Inflamao e Autacides (BMF 115)

Soraia K P Costa
ICB-I, Sala 334 scosta@icb.usp.br
Objetivos da aula:
1. Conhecer a Fisiopatologia e Farmacologia da
Inflamao.
2. Durao e fisiologia dos sinais cardinais da
Inflamao frente ao agente lesivo.
3. Aprender sobre os mecanismos moleculares da
infiltrao celular no processo inflamatrio.
4. Conhecer os componentes/mediadores qumicos
envolvidos na resposta inflamatria.
5. Conhecer seus efeitos locais e sistmicos.

Referncias
1- The Pharmacological Basis of Therapeutics. Goodman &
Gilmans. 10th ed. (2001). McGraw-Hill Medical Publishing
Division, New York.
2- Farmacologia. H. P. Rang, M.M. Dale., J.M. Ritter, P.K.
Moore. 5th ed. (2003). Elservier Ed.
3- Farmacologia Integrada. Roberto de Lcia & Ricardo M de
Oliveira Filho, 2 ed. (2004). Revinter Ed.
4- Pain and Neurogenic Inflammation. S.D. Brain, P.K. Moore.
(1999). Ed. Birkhauser Verlag, Switzerland.
5- Pathological Basis of disease. Cotran, Kuman & Robbins. 5th
ed. Saunders.

O que Inflamao?

Resposta protetora do
organismo, cujo maior
objetivo remover o agente
causador da agresso e
reparar o tecido lesado
Robbins pg. 51

Causas da Inflamao
Estmulos
z

Infeco
Ferida contaminada
Pneumonia
Hepatite aguda
Leso/Irritao
Agentes fsico/qumico
Infarto
Corpo estranho
Sutura/implante
Slica

Resposta
Eliminao
do estmulo
z

Resposta
tissular

z Remoo
no imediata
Progresso
da doena
z

Sinais Biolgicos da Inflamao

Aspectos Clnicos da Inflamo

Fisiologia
z

Liberao de mediadores solveis

Vasodilatao

Sintomas
Calor
Rubor

Aumento fluxo sg

Extravasamento de fludos (perm)

Tumor

Influxo Celular (quimiotaxia)

Dor

Metabolismo celular aumentado

Reao Inflamatria - Histopatologia

Aguda (minutos, horas e dias)
Extravasamento de fludos e protenas (edema)
Polimorfonucleares (quimiotaxia)

Crnica ou proliferativa (semana/anos)

- Mononucleares, linfcitos e fibroblastos

- Regenerao/reconstruo da matriz conjuntiva
- Degenerao tecidual e fibrose

Componentes da Inflamao
z

Cels Tecido
Conjuntivo
Mast cell

Macrophage

Fibroblast

Matriz Tecido
Conjuntivo
Elastic Fibers

z Vasos

(cels sg)

Collagen Fibers Proteoglycans m

iu

Platelets Lymphocyt
Intima
e
Monocyt
e

PMN

el
h
ot
d
En

Smooth muscle
cells

z Mediadores qumicos Complemento, Cascata coag, sistema cinina,

(solveis ou no)

(neuropeptides, AA metabolites, NO, amines,

cytokines)

Componentes da Inflamao - Celular

A- Polimorfonuclear

B
B

B- Mononuclear
L

M
M

Componentes da Inflamao
(Mediadores Qumicos)

Substance P,
CGRP, NPY

Sensory nerves

Inflamao Resposta Vascular

Leso tissular (queimadura)

Inflamao - Resposta Celular

Inflamao - Resposta Celular

Normal Lung

Pneumonia

Sinais clnicos da Inflamao

Staphylococcus aureus osteomyelitis

The accumulation of neutrophil polymorphs within the

extracellular space is the diagnostic histological feature of
acute inflammation

Reao Inflamatria
Efeitos Benficos x Deletrios

Efeitos Benficos (exsudato)

- diluio de toxinas/entrada de Ac
- transporte de drogas/formao de fibrina
- fornecer nutrientes e O2/ativa resposta imune

Efeitos Deletrios (exsudato)

- destruio/digesto de tecido ntegro/normal

- edema
- resposta inapropriada/exacerbada (sistmica)

Mediadores Inflamatrios
(Autacides)

Histamina
Eicosanides e PAF (derivados de

lipdeos)
Serotonina, NO
Peptdeos (Cininas, neuropeptdeos,
citocinas)

Mediadores Inflamatrios
Autacides

Grego: Autos (auto) e akos (remdio)

Conceito

Substncias naturais do organismo com

estruturas qumicas e atividades fisiolgicas e
farmacolgicas variadas.

Caractersticas

- rapidamente metabolizados, atuam em locais

especficos.

Histamina
Substance P,
CGRP, NPY

Mastcitos

Basfilo

Plaquetas e Nervos

Histamina Tipos de Receptores

Ativa PLC

H1

Usual/te
Gq/11

H2

Usual/te
Gs

Ativa AC (TGI)
(TGI, corao, clula MLV e
imune, < <SNC)

Usual/te
Gi/o

Inibe AC
(pr-sinptico em neurnio
histaminrgico e no histam.,
no SNC e SNP)

Usual/te
Gi/o

Inibe AC
(leuccitos perifricos, bao,
timo e clon)

H3
H4

(SNC, <<clulas MLV, clula

endotelial, adrenal e corao)

DAG, IP3, ativa

PKC e [ Ca2+]i
AMPc, ativa PKs,

AMPc

AMPc

Histamina Reao de hipersensibilidade (Tipo I)

Reao alrgica aguda (IgE; hay fever)

Histamina
Ncleo
Grnulos

Mast

Fa,b

+ Y
Fc
IgE

Receptor

X
-

(Cromocalin sdico)

(anti-histamnicos; ex.: cetirizina)

Exploso de mediadores (PAF, cininas, 5-HT, PGs)/efeitos farmacolgicos:

brnquioconstrio, < presso sangnea, > permeabilidade capilar, edema.

Histamina Tecido Cutneo

Resposta Trplice de Lewis

Bloqueio (ex.: pirilamina, cetirizina*)

(rec H1)
Dilatao capilar e Rubor local
Dilatao das arterolas e Rubor (rec H1)
(rec H1 e H2)
Aumento de Permeabilidade/
Edema - Reflexo Axnico
Brain et al (Nature, 1985)

* Isento de ao
sedativa,

Histamina Sistema Respiratrio

Pulmo
Alergia

Receptor H1
-Produo de muco
-Contrai ML dos brnquios e bronquolos
Receptor H2
- Discreto efeito dilatador
Usos Clnicos (antagonistas H1)
-asma atpica leve, rinite
-polinose,irritao de garganta e narinas
(ex. Levocabastina, Loratidina, clorfeniramina+)

Receptor H2 em Basfilo
- Histamina causa inibio da degranulao do basfilo (-feedback)

Histamina Trato Digestrio

Esofagite de
refluxo

Receptor H2
- Potente agente secretagogo ( H+)
- liberao catecolaminas/reflexo vagal

E
PG

Nervo
vago

Gi

Atropina

AC + Gs

AMPc

K+
Cl-

ATP

PK

K+

H+

H+/K+ H+
ATPase

Mastcito

lcera pptica

Antagonistas H2
- Cimetidina Reduz secreo basal cida
- Famotidina Tratamento lcera duodenal
- Nizatidina Tratamento lcera pptica
Profilaxia - lcera de estresse
Clula parietal
Esofagite de refluxo

Histamina Sistema Nervoso

H1 - Estimulante/excitante
H1 Aumenta Apetite
H3 Pr-sinptico - inibe a liberao de
de neurotransmissores de terminais
nervosos, possui ao sedativa, antagoniza
aes dos receptores H1.
-Aumenta ingesta de lquidos/comida
-Controla temperatura corporal
-Percepo de dor
Anti-H1
Anti-depressivo (dibenzoxepina) e sedativos (prometazina)
Doenas de movimento, cinetose (cinarizina, ciclizina)
Anti-H3
impromidina, tioperamida

Anti-histamnicos Efeitos Adversos

Grupo

Receptor

Efeitos

Dibenzoxepina
(Doxepin)
Etanolamina
(difenidramina)
Etilenediaminas
(pirilamina)
Alquilaminas
(clorfeniramina)
Piperazinas
(ciclizina)
Fenotiazinas
(prometazina)
Cimetidina

H1

Nusea, tontura, aes

colinrgicas

H1

Sedaes, aes antimuscarnicas

H1

Sedao, aes TGI

H1

Tontura > que os demais,

zumbido, fadiga, estimula SNC

H1

Deprime SNC

H1

Ao anti-colinrgica, ao
sedativa potente

H2

Cefalia, vertigem, dor muscular,

ginecomastia, diminuio funo
sexual e potencializao drogas
(inibe cit P450)

Autacides derivados de
lipdeos
-Eicosanides
-PAF
- PAF

Fontes de AA
Obtido na dieta ou sintetizado a partir do
cido linolico.

COOH

Arachidonic acid
AA, a 20-C poly-unsaturated fatty acid (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid)

Enzimas - Fosfolipases
Fosfolipase A2 (PLA2)
Carro chefe na liberao do AA e sntese
dos eicosanides
PLA2 2 formas
1. Intracelular: sntese de eicosanides.
2. Extracelular: sntese de lisoglicerofosforilcolina, o precursor do PAF.

Fosfolipases
Site of cleavage by
Phospholipase A2
H2C

O
R2

O
C

R1

H O

CH2O

OH

Site of cleavage by OPhospholipase C

H

OH
OH

H
OH

OH
H

Phosphatidyl inositol

COOH

arachidonic acid
2 O2

Cyclooxygenase

COOH

PGG2

OOH
2 e

Peroxidase

COOH

PGH2

OH

Existem 2 isoformas de PGH2 sintase: COX-1

e COX-2 (Ciclooxigenase I e II).

COX-1 constitutiva.
Mantm a integridade do epitlio TGI.
COX-2 induzvel
Nveis elevados em estados inflamatrios.

Catalyzed by 5-Lipoxygenase:
COOH

arachidonate

O2
OOH

COOH

5-HPETE
H2O

COOH

leukotriene-A4

Biossntese Eicosanides Via COX

Membrana Cel (Fosfolipdeos)

PAF
- vasodilator

Fosfolipase A2

- perm microv
- brococonstrictor
- quimiottico

cido Araquidnico
+
COX
(I e II)

PGI2
Synthase

Endoperxidos cclicos TXA

2
PGG2, PGH2
Synthase

PGI2 (endotlio)

TXA2 (plaquetas)

- Vasodilator
- hiperalgsico
- anti-agregante

PGF2 (tero)

-broncoconstrictor
-constritor miometrial

- trombtico
- vasoconstrictor (> PA)

PGD2 (mast)

-Inibe plaquetas
-vasodilator

PGE2 pulmo, macrfago

Hiperalgsico, proliferao
cel, vasodilator, febre

Eicosanides via LO
Inibidores de
enzimas

cido Araquidnico
Antagonistas
de receptores

5-Lipoxigenase

5-HPETE

LTA4
LTC4
LTD4
LTE4

LTB4
Broncoespasmo
permeab. vascular
Edema Inflamatrio

Quimiotaxia
Hiperalgesia

Proteo da Mucosa Gstrica

Tratamento de lcera pptica

Anlogos de PGE1 (misoprostol/Citotec*)
Anlogos de PGE2 (Emprostil)

*Aborto!!

Liberao e papel das PGs na

Inflamao
sensory nerve
PGs sensitise nerves (hyperalgesic)

PGs increase blood flow (vasodilate)

PGs potentiate oedema formation

PGs released from endothelial cells

and inflammatory cells

Inflammatory cells

Intervalo: 15 min

Autacides derivados de
lipdeos
- PAF
- Eicosanides

Fator de Ativao Plaquetria

Acyl-PAF
Acyl transferease
Acetyl CoA

Phospholipase A2
Libera cidos graxos
(ex AA)

O-R
OH
[PC]

Acetyl
group

PGs, LTs, HETEs

Lyso-PAF

Acetyl CoA

Aetyl transferase

Acetyl hydrolase
PAF

Fonte: maioria das cels inflamatrias ativadas

(neutrfilos, macrfagos, mastcitos, plaquetas).

PAF Principais aes

Ativao Celular (endotelial, inflamatria e tissular)
PAF (PLA2)
Ativa
Plaquetas

Ativa Neutrfilo e
macrfago
Libera
grnulos

Agregao
e adeso
Produo
Eicosanoide

Vasculatura

Contrai
Msculo liso

Vasoconstrio
Quimiotaxia
Vasodilatao*
Produz prods
intermedirios
oxignio

Aumenta
permeabilidade
vascular*

* 100 a 10,000 X mais potente que histamina

Anti-PAF Usos clnicos

Estudos clnicos (fase III) - Antagonista

competitivo PAF e lyso-PAF acetil transferase na asma

- (WEB2086) potente anti-inflamatrio usado em pesquisa

experimental

Ao anti-inflamatria dos glicocorticides deve-

se, em parte, inibio de sntese do PAF.

Serotonina
5-Hidroxitriptamina
(5-HT)

Serotonina Biossntese e Distribuio

Histrico
Page (1948) identificou 5-hidroxitriptamina (5-HT) em plaquetas
Hoje: SNC, SNP, cels cromafins, msculo liso visceral e vascular,
plaquetas etc.

Urine

Serotonina Receptores

9 SNC, SNP (TGI; 4)

9 SNC (5 e 6)
9 SNC. TGI, vasos (7)

9 SNC
9 vasos (1D)

5-HT3 - ionotropic receptors

N
9 SNC
9 SNP

9 SNC, SNP, msculo liso, plaquetas (A)

9 TGI (1B)
9 SNC, plexo coride (C)

C
out
in

Serotonina Principais Aes e Usos Clnicos

Agonistas de Receptores 5-HT1
- Inibio neuronal (mese, distrbios do humor, ansiedade)
Ex.: buspirona
- Vasoconstrio cerebral (enxaqueca)
Ex.: sumatripan, ergotamina
- Contrao uterina (previne hemorragia ps-parto)
Ex.: ergometrina)
Agonistas de Receptores 5-HT2
- Excitao neuronal, distrbios comportamentais (LSD)
- Contrao (fundo gstrico) (a-Me-5-HT)
- Secreo LCR (SNC/plexo coride) (a-Me-5-HT e LCD)

Serotonina Principais Aes e Usos Clnicos

Agonistas de Receptores 5-HT3

mese, efeitos comportamentais (clorofenilbiguanida)

Agonistas de Receptores 5-HT4

Sndrome do intestino irritado, motilidade TGI
(Tegaserode, metaclopramida)

Cininas
- bradicinina
- calidina

Cininas - Biossntese
Bradicinina e calidina: peptdeos formados pela ao de enzimas
(calicrinas) sobre substratos proticos cininognio (-globulinas)

XIIa
Pr-calicrena

Calicrena
(tissular/plasm)
Cininognio
(alto e baixo PM)

Bradicinina (9aa)
Cininase I

Aumenta perm vascular

Vasodilatao
Dor

des-Arg-BK

Cininas Receptores e principais aes

Receptor

Agonista

Antagonista

B1

Calidina>BK (induzvel)

Des-ArgHoe140

B2

BK>calidina (constitutivo)

Hoe 140

Vasodilatao dependente do endotlio (NO)

Aumenta permeabilidade microvascular (vnulas)
Dor: sensibiliza terminais nervosos sensoriais
Contrao de msculo liso intestinal e uterino

Cininas/anti-cininas Principais usos clnicos

Somente ferramentas farmacolgicas!!!!

Estudos clnicos/experimentais com
-antagonistas B2 HOE140, WIN64338
-antagonistas B1 leu8-desArg9BK
Sugere-se alvio em:
- Processo alrgico
- Sndorme carcinide
- Desordens TGI
- Pancreatite (dor)

Neuropeptdeos
SNC

Sistema Nervoso
Perifrico

Nervos
Sensoriais
(aferente)

Fibras C, A

Sistema
Nervoso Central

Nervos
Autonmicos
(eferente)

Nervos
Somticos
(eferente)

Simptico/Parassimptico/Entrico

Mast cell
Mast cell

Inflamao
neurognica

Capsaicina
Histamina

CGRP
Sub P

ATP, 5HT
K+, H+
Kinins
CGRP
Sub P
SOM

Blood
vessel

Neuropeptdeos Principais aes

NK1 (substncia P>NKA>NKB)

Extravasamento plasmtico, vasodilatao, angiognese, dor

up-regulated em locais inflamados, periodontite
(ensaios clnicos: analgsico, antiinflamatrio, antiemtico)

NK2 (NKA>NKB>>substncia P)

Broncoconstrio, ativa leuccitos, causa dor

NK3 (NKB>NKA>substncia P)
Efeito Central

CGRP1 (peptdeo relacionado ao gene da calcitonina)

- Potente vasodilatador (enxaqueca) Trials (BIBN)

xido Ntrico (NO)- Sntese

(cNOS)

Sintese de NO em outras cels (macrfagos) envolve iNOS

xido Ntrico (NO) Efeitos

Biolgicos
Regula presso sangunea
Defesa: reage com O2- formando radicais
citotxicos (ex.: ONOO) capaz de causar
morte celular.
Neurotransmisso (NANC)
Dor, edema, acmulo de leuccitos
Inibe agregao plaquetria.

Citocinas
So protenas regulatrias capazes de
regular
mecanismos
fisiolgicos
e
patolgicos, incluindo resposta imune,
aes endcrinas e hormonais.
Possuem efeitos autcrino, parcrino e
endcrino.

Citocinas
Principais: interleucinas (1, 6 e 8), fator de
necrose tumoral (TNF).

Papel na inflamao:
aumenta o influxo celular
ativa endotlio e fibroblastos
efeitos sistmicos na inflamao (febre)
estimula liberao de esterides da adrenal
(anti-inflamatrio glicocorticides)

At Sbado!!

RESUMO
ESTMULO LESIVO
AMINAS (histamina, 5-HT)
BK/NEUROPEPTDEOS
EICOSANIDES/PAF

RESPOSTA INFLAMATRIA

RESOLUO

VASODILATAO
PERMEABILIDADE
VASCULAR
INFILTRAO
CELULAR

CRONIFICAO