
sistemtica de soluo de iodo na prtica colposcpica, j que isto pode ajudar a identificar leses que no foram
notadas durante o exame com soluo salina e com cido actico e delimitar a extenso anatmica das reas
anormais com maior preciso, o que facilita o tratamento.
OBS6: Neoplasia invasiva aquela capaz de romper a membrana basal e invadir o estroma, podendo alcanar vasos
sanguneos e se disseminar. Quanto maior for o tumor, mais provvel de que acontea invaso vascular. Contudo, a
biologia molecular do tumor quem prevalece para que ocorra ou no metstase. Por isso, podem ocorre casos, de
que tumores de 23 cm tenham menor probabilidade de d metstase do que tumoraes de 2,5 cm.
OBS7: Na OBS4 vimos o exemplo da
progresso de uma leso pr-neoplsica em
epitlio cervical escamoso. Contudo, podemos
ainda falar do mesmo exemplo em glndulas.
Na imagem ao lado, percebe-se a evoluo de
alteraes pr-neoplsicas da mucosa
glandular do estmago ou do intestino. Nesta
mucosa, mediadas por fatores carcinognicos,
as alteraes seguem a seguinte cronologia:
as clulas comeam a sofrer displasias e
passam a no sofrer diferenciao; medida
que se tornam menos diferenciadas,
as
clulas passam a apresentar-se tortuosas;
pode chegar ao ponto em que um grupo populacional de clulas neoplsicas mostre a capacidade de romper a
membrana basal e invadir o estroma para ganhar os vasos sanguneos.
METSTASE
Metstase significa o desenvolvimento de uma segunda populao tumoral
a partir da primeira, mas sem uma conexo direta entre as duas. Em outras
palavras, metstase ocorre quando um tumor primrio localizado em uma dada
regio submetido a uma proliferao celular neoplsica e ainda sofreria uma
expanso clonal (as clulas se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um
subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o
rompimento desta membrana basal, as clulas neoplsicas migram atravs dos
tecidos at alcanar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circulao
onde sofrem ao de clulas do sistema imunitrio. Sobrevivendo a ao das
clulas imunolgicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as clulas
neoplsicas continuam migrando at chegar a um novo stio de instalao.
Para que o processo de metstase se estabelea necessrio uma srie de
aes pelas clulas tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento
a distncia, ocorre a liberao de fatores angiognicos que promover a nutrio do
tumor e seu crescimento. Por isto importante tratar o tumor o quanto antes,
prevenindo o surgimento de um subclone metastsico.
Acredita-se que alguns tumores tm maior predileo para desenvolver
metstases para alguns lugares. Isso se d principalmente devido a interao de
vasos sanguneos entre o local sede e o local hospedeiro. Por exemplo, tumores de
pulmo do metstases para supra-renal: quando se faz necropsia de neoplasia de
pulmo, pode-se identificar a supra-renal com neoplasias provenientes de
metstases. Existem alguns tumores de mama (carcinoma lobular) que do

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metstases para parede intestinal ou tero (dada pela interao de receptores do tumor com a parede destes locais). O
osteossarcoma, muito comumente (e principalmente, em adolescentes), produz metstase para o pulmo, sendo ele
muito maligno.
Contudo, nem toda neoplasia maligna promove metstase. Por exemplo, o carcinoma basocelular de pele,
apenas infiltra o sentido da pele e rea circunvizinha sem produzir metstase. Os tumores do SNC (como os
astrocitomas) vo apenas infiltrando as estruturas neurais circunvizinhas, porm no do metstases. Em um laudo
mdico, pode-ser perceber ou no se a neoplasia pode desenvolver metstase. O tamanho e a caracterstica de
diferenciao so os principais fatores na anlise nestes laudos (embora no seja uma regra geral).
VIAS DE DISSEMINAO
Disseminao por esfoliao (por cavidades corporais): a metstase pode ocorrer por implantao pelas
cavidades corporais (saco pericrdico, espao pleural, cavidade peritoneal, etc). A principal via de disseminao
pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ovrio e apndice). O
ovrio um rgo que est livre dentro do prprio peritnio, da que facilmente disseminado.
o Os tumores mucossecretores de ovrio e apndice enchem a cavidade peritoneal de muco
(pseudomixoma peritoneal: quando se abre o abdmen, a cavidade peritonial est cheia de muco por
conta desses tumores metastticos).
o Quando o cirurgio faz uma laparotomia e observa mltiplos ndulos tumorais
na cavidade peritoneal a olho nu, indicando a carcinomatose peritoneal.
o Um tumor de Krukenberg se refere a uma malignidade ovariana secundria
cuja localizao primria foi o trato gastrointestinal. Os tumores de
Krukenberg frequentemente so encontrados em ambos os ovrios. Ocorre
quando os dois ovrios recebem clulas metastticas que extravasaram de
tumores do trato gastrintestinal (geralmente, do estmago). O tumor pode
romper a parede gstrica e, via cavidade peritoneal, alcanar os dois ovrios.
Eles aumentam de volume e ficam comprometidos quanto a sua funo.
Disseminao linftica: a principal via de disseminao dos carcinomas. Todos os rgos apresentam uma
cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa ser drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que
se origina em um determinado rgo, quando chega via linftica, segue para o primeiro linfonodo da cadeia
ganglionar. A expresso linfonodo sentinela o conceito anatmico que foi definido para o primeiro linfonodo a
receber a drenagem da linfa de um determinado rgo. Com isso, em casos de mettase, trata-se do primeiro
linfonodo a receber a linfa do rgo que vai apresentar uma determinada neoplasia.
Contudo, pode haver algumas excees, como no caso do gnglio de Virchow, que um linfonodo sentinela para
carcinomas esofgicos ou gstricos invasores de esfago. Este gnglio localiza-se na fossa supra-clavicular
esquerda (quando aumentado, temos o sinal de Troisier) e, portanto, no faz parte da cadeia ganglionar do
estomago ou do esfago.
Hoje em dia, se o tumor no for muito grande e o paciente no apresentar ndulos palpveis, pode-se optar por
realizar um exame pr-operatrio que consiste na congelao e infuso de corante para identificar linfonodo
sentinela e avaliar se seria realmente necessria a retirada do complexo ganglionar do paciente (processo
cirrgico necessrio em casos de metstases mas que traz complicaes adversas,
como o surgimento de edemas). Em casos de cncer de mama, por exemplo, injetase o corante na rvore ductal da mama. Para o primeiro linfonodo que ser corar, o
patologista deve realizar o seu congelamento e identificar se houve disseminao
para cadeias ganglionares prximas. Com isto, pode-se fazer o tratamento seletivo
de somente retirar um quadrante ou toda a mama, em casos de cncer de mama,
sem ser necessrio realizar o esvaziamento ganglionar.
O linfonodo sentinela (LNS) definido, portanto, como o primeiro linfonodo a drenar
o cncer, e por esta razo ser o primeiro stio a receber metstases se ocorrer
disseminao linftica. A bipsia de linfonodo sentinela no cncer de mama est
emergindo como um mtodo de amostragem axilar seletiva, minimamente invasivo e
altamente sensvel na identificao de metstases. Se o exame histopatolgico do
LNS evidenciar que este est livre de comprometimento tumoral, ento o restante
dos linfonodos da mesma axila tem baixa probabilidade (1% a 2%) de conter clulas
tumorais. Ele ser o nico linfonodo acometido em mais de 40% dos casos. Em caso
de melanoma do p, se retira o primeiro linfonodo inguinal e se faz o estudo
histopatolgico.
Disseminao hematognica: a via preferencial dos sarcomas, sendo o fgado (recebe a veia porta) e pulmes
(sangue de todo o corpo) os principais rgos de predileo.

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Carcinognese
Um cncer se forma a partir das alteraes genticas (mutaes) dos genes que
controlam a proliferao celular normal. Dentre os genes que podem sofrer alteraes,
destacam-se:
 Proto-oncogenes (promotores do crescimento): genes que codificam, por exemplo,
fatores de crescimento que estimula seu prprio crescimento ou o crescimento de
clulas vizinhas. Uma vez alterado, o proto-oncogene pode promover uma maior
produo de fatores de crescimento ou um aumento na expresso de receptores
destes fatores, promovendo uma acelerao do crescimento celular. Este
crescimento acelerado predispe a alteraes de outros genes celulares, como o
prprio gene que regula a sntese de DNA, promovendo, assim, mutaes celulares.
 Genes supressores de tumor/inibidores de crescimento
 Genes que regulam a apoptose
 Genes envolvidos no reparo do DNA
Os proto-oncogenes e os antioncogenes (genes supressores de crescimento)
controlam diretamente o crescimento do tumor ao funcionar, respectivamente, como
aceleradores e freios para a proliferao celular. Na neoplasia maligna ocorre mutao
combinada, ou seja, so mutaes que ocorrem em vrios genes concomitantemente.
Quando ocorre mutao em um dos genes, no possvel a transformao neoplsica.
Em (a), na figura ao lado, pode-se perceber a ativao de oncogenes que codifica
um fator de crescimento, ocorrendo produo anormal de determinados fatores de
crescimento. Este se liga ao receptor e ativa-o, ligando a uma molcula transdutora e
sinalizando ao ncleo, ocorrendo a formao de sinais positivos de crescimento que
estimulam a diviso da clula.
Em (b), pode-se perceber que a ampliao de oncogenes que codificam receptores
para fator de crescimento, ocorrendo grande quantidade de receptores que estimulam a
proliferao celular. As clulas podem produzir fatores de crescimento que estimulam seu
prprio crescimento. Se estes proto-oncogenes sofrerem uma mutao gentica, vai se
transformar em oncogenes. Uma vez alterado, produz uma maior quantidade de receptor de
crescimento ou de fator de crescimento e as clulas se proliferam muito rapidamente. A taxa
de mitoses vai aumentar, predispondo mutao em outro gene. A multiplicao celular muito
rpida favorece a mutao de uma segunda carga gentica (por exemplo, gene do reparo do
DNA).
Em (c) um protooncogene que se transformou em oncogene comea a secretar uma
determinada protena que vai simular a ligao dos receptores de crescimento com os
fatores de crescimento. Ocorrendo, deste modo a sinalizao para o ncleo promover a
diviso celular, sem ser necessrio a interao com fatores de crescimento.
Em (d), observa-se um oncogene que produziu um agente ativador da transcrio
responsvel por promover a produo de uma protena mutante ativadora da transcrio.
Isso faz com que ocorra uma estimulao inadequada do crescimento celular pela ativao
da transcrio.
Em (e) e (f), observamos carcinognese mediada pela inativao dos genes
responsveis pela apoptose celular (morte celular programada).
A prpria clula determina atravs de mecanismos genticos a sua morte. Por
exemplo, tem-se o gene bcl-2 que codifica um fator que inibe a morte celular (pois vai
determinar a produo de uma protena que vai estabilizar a membrana mitocondrial,
evitando o escape de determinadas enzimas saiam da mitocndria e gerem a destruio
celular). O gene BAX, ao contrrio da bcl-2 que inibe a apoptose, favorece a sada de
caspases que vo destruir o ncleo.
Quando h mutao do gene que codifica a enzima do reparo do DNA, a sntese
deste cido nuclico no passar por suas correes necessrias. O p53 considerado um
gene guardio do genoma e representa uma das mutaes mais freqentes encontradas
nos tumores. ativado quando ocorre uma mutao do DNA: as enzimas codificadas por
este gene so responsveis por inibir a multiplicao celular quando h um erro no
metabolismo do DNA, ocorrendo diminuio da mitose para que haja correo dos cidos
nuclicos por enzimas competentes. Se a mutao no corrigida, o gene p53 induz a
expresso de outro gene, que o gene BAX (responsvel pela apoptose), fazendo com que
as membranas mitocondriais tornem-se mais permeveis e as enzimas passem para o
citosol e promovam a apoptose.
Caso ocorra mutao no gene p53, ocorre repercusso em uma srie de outros
genes e na proliferao celular normal. A proliferao celular j no teria seu gene guardio
e as clulas passariam a se proliferam erroneamente. Isto favorece uma progresso das
mutaes, que sero passadas para as clulas filhas.

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OBS8: Gene p53 o Guardio do genoma. O gene p53 est localizado no cromossomo 17p13.1 e o alvo mais comum
para alteraes genticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores apresentam mutaes neste gene. A
perda homozigtica da atividade do p53 pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de cncer, inclusive carcinomas de
pulmo, clon e mama (trs principais causas de morte por cncer). Na maioria dos casos, as mutaes de inativao afetam
ambos os alelos p53 e so adquiridas nas clulas somticas (no so herdadas na linhagem germinativa). Com menor
freqncia, indivduos herdam um alelo p53 mutante.
O fato de as mutaes p53 serem comuns em diversos tumores humanos sugere que a protena do p53 funciona como um
guardio crtico contra a formao do cncer. As principais atividades funcionais da protena p53 so a parada do ciclo celular
defeituoso para sua correo e incio do processo de apoptose (por ativao do gene BAX) em resposta a leso do DNA. O
gene chamado para aplicar freios de emergncia quando o DNA lesionado pela radiao, luz UV ou agentes qumicos
mutagnicos e tambm em respostas a alteraes no potencial celular de oxirreduo, hipxia, senescncia e outras
condies de estresse que podem no lesionar diretamente o DNA. Seguindo a leso do DNA, existe um aumento rpido nos
nveis de p53. Ele estimula a produo de diversos genes que medeiam a parada do ciclo celular (tardiamente na fase G1 por
meio da protena CDK inibidor p21) e a apoptose (por meio da ativao de genes indutores da apoptose, como o BAX, que se
liga e antagoniza a protena inibidora da apoptose, a bcl-2, promovendo a morte celular).
A p53 modificada no se liga ao DNA e produz uma protena defeituosa (mutao missense) que bloqueia a atividade da
protena normal.
OBS9: Alteraes essenciais para a transformao maligna. Com a viso que tivemos no nosso estudo at agora,
podemos abordar algum detalhe da patognese molecular do cncer e ento discutir os agentes carcinognicos que infligem
leso gentica. So eles;
 Auto-suficincia nos sinais de crescimento: os tumores apresentam capacidade prpria de proliferao sem
estmulos externos, em geral como consequncia da ativao de oncogenes.
 Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem no responder s molculas inibidoras da
proliferao de clulas normais.
 Evaso da apoptose: os tumores podem ser resistentes morte celular programada, como conseqncia da
inativao do p53.
 Defeitos no reparo do DNA: os tumores deixam de reparar a leso no DNA causada por carcingenos ou proliferao
celular desregulada.
 Potencial infinito de replicao: clulas tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferao associada a
manuteno do comprimento e da funo do telmero.
 Angiognese mantida: os tumores no so capazes de crescer sem a formao de um aporte vascular, que
induzido por diversos fatores (como o fator de crescimento endotelial vascular VEGF).
 Capacidade de invadir e metastizar: as metstases tumorais so a causa da maior parte de mortes por cncer e
dependem de processos intrnsecos clula ou so iniciados por sinais do ambiente tissular.
CONDIES PREDISPONENTES NO-HEREDITRIAS
H fatores ambientais que favorecem a mutao gentica. H ainda fatores congnitos que tambm favorecem o
processo de formao tumoral.
A nica maneira segura de evitar um cncer no nascer: viver significa correr este risco. Como a replicao
celular est envolvida na transformao neoplsica, as proliferaes regenerativas, hiperplsicas e displsicas consistem
num solo frtil para a origem de um tumor maligno. As principais condies que podem predispor a formao de neoplasias,
sem que haja um componente gentico, so:
Inflamao crnica: em 1863, Virchow props que o cncer se desenvolve em locais de inflamao crnica, e as
relaes potenciais entre o cncer e inflamao crnica foram estudadas desde ento. fato que pacientes afetados
por diversas doenas inflamatrias do aparelho gastrintestinal, por exemplo, apresentam maior risco de
desenvolvimento de cncer. Entre elas, inclui-se colite ulcerativa, doena de Chron, gastrite pelo Helicobacter pylori,
hepatite viral e pancreatite crnica. Os mecanismos exatos que relacionam a inflamao e os processos inflamatrios
podem resultar na produo de citocinas, que estimulam o crescimento das clulas transformadas. Em alguns casos,
a inflamao crnica pode aumentar o grupo de clulas-tronco tissulares, que se tornam sujeitas ao efeito de
mutgenos. interessante notar que a inflamao crnica tambm pode promover uma instabilidade genmica
atravs da produo de espcies reativas ao oxignio, predispondo assim a uma tranformao maligna. Seja qual for
o mecanismo exato, tal elo pode apresentar implicaes de ordem prtica. Por exemplo, a expresso da enzima
cicloxigenase-2 (COX-2), que converte o cido araquidnico em prostaglandinas, induzida por estmulos
inflamatrios e est aumentada nos tumores de clon e noutros tumores. O desenvolvimento dos inibidores da COX2 para o tratamento de cncer uma rea promissora.
necessrio lembrar tambm que a simples presena dos mediadores inflamatrios (como citocinas e fatores de
crescimento) em um microambiente de proliferao celular neoplsica cria um efeito sinrgico neste processo.
Condies pr-cancerosas: algumas condies no-neoplsicas (a gastrite crnica atrfica da anemia perniciosa, a
ceratose cutnea solar, a colite ulcerativa crnica e a leucoplasia da cavidade oral, da vulva e do pnis) apresentam
uma associao to bem definida com o cncer que foram denominadas condies pr-cancerosas.

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CARCINOGNESE MICROBACTERIANA
1. Vrus de DNA
Vrus do papiloma humano (HPV): alguns subtipos do HPV (1, 2, 4 e 7) causam os papilomas escamosos
benignos (verrugas) em humanos. Contudo, outros subtipos do HPV foram relacionados experimentalmente com
diversos tipos de tumor (carcinoma de clulas escamosas da crvice interna, da regio anoretal, cavidade oral e
faringe). As sequncias de DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequncia 31, 33, 35 e 51 so encontrados em
aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de clulas escamosas e seus precursores presumidos
(displasias graves e carcinomas in situ).
O potencial oncognico do HPV16 e 18 pode ser relacionado com dois produtos genticos virais iniciais que
agem em conjunto para causar danos clula: as protenas E6 e E7. A protena E6 se liga ao gene p53 e E7 se
liga ao gene RB, p21 e tambm ao p53. Assim, a E6 e E7 bloqueiam as vias de supresso do ciclo celular da p53
e da RB. Assim, as protenas E6 e E7 do HPV de alto risco incapacitam dois genes supressores de tumor
importantes que regulam o ciclo celular.
o O APV apresenta um tropismo/afinidade pelo epitlio escamoso cervical.
o Pode provocar proliferaes hiperplsicas do epitlio escamoso. Os subtipos que apresentam tropismo
pelo epitlio escamoso cervical podem causar leses pr-neoplsicas intra-epiteliais (in situ) cervicais
escamosas do colo uterino ou mesmo carcinomas invasores de clulas escamosas.
o Contudo, alguns subtipos de HPV pode causar ainda verrugas vulgares, papiloma de laringe com
hiperplasia de epitlio larngeo, condilomas aculminados,
o O vrus do HPV produz duas protenas (E6 e E7) que vai interromper a funo das protenas do gene
p53.

Vrus da hepatite B (HBV): a infeco pelo HBV e a ocorrncia do cncer de fgado esto diretamente
associadas. Contudo, fatores ambientais favorecem nesta associao: nos pases do Oriente de da frica, em
que o HBV endmico, apresentam uma incidncia maior de carcinoma hepatocelular. Em praticamente todos os
casos de cncer de clulas hepticas relacionadas com o HBV, o DNA viral est integrado no genoma da clula
hospedeira e como ocorre com o HPV, os tumores so clonais em relao com estas inseres. O genoma do
HBV no codifica qualquer oncoprotena e foi sugerido que os tumores poderiam se desenvolver atravs da
mutagnese de insero.
Causando uma leso heptica crnica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o nmero de
clulas no ciclo celular com risco de subsequentes alteraes genticas. O HBV codifica ainda um elemento
regulador chamado de protena HBx que interrompe o controle do crescimento celular normal dos hepatcitos
infectados. Alm disso, o processo inflamatrio (e seus mediadores) produzido pela infeco do HBV, associado
capacidade de auto-regenerao heptica, gera um microambiente proliferativo alterado e, presumivelmente,
gera uma instabilidade gentica e desenvolvimento do cncer.
o 5% dos indivduos portadores podem se tornar portadores crnicos, tornando-se 200x mais susceptveis
a desenvolver o hepatocarcinoma.
o Ocorre no s pela integrao do DNAviral e DNAhospedeiro, mas tambm pelo processo inflamatrio
que o vrus determina no fgado.
o Durante o processo inflamatrio ocorrem liberao de citocinas, fatores de crescimento (em um
microambiente em que j se tem mutao), radicais livres de oxignio (que podem promover mais
mutao), restos de clulas mortas, regenerao celular rpida, etc. Promove-se, portanto, um
microambiente propcio ao desenvolvimento da neoplasia devido aos mediadores da inflamao.

Vrus Epstein-Barr (EBV): o EBV, membro da famlia do herpes, foi implicado na patognese de quatro tipos de
tumores: a forma africana dos linfomas de Burkitt, os linfomas de clulas B nos pacientes imunossuprimidos,
linfomas de Hodgkin e carcinomas da nasofaringe.
O EBV infecta clulas epiteliais da faringe e os linfcitos B. Conseguem entrar nessas clulas por meio da
molcula CD21. Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais proliferativos e de sobrevida normais das
clulas portadoras da infeco latente. A membrana protica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa uma molcula de
sinalizao que normalmente ativada pelo receptor CD40 nas clulas B. A LMP-1, simulando a CD40, ativa as
vias NFB e JAK/STAT e promove sobrevida e proliferao das clulas B
o O EBV tem tropismo por clulas B e est relacionado com a mononucleose infecciosa (doena infecciosa
auto-limitada e debelada pela imunidade do portador).
o Est relacionado ainda com linfomas de clulas B e com o subgrupo de Linfoma de Hodgkin
(principalmente, em pacientes imunodeprimidos).
o O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma no-Hodgkin) um tumor de linfcitos B mais comum na infncia
em certas regies da frica e em Nova Guin. Nestas regies, a forma mais comum deste tipo de tumor
o que se manifesta na regio malar e mandibular. A sorologia destes pacientes indica imunosupresso
e malria concumitante. Existe, portanto, um co-fator ambiental a malria.

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2.

Vrus de RNA
Vrus da Leucemia de Clulas T Humanas tipo 1 (HTLV1): o HTLV1
est associado com uma forma de leucemia/linfoma de clulas T
(principalmente no Caribe e no Japo). Este vrus apresenta tropismo por
clulas T CD4+ (assim como o HIV) e promove uma acelerao na
proliferao celular. Contudo, a leucemia s se desenvolve entre 3 a 5%
dos indivduos infectados depois de um grande perodo de latncia de 40
a 60 anos.
O vrus infecta a clula T, promove a alterao de protooncogenes que
regulam a proliferao celular e faz com que ocorra grande quantidade de
fatores de crescimento e expresso de receptores na superfcie celular.
Essas clulas infectadas comeam a se multiplicar de forma exacerbada.
Tambm determina a liberao do fator estimulador de colnias de
moncitos-granulcitos (GM-CSF), estimulando a mitose de macrfagos
que, por sua vez, estimulam mais ainda a mitose de linfcitos que j se
encontravam em rpida proliferao, gerando um clone neoplsico.
Ocorre tambm mutao do gene supressor do tumor.

3.

Bactrias
Helicobacter pylori: existem muitas evidncias que relacionam a infeco gstrica com a bactria H. pylori na
etiologia dos carcinomas gstricos e dos linfomas gstricos, como tambm de ulceras ppticas.
Acredita-se que a infeco crnica com H. pylori leva formao de infiltrados linfides em que as clulas B se
proliferam ativamente e podem adquirir anormalidades genticas. O crescimento do tumor inicialmente
dependente de estmulo imune pelo H. pylori, mas em estgios posterior no requer mais a presena da bactria.
Toxinas desta bactria funcionam como fator mitognico, no momento em que estimula o processo de
proliferao celular. Estas clulas vo se proliferar muito rapidamente e, podem ocorrer algumas alteraes em
outros genes ainda. A bactria tambm provoca a inflamao (ocorre estimulao de proliferao) em um meio
cheio de citocinas pr-estimulatrias.

CARCINOGNESE POR RADIAES


A energia radioativa, seja sob a forma de raios UV ou como radiao eletromagntica, e a radiao de partculas so
capazes de transformar praticamente todos os tipos celulares in vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e nos
modelos experimentais.
Raios ultravioletas: os raios UV derivados do sol levam a uma maior incidncia de carcinoma de clulas
escamosas, carcinomas basocelulares e possivelmente de melanoma cutneo maligno. Esses raios apresentam
alguns efeitos sobre as clulas, inclusive a inibio da diviso celular, a inativao das enzimas, induo das
mutaes e, numa dose suficiente, morte celular. A carcinogenicidade da luz UVB atribuda a formao de dmeros
de pirimidina no DNA. Este tipo de leso no DNA dificilmente corrigido pela via de exciso de nucleotdeos. Isto
leva a grandes erros de transcrio e, em alguns casos, ao cncer.
o So os principais responsveis pelo carcinoma basocelular, carcinoma de clulas escamosas e pelos
melanomas, determinando mutaes no DNA. Ocorre formao de pontes de pirimidina.
o O xeroderma pigmentoso um distrbio autossmico recessivo que se caracteriza por extrema
fotossensibilidade, gerando um aumento de 2000 vezes no risco de cncer de pele nas reas expostas e em
alguns casos em anormalidade neurolgicas. A base molecular das alteraes degenerativas na pele
exposta ao sol e a ocorrncia de tumores cutneos encontram-se numa incapacidade hereditria de corrigir
a leso causada pelos raios UV no DNA. A incapacidade est exatamente em um dos genes que controla a
via de exciso de nucleotdeos.
Raios-X: promove quebra direta da estrutura do DNA. No pescoo, podem desenvolver o microcarcinoma papilfero
de tireide.
Fisso nuclear: Promove quebra direta da estrutura do DNA.
Radionucldeos: Promove quebra direta da estrutura do DNA.
CARCINOGNESE POR AGENTES QUMICOS
Como sabemos, a carcinognese um processo que se manifesta em etapas mltiplas. A carcinognese por
agentes qumicos dividida em trs estgios:
 Iniciao: resulta da exposio de clulas a uma dose suficiente de um agente carcinognico (iniciador); uma clula
iniciada est alterada geneticamente, tornando-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor. A iniciao
isolada, no entanto, no suficiente para a formao do tumor. A iniciao causa leso DNA permanente (mutaes)
 Promoo: os promotores (tais como steres de forbol, hormnios, fenis e drogas) podem induzir tumores nas
clulas previamente iniciadas, mas no so tumorignicos por si s. Alm do mais, os tumores no ocorrem quando
o agente promotor aplicado antes, em vez de depois, do agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes
qumicos promotores no afetam o DNA diretamente e so reversveis.

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Progresso: induo de novas mutaes genticas com desenvolvimento de subclones de clulas neoplsicas.
Onde o desenvolvimento de uma neoplasia invasiva o ponto final da progresso.

Os agentes qumicos que iniciam a carcinognese so de estrutura extremamente diversa e incluem tanto os produtos
sintticos como os naturais. Eles podem ser de dois tipos: (1) os carcingenos de ao direta no precisam sofrer
metabolismo heptico j agem aderindo s molculas de DNA e as lesando; (2) e os carcingenos de ao indireta
(hidrocarbonetos policclicos - fumaa de churrasco; aminas aromticas corantes; nitrosaminas alimentos enlatados;
asbestos que causam mesotelioma; cloreto de vinil que causam hepatocarcinoma; cromo presente no cimento que
cncer de pele) precisam de converso metablica para produzir carcingenos finais capazes de transformar clulas.
Os principais agentes qumicos carcinognicos so:
Agentes alquilantes com ao direta: parecem exercer efeitos teraputicos com a interao e leso do DNA, mas
so exatamente estas aes que os tornam carcinognicos.
Hidrocarbonetos policclicos aromticos: precisam de ativao metablica e podem induzir tumores numa grande
variedade de tecidos e espcies. Eles podem ser produzidos a partir da combusto do tabaco, especialmente com o
fumo de cigarros, e acredita-se que contribuem com o estabelecimento dos tumores do pulmo e bexiga. Tambm
so produzidos a partir da gordura animal no processo de cozimento de carnes (como em churrascos) e presentes
nas carnes defumadas e nos peixes.
Aminas aromticas e corantes nitrogenados: a ao carcinognica destes elementos se d principalmente no
fgado, onde o agente carcinognico final se forma pela ao dos sistemas do citocromo p450 oxigenase.
Agentes carcinognicos de ocorrncia natural: a aflatoxina b1, potente agente carcinognico heptico,
produzida naturalmente por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus que cresce no milho mal armazenado, arroz e
amendoins. A aflatoxina e o HBV colaboram na produo de carcinoma hepatocelular em algumas partes da frica e
da China.
Agentes diversos:
o Arsnico ou compostos de arsnico: um subproduto da fundio de metais, componente de ligas,
equipamentos eltricos e semicondutores. Causam tumores de pulmo, pele e hemangiossarcomas.
o Asbestos: usado em diversas aplicaes devido a sua resistncia ao fogo, calor e atrito. Causa cncer de
pulmo, mesotelioma (tumor maligno de serosas, como a pleura), trato gastrointestinal.
o Benzeno: principal componente da luz a leo e de algumas tintas, borrachas e adesivos. Causa leucemia,
linfoma de Hodgkin.
o Compostos do cromo: componente de ligas metlicas, tinas, pigmentos, preservativos, cimento. Causa
cncer de pulmo e do pelo
o xido de etileno: agente usado para o amadurecimento de frutas e nozes. Causa leucemia.
o Cloreto de vinil: utilizado como refrigerantes, monmero para polmeros de vinil, adesivos para plsticos,
entre outros. Causa angiossarcoma e cncer de fgado.

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