Alteraes do

eixo
Hipotlamo - Hipofisrio
Catarina Limbert
2014/2015

Objectivos da aula
Identificar as principais alteraes da funo da hipfise anterior e hipfise
posterior.
Definir o adenoma da hipfise e hipopituitarismo; distinguir as suas principais
causas e respectivos mecanismos.

Definir a diabetes inspida.

Distinguir os mecanismos fisiopatolgicos da diabetes insipida central e
nefrognica.
Explicitar os meios de avaliao chave para o diagnstico da diabetes inspida.
Definir o sndrome de secreo inadequada de ADH (SIADH), etiologia e
diagnstico diferencial.
Explicitar os meios de avaliao chave para o diagnstico do SIADH.

Definir a obesidade e descrev-la como doena hipotalmica.

Explicitar os mecanismos fisipatolgicos da obesidade.

Sistema endcrino
Sistema de glndulas que secretam diferentes hormonas
directamente para a circulao sangunea de modo a atingir
orgos alvo e obter uma resposta celular especfica. Estas
hormonas mantem a homeostase do organismo,
regulando o crescimento, o metabolismo, desenvolvimento e
funo sexual, sono, viglia e vida emocional.

Do grego:

Endo = para dentro + Crinis = secreo

Eixo hipotlamo - hipofisrio

Sistema neuroendcrino
Conjunto de neuropeptidos e vias transmisso
que permitem a comunicao
entre S. Nervoso e hipotlamo

Hipotlamo
Coordena actividade do SN e sistema endcrino
responde a estmulos de centros nervosos superiores
Assegura a homeostase do organismo
respondendo a variaes de setpoints internos

Hipfise
Interface: body and mind
Responde a estmulos do crebro- via hipotlamo
e estmulos do organismo - via glandulas endcrinas

Localizao anatmica
HIPOTLAMO
Regio pouco demarcada
3 ventrculo
1% massa enceflica
Sem barreira Hemato-encefalica
HASTE HIPOTLAMO -HIPOFISRIA
Feixes de axnios
entre hipotlamo e hipfise posterior

HIPFISE/PITUITRIA

Encastoada na sela turca

Quiasma ptico
Seios cavernosos

Embriologia e Anatomia

Diferente Origem do
Tecido Germinal

Hipfise anterior -- endoderme

Hipfise posterior-- neuroectoderme

Constituio e Funo
HIPOTLAMO
Ncleos nervosos:
Periventricular
Paraventricular
Supraptico
Arcuato

Sntese 8 neurohormonas:
Liberinas (hipofisiotrficas)
GhRH, CRH, TRH, GnRH,
ADH, Oxitocina

Inibinas
Somatostatina
Dopamina (Prolactin IF)

Constituio e Funo
HIPFISE

Sem barreira hemato-enceflica

Sem diluio sanguinea periferica

Lobo anterior - Adenohipfise

Sistema porta hipofisrio
Cls. hormonotrficas
GH, LH, FSH,
TSH, ACTH,
Prolactina
-lipotropina

Lobo posterior - Neurohipfise

Terminaes dos feixes de axnios
hipotalamicos
Armazenamento
ADH
Oxitocina

Regulao do eixo H-H

Sistema neuroendcrino: estmulos e inibies
Especfico e intrnseco
Sistema pulstil
Ritmo circadiano

Neurotransmissores

Sistemas feedback
Factores externos e internos
Stress
Exerccio
Nutrio
Puberdade
Envelhecimento
IMC

H. hipotalmicas

H.hipofisrias

Glndulas endcrinas
H. circulantes

Tecidos alvo

Funo e regulao hipofisria

Hormonas da Hipfise anterior
Hormona

Clula

Estimulo

Inibio

Somatropina
(HC)

somatotrofo

GhRH
Grelina

Somatostatina

ACTH

corticotrofo

CRH +ADH

TSH

tireotrofo

TRH

LH/FSH

gonadotrofo

GnRH (LHRH)

Prolactina

lactotrofo

TRH

Dopamina
Somatostatina
Dopamina

Hormonas Hipfise Posterior

Hormona

Local sntese

Estmulo e inibio

Vasopressina
(ADH)

Ncleo
supraptico

Osmostato ( osmo e
volume- receptores)
Rim, arteriolas

Oxitocina

Ncleo
supraptico
e paraventricular

Neuropptidos?
Gl. mamaria, tero,
outros?

Hormonas hipofisrias e orgos endcrinos alvo

REGULAO NEURO-ENDCRINA
EIXO GHRH-GH-IGF1
Somatostatina:
Modulador dos pulsos de GH
GH (HC):
Secreo pulsatil >7anos:
pulsos peridicos 180/180 min
Amplitude progressiva/

Efeitos metablicos:

Lipoltico
Anti-insulnico
Anablico

REGULAO NEURO-ENDCRINA
Outras hormonas
Esterides sexuais:
Regulam secreo GhRH
secreo GH

Testosterona:

IGF1- placas crescimento

Estrogneos:
Encerram cartilagens conjugao

+
+

H. Tiroideias:
+

secreo GH
IGF1 placas crescimento

Insulina:
Hipoglicmia - GH
Regula IGF1 hepatica

Glucocorticoides:
secreo GH
IGF1 placas crescimento
Sensibilidade tecidos GH e IGF1

Pulsatilidade hormonal

Ritmo circadiano do cortisol

Que alteraes podem ocorrer no sistema

neuroendcrino?
Hipofuno
Orgo sntese sntese

Hiperfuno
Orgo sntese sntese

libertao

Circulao

converso

Circulao

inactivao

Orgo alvo

receptores

transporte
degradao

Orgo alvo

receptores
transduo de sinal

atrofia celular

hipertrofia celular

Alteraes do eixo H-H

Entidades clnicas
Hipofuno
Hipotlamo
??

Hipfise

Hipopituitarismo
H. anterior
H. posterior

Defices mltiplos
ex: S. Sheehan

Hipotlamo
??

Hipfise

Defice isolado
ex: GH, TSH ou LH/FSH

Hiperfuno ( 90%)

Diabetes
Inspida
central

H. Anterior
80% casos
Adenomas Secretores da
Hipfise
Prolactinoma
Somatotoprinoma
Adenoma secretor ACTH

H. posterior
Sndrome de
Secreo
inapropriada
de ADH

Hipopituitarismo- etiologia
Dfice de 1 ou mais hormonas hipfisarias (adeno e/ou neuro)
Isolado: dfice isolado GH (50%) - mutao gene GH1, GHRHreceptor
Mltiplo: dfice combinado de h.hipofisrias- mutao genes (ex:
POU1F1, PROP1, HESX1 ), isquemia, trauma, infeo, D .
infiltrativa , irradiao, autoimune etc

Congnito: defeito linha media (ex: SOD), holoprosencefalia, agenesia

ou hipoplasia hipofise,
mutaes factores de transcrio :
(GH1,POU1F1,PROP1,HESX1)

Adquirido: tumor ( LOE) craneofaringeoma, germinoma, pinealoma

Trauma , isqumia, infeo, D. Infiltrativa ( ex sarcoidose , amiloidose),
irradiao , privao emocional, hipotiroidismo, autoimune e idiopatica

Agudo
Crnico/insidioso

Hipopituitarismo- manifestaes clnicas

Clnica origem, extenso e durao da leso
Diagnstico diferencial difcil!
Reserva Hipofisria :
75% necrose da glndula

Necessidade de Provas de estimulao

Hipopituitarismo- manifestaes clnicas

Dfices de Hormonas Hipofisrias
LH, FSH

Hipogonadismo 2

Ausncia de puberdade
Micropenis( rapaz) e amenorreia
infertilidade , libido

GH

Atraso do
crescimento

Baixa estatura, hipoglicemia (RN)

Obesidade relativa, densidade ssea,
fora muscular

Hipotiroidismo2

Cretinismo, atraso mental, atraso

crescimento, puberdade precoce, alts GI,
astenia, mixedema

TSH

ACTH

Hiperpigmentao cutnea, hipoglicmia,

Hipocortisolismo 2 susceptibilidade infees, astenia, resposta
stress

ADH

Diabetes insipida
central

Polidipsia, poliria, desidratao

*LOE

Compresso

Cefaleias e alts visuais

NOTA: Se dfice agudo de ACTH ou ADH : Stress e desidratao podem ser fatais
*leso ocupando espao

Defice isolado de H.C.(somatrofina)

Raro em adultos
Causas
Idioptica +++
Gentica (mutao do gene GH1 , GHRHreceptor, )+++
Malformao craneoenceflica: linha media: SOD, fenda palatina,
incisivo central nico
D. reversveis ( anorexia nervosa, m nutrio, hipotiroidismo 1,
corticoterapia prolongada)
Tumores ( LOE): craneofaringioma, germinoma

Clnica
Atraso do crescimento, baixa estatura final,
facies de boneca ( hipoplasia do 1/3 medio face)
Obesidade relativa, hipotonia, astenia, fora muscular

Diagnstico
Atraso do crescimento
Atraso da Idade ossea
Pico resposta a testes de estimulao < 7 mcg/dl
RMN CE: N ou alts do eixo HH

Tratamento: somatrofina recombinada s.c. diria

Panhipopituitarismo
Dfice total de secreo de hormonas hipofisrias
Excepo: prolactina est elevada em 35% dos casos
Causa:
AGUDA: traumatismo com secao da haste
Hemorragia ( ex: AVC ) ou isqumia ( ex: Sheehan)
CRNICA: Tumor com compresso da haste
irradiao, D. Infiltrativas, infeo etc.

Panhipopituitarismo
Causa: isqumica

Sndroma de Sheehan

o Panhipopituitarismo + frequente na mulher!

Hiperplasia dos Lactotrofos ( cels produtoras prolactina)?
Hemorragia ps-parto, CID, anemia falciforme

Hipotenso
choque

isqumia da hipfise
necrose

Clnica:

amenorreia
agalactia
(ausncia de lactao ps- Persistente
Def LH/FSH
parto)

ss de outros
dfices hipofisrios
TSH, ACTH

Adenomas da hipfise
Tumor benigno hipfise (anterior):
Adenomas no funcionantes (LOE, incidentalomas- 7% ind > 60a)
Adenomas secretores
- Prolactina
- GH
- ACTH
Diagnstico Imagiolgico

Adenomas da hipfise- manifestaes clnicas

dimetro: Microadenoma 10 mm; Macroadenoma 10 mm
Leso ocupando espao
Cefaleias frontais: estiramento
duramater

Hemianpsia bitemporal:
compresso do quiasma ptico

Paralisia nervos cranianos III,VI, e VII:

Extenso lateral do tumor- invaso do seio
cavernoso;Blefaroptose, oftalmoplegia e
diplopia

Rinorrquia:
Extenso infraselar do tumor invaso do seio esfenide

Secreo hormonal anormal

Prolactinoma (prolactina)
Alts ~~ tumor secretor GH
Doena Cushing (ACTH)

Adenomas da hipfise - Prolactinoma

60% dos tumores hipofisrios
Se microadenomas assintomticos (achados em 25% autpsias)

(80%fem,20%masc)

Diag. Diferencial
Hipotiroidismo
Frmacos antidopa
Lactao/ps parto
Insuf. renal e heptica
Outras das hipofise

Amenorreia, infertilidade
GnRH
Oligospermia, impotncia
libido
pilosidade
Densidade
LH,FSH--test/estrog
ssea

hiperprolactinmia
Galactorreia
Gl. Mamria
Amenorreia

Efeitos
directos
no osso?

Adenomas da hipfise - Somatotropinoma

GH

Pr-pubertrio
Pr-encerramento epfises

Isolados/ mistos ( GH+prol)

Ps-pubertrio
Ps-encerramento epfises
adulto
5:100.000

Raro!

Gigantismo (2,6m)

Diag. Diferencial
GHRH
Somatostatina

Acromeglia
ossos, face e
extremidades
Macroglossia
Organomeglia
Intolerncia
glucose

Adenomas da hipfise - Somatotropinoma

Hipertrofia das Cartilagens
Artropatias Perifricas
Calcificaes

GH

Visceromeglia
(Angor, ICC)

IGF1

Liplise
Hiperglicmia

Produo de colagnio
Deposio de Glicosaminoglicanos

Resistncia Insulina
Diabetes

Hiperfosfatmia
Hipercalcmia
(

1 hidroxilase,

absoro intestinal)

Hipercalciria
Clculos renais
Crescimento tec. Moles:
Macroglossia, palato e uvula
SAOS
( sind apneia obstrutiva do sono)

Reabsoro Na+
HTA
Leso endotelial

Adenomas da hipfise - Somatotropinoma

Diagnstico
Se GH<0.4 ug/l e IFG-1 normal (ajustado para idade)

excluir acromeglia.

Se GH>0.4ug/l e/ou IGF-1 elevado OGTT 75g glucose

Se GH> 1ug/l durante OGTT = ACROMEGLIA.
Chanson P & Salenave S (2008) OJRD3:17

Adenoma secretor ACTH Doena de Cushing

Prevalncia sexo feminino (8:1)

Doena de Cushing

ACTH
Cortex suprarenal

Hiperplasia macronodular suprarenal

androgneos
Diag. Diferencial:
Ccoides iatrogenico
Tumor cortex SR
Tumores ectopicos

glucocorticoides

Sndroma de Cushing

efeito
mineralocorticoides

Adenoma secretor ACTH D. Cushing

- manifestaes clnicas
glucocorticoides
Alts Catabolismo
Hiperglicemia
Obesidade
Osteoporose
Atrofia muscular

androgneos
Virilizao
(fem)

Imunosupresso

efeito
mineralocorticoides
Reteno gua e Na+

Alteraes do eixo H-H

Hipfise posterior
Entidades clnicas

alteraes ADH/ arginina vasopressina

Por diminuio da secreo

Diabetes Insipidus
Por aumento da secreo
Sndrome secreo inapropriada ADH (SIADH)

Secreo de ADH
ADH sintetizada nos ncleos
supraptico e
paraventricular do
hipotlamo
Armazenada na hipfise
posterior
Aco vascular e renal

Metabolizada: rim e fgado

Reserva hipotalmica

Mantm osmolalidade sanguinea

Secreo de ADH
Mantm osmolalidade sangunea

Estimulao de ADH
Osmoreceptores (NSO e NPV)
Baroreceptores (aurcula e grandes
vasos)
Vmito, Stress, Dor, hipoglicemia
Frmacos:nicotina,opiceos,barbitrico

Receptores ADH nos orgos alvo

V1a: msculo liso arteriolas ++,
hepatcitos, plaquetas
V1b (V3): corticotrofos -

ACTH

V2: membrana basolateral dos tbulos

colectores renais.

Sede + reteno de liquidos

OsmP + OsmU

Diabetes Inspida
Clnica : Poliria ( >3L/dia no adulto e >2L/m2/dia na criana)
DI Central ou neurognica
Dfice de secreo de ADH
Perda > 75% neurnios supraptico e paraventricular
Etiologia Trauma, Neoplasia, D. Infiltrativa
D. Infecciosa, Idioptica, Isquemica
Autoimune

DI Nefrognica
Diminuio de resposta ADH
Etiologia Familiar, Doena renal obstrutiva/ por
drogas (ex: litium), amiloidose.

DI like syndrome
aumento clearance de ADH

Etiologia: gravidez ( vasopressinase)

DI Central- fisiopat
ADH

Diagnstico Diferencial

Diminuio da reteno hdrica renal

Diurese osmotica
(isonatremica)
Polidipsia psicognica ou
1ria (hiponatrmica)
DM e IRA ( isonatremica)
Insf Supra renal
( hiponatremia)

Poliria

Dens U<1005
Osm U <200mOsm/kg

Osm P
>300mOsm/kg

Iso/ Hipernatrmia
Polidipsia compensatria

Desidrataao hipernatrmica

DI Nefrognica - fisiopat

Tbulo distal
rim

Defeito receptores V2
Aquaporinas2

Etiologia
Familiar
IRC
Clculo renal
Hipocalimia crnica

ADH

Resistncia ADH
Diminuio da reteno hdrica renal
Perda de H2O

D. Diferencial
= DIC

Poliria

Dens U<1005
Osm U <200mOsm/kg

Osm P
>300mOsm/kg

Iso/Hipernatrmia
Polidipsia compensatria

Clnica
alts progressivas SNC,
mioclonus

Desidrataao hipernatrmica

DI Central versus DI Nefrognica

Diagnstico diferencial

Prova Desidratao
Prova Vasopressina
Doseamento Vasopressina

DI Central versus DI Nefrognica

Diagnstico diferencial
Poliria, Osm U , Osm P

Prova Desidratao
OsmU

Osm U
D. Inspida

Polidipsia 1ria

Prova Vasopressina

Osm U
Diminuio da sede e do dbito urinrio

D.I.Central

Osm U
Sede e poliria

D.I.Nefrognica

Sndrome de Secreo Inadequada de

ADH (SIADH)
Aumento da libertao de ADH

Diagnstico
Hipotonicidade
+ Hiponatrmia +
( Osm P)

sem edema

SIADH -fisiopatologia
ADH independente da osmolaridade ou volmia
Reabsoro contnua de H2O
HIPERVOLMIA
++
ANP
Atrial natriuretic
Peptide

Diluio electrlitos sricos

TA
OsmP
Supresso
SRAA
HIPONATRMIA

Excreo de H2O
e Na+

URINA:
VolU
OsmU

Sndrome de Secreo Inadequada de

ADH (SIADH)
Etiologia
Das SNC: Trauma, cirurgia, massas,
hidrocefalia, inflamao, da
degenerativa, psicose.
Tumor produtor de ADH: carcinoma de
pequenas clulas bronquico, pncreas
Doenas pulmonares:TP, pneumonias,
Insf resp. aguda.
Frmacos: (Ecstasy), ADT, vasopressina,
carbamazepina
Idioptica

Alts Baroreceptores
pulmonares

SIADH manifestaes clnicas

Oligria (Diminuio do dbito urinrio < 300-500 ml/dia)
HTA
Clinica de Hiponatrmia (Grau e rapidez)

Ligeira: 130-135 mmol/L : assintomticos

Moderada: 125 - 130 mmol/L: nuseas, prostrao
Grave: <125 mmol/L: - alteraes estado conscincia:
Confuso,convulses, coma
- asterixis, mioclonias

Hiponatrmia aguda

Risco de edema cerebral ( sada de K+ das clulas para meio extracelular)

HT intracraneana
Leso neurolgica irreversvel
Herniao cerebral

Doenas Hipotalmicas: Obesidade

Definio
Excesso de peso suficiente para
causar aumento de
morbilidade e mortalidade

Pintura italiana sec. XVII

Doenas Hipotalmicas: Obesidade

Etiologia
1) Quantidade e composio dos
alimentos ingeridos

2)

Diminuio da actividade fsica

3) Alteraes no controle central da

saciedade
4) Alteraes hormonais

Bruning et al. (2000);Gerozissi et al. (2003)

Mecanismos de regulao peso

SNC
Hipotalamo
Nuc Arcuato

microbioma

eixo gastro-cerebral : componente mecnica, hormonal e neuronal

Alteraes do microbioma favorecem

obesidade
Controlo da saciedade

da sntese e armazenamento
de lipidos (AGL e TG)
- Fgado,
- T adiposo
- Msculo

permeabilidade intestinal
Libertao hormonas intestinais
(GLP-1 e PYY)
Tremaroli V., Nature 2012

Mecanismos de regulao da fome e saciedade

Mecanismo mediado pelo NPY e AgRP
no ncleo arcuato hipotlamo
A insulina, adiponectina e leptina tm
uma aco anorexignica
A grelina e pptido Y tm aco
orexignica
Deleco gene IR/ LR no hipotlamo

Hiperfagia
OBESIDADE

Outros pptidos reguladores da ingesto de alimentos

Estimuladores
Agouti-related peptides
Orexinas
MCH
Endocanabinoides

Inibidores
aMSH
CRH
GLP-1
CCK
Serotonina
Bombesina
Peptidos rel Cocaina e
anfetamina

Anorexia nervosa/ obesidade....

Obesidade
Diagnstico
Indice de massa corporal ( IMC) : ndice de gordura
Kg/m2 Normal :IMC> 18-25
Excesso de peso 25-30
Obesidade>30
Crianas : Obesidade IMC>Pc95

Doenas associadas ex:

HTA
Doena CV
Cancro
Diabetes Mellitus
Apneia do sono
Hirsutismo
Osteoartrite

Morbilidade e mortalidade

Obesidade- fisiopatologia