reviso

Miriam H. Fonseca-Alaniz
Julie Takada
Maria Isabel C. Alonso-Vale
Fabio Bessa Lima

Departamento de Fisiologia e
Biofsica, Instituto de Cincias
Biomdicas, Universidade de So
Paulo, So Paulo, SP.

O Tecido Adiposo Como Centro Regulador

do Metabolismo
RESUMO
Os avanos da pesquisa sobre as propriedades metablicas do tecido
adiposo e as recentes descobertas sobre sua capacidade em produzir
hormnios atuantes em processos fisiolgicos e fisiopatolgicos, esto
revolucionando conceitos sobre a sua biologia. O seu envolvimento em
processos como obesidade, diabetes mellitus tipo 2, hipertenso arterial, arteriosclerose, dislipidemias, processos inflamatrios agudos e crnicos, entre outros, indicam que a compreenso das suas propriedades
funcionais contribuiro para melhorar o prognstico daquelas doenas,
cuja prevalncia vem crescendo de forma preocupante. Nesta reviso,
abordamos aspectos funcionais dos adipcitos, como o metabolismo, a
participao na homeostase energtica, a sua habilidade endcrina e
a adipognese, entendida como a capacidade de pr-adipcitos, presentes no parnquima do tecido, de se diferenciarem em novos adipcitos e reconstiturem o tecido. Alm disso, estamos incluindo estudos
sobre as relaes entre o tecido adiposo e a glndula pineal, aspecto
novo e pouco conhecido, mas, como ser visto, muito promissor da fisiologia do adipcito com possveis repercusses favorveis para a teraputica das molstias relacionadas com a obesidade. (Arq Bras
Endocrinol Metab 2006;50/2:216-229)
Descritores: Adipcito; Lipognese; Liplise; Adipocinas; Adipognese

ABSTRACT
The Adipose Tissue as a Regulatory Center of the Metabolism.
The recent progress in the research about the metabolic properties of
the adipose tissue and the discovery of its ability to produce hormones
that are very active in pathophysiologic as well as physiologic processes
is rebuilding the concepts about its biology. Its involvement in conditions
like obesity, type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension, arteriosclerosis, dislipidemias and chronic and acute inflammatory processes indicate
that the understanding of its functional capacities may contribute to
improve the prognosis of those diseases whose prevalence increased in
a preoccupying manner. Here we review some functional aspects of
adipocytes, such as the metabolism, its influence on energy homeostasis, its endocrine ability and the adipogenesis, i.e., the potential of preadipocytes present in adipose tissue stroma to differentiate into new
adipocytes and regenerate the tissue. In addition, we are including
some studies on the relationship between the adipose tissue and the
pineal gland, a new and poorly known, although, as will be seen, very
promising aspect of adipocyte physiology together with its possible
favorable repercussions to the therapy of the obesity related diseases.
(Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50/2:216-229)

Recebido em 30/10/05
Aceito em 17/01/06

216

Keywords: Adipocyte; Lipogenesis; Lipolysis; Adipokines; Adipogenesis

Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

de todas as espcies, mesmo em condies de escassez de nutrientes no meio ambiente, os mamferos so capazes de
estocar o excesso de calorias consumidas e no requisitadas para suprir suas necessidades metablicas imediatas, como lipdios (triacilgliceris), protenas e carboidratos (glicognio). Os lipdeos, por serem hidrofbicos, podem ser armazenados em grandes quantidades dispensando a participao da gua como solvente, e contm, por unidade de massa, mais do que o
dobro de energia armazenada que os outros dois componentes, fornecendo mais energia metablica quando
oxidados.
O tecido adiposo o principal reservatrio
energtico do organismo. Os adipcitos so as nicas
clulas especializadas no armazenamento de lipdios na
forma de triacilglicerol (TAG) em seu citoplasma, sem
que isto seja nocivo para sua integridade funcional.
Essas clulas possuem todas as enzimas e protenas reguladoras necessrias para sintetizar cidos graxos
(lipognese) e estocar TAG em perodos em que a oferta de energia abundante, e para mobiliz-los pela
liplise quando h dficit calrico. A regulao desses
processos ocorre por meio de nutrientes e sinais aferentes dos tradicionais sistemas neurais e hormonais, e
depende das necessidades energticas do indivduo (1).
O sistema nervoso autnomo tem controle
direto sobre o tecido adiposo atravs de seus componentes simptico e parassimptico. A inervao simptica relaciona-se principalmente com as aes
catablicas, tais como a liplise mediada pelos receptores -adrenrgicos e dependente da atividade da
enzima lipase hormnio-sensvel (LHS) (2). Por outro
lado, o sistema nervoso parassimptico est envolvido
na execuo de efeitos anablicos sobre os depsitos
adiposos, como a captao de glicose e de cidos graxos estimulada pela insulina (3).
Nos mamferos, existem dois tipos de tecido
adiposo: o branco (TAB) e o marrom (TAM). O
adipcito branco maduro armazena os TAG em uma
nica e grande gota lipdica que ocupa de 85-90% do
citoplasma e empurra o ncleo e uma fina camada de
citosol para a periferia da clula. interessante ressaltar
que, durante seu desenvolvimento, a clula jovem contm mltiplas gotculas de lipdios, que coalescem para
formar uma incluso lipdica unitria com o amadurecimento celular. Os adipcitos brancos maduros so
clulas grandes, muitas vezes maiores que hemceas,
fibroblastos e clulas do sistema imune, e podem alterar acentuadamente seu tamanho (volume e dimetro)
conforme a quantidade de TAG acumulada. A proporo de lipdios no TAB pode ocupar at 85% da
ARA GARANTIR A SOBREVIVNCIA

Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

massa total do tecido, sendo o restante da massa representado por gua e protenas (4).
O TAM especializado na produo de calor
(termognese) e, portanto, participa ativamente na
regulao da temperatura corporal. Os depsitos de
TAM esto praticamente ausentes em humanos adultos, mas so encontrados em fetos e recm-nascidos. O
adipcito marrom pode atingir 60 m de dimetro,
sendo, geralmente, muito menor que o adipcito
branco que tem um tamanho mdio de 90100 m.
uma clula caracterizada pela presena de vrias
gotculas lipdicas citoplasmticas de diferentes tamanhos, citoplasma relativamente abundante e ncleo esfrico e ligeiramente excntrico. Apresenta um grande
nmero de mitocndrias que, por no possurem o
complexo enzimtico necessrio para a sntese de ATP,
utilizam a energia liberada pela oxidao de metablitos, principalmente cidos graxos, para gerar calor (5).
Esse processo ocorre porque a protena desacopladora1 (UCP-1, termogenina), uma protena da membrana
mitocondrial interna do adipcito marrom, atua como
um canal de prton que descarrega a energia gerada
pelo acmulo de prtons no espao intermembranoso
das mitocndrias durante as reaes oxidativas do ciclo
de Krebs, desviando esses prtons do complexo F1F0
(ATP sintase) e impedindo a sntese de ATP, permitindo que se dissipe em calor a energia estocada na
mitocndria (5). A alta concentrao de citocromo
oxidase dessas mitocndrias contribui para a colorao
mais escurecida das clulas e do tecido (6).
Alm dos adipcitos, o tecido adiposo contm
uma matriz de tecido conjuntivo (fibras colgenas e
reticulares), tecido nervoso, clulas do estroma vascular, ndulos linfticos, clulas imunes (leuccitos,
macrfagos), fibroblastos e pr-adipcitos (clulas adiposas indiferenciadas) (1).

TECIDO ADIPOSO BRANCO

Este tecido, ao contrrio do TAM, apresenta funes
mais abrangentes. Por constituir depsitos localizados
em diversas regies do organismo envolvendo, ou
mesmo se infiltrando em, rgos e estruturas internas,
o TAB oferece proteo mecnica contra choques e
traumatismos externos, permite um adequado deslizamento entre vsceras e feixes musculares, sem comprometer a integridade e funcionalidade dos mesmos.
Alm disso, pela distribuio mais abrangente, incluindo derme e tecido subcutneo, e por ser um excelente
isolante trmico, tem papel importante na manuteno
da temperatura corporal. Outra funo, mencionada
217

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

anteriormente, refere-se a sua capacidade de armazenar energia com necessidade de pouca gua, fornecendo mais calorias por grama em comparao ao
carboidrato (9 kcal.g-1 vs. 4 kcal.g-1), o que d ao TAB
o status de importante sistema tamponante para o balano energtico.
Em decorrncia de estudos mais recentes (ltimos 1015 anos), com a descoberta da propriedade do
TAB de secretar substncias com importantes efeitos
biolgicos, grande importncia foi atribuda ao seu
papel endcrino. Com a descoberta de uma ampla
gama de protenas secretadas pelo TAB, denominadas
adipocinas, um novo conceito sobre a funo biolgica deste tecido vem surgindo, consolidando a idia de
este tecido ser no apenas um fornecedor e
armazenador de energia, mas sim, um rgo dinmico
envolvido em uma variedade de processos metablicos
e fisiolgicos.
A estrutura protica, assim como a funo fisiolgica das adipocinas identificadas at o momento,
altamente variada e compreende protenas relacionadas
ao sistema imune, como as citocinas clssicas fator de
necrose tumoral- (TNF-) e interleucina-6 (IL-6),
fatores de crescimento (fator transformador de crescimento TGF-) e protenas da via complemento
alternativa (adipsina). Outras adipocinas esto envolvidas na regulao da presso sangunea (angiotensinognio), homeostase vascular (inibidor do ativador
de plasminognio 1 PAI-1), homeostase glicmica
(adiponectina) e angiognese (fator de crescimento
endotelial vascular VEGF) (7) (tabela 1).
Entretanto, a adipocina que tem chamado
ateno em especial a leptina, um hormnio descoberto em 1994, produto do gene ob do camundongo
obeso (ob/ob) (8). Este camundongo apresenta comportamento e fisiologia de animais em um estado constante de jejum, com nveis sricos de corticosterona elevados, incapazes de se manterem aquecidos, com comprometimento no crescimento, reproduo e alterado
limiar de apetite, o que gera a obesidade caracterstica
com distrbios metablicos similares queles de animais
diabticos resistentes insulina.
A leptina codificada por um gene que tem trs
exons e dois introns. A regio promotora tem stios de
ligao como TATA Box, e elementos responsivos a
C/EBPs (protenas ligadoras ao amplificador CCAAT
CCAAT/enhancer binding protein), GRE (elemento
responsivo a glicocorticides) e CREB (protena ligadora ao elemento responsivo ao AMPc). A transcrio
e traduo ocorrem no tecido adiposo, placenta e trato
gastrintestinal, onde a razo de produo diretamente
relacionada massa de tecido adiposo. Os nveis de lep218

tina circulantes parecem estar diretamente relacionados

com a quantidade de seu RNAm no tecido adiposo.
Outros fatores metablicos e endcrinos tambm contribuem para a regulao de sua transcrio. A insulina
apresenta relao diretamente proporcional com os nveis de leptina. Glicocorticides, estrgenos, citocinas
inflamatrias e quadros de infeco aguda aumentam,
enquanto baixas temperaturas, estimulao adrenrgica,
hormnio do crescimento, hormnios tireoidianos,
esterides andrognicos, melatonina e fumo parecem
diminuir os seus nveis (9).
Os receptores da leptina, OB-R, pertencem
famlia de receptores das citocinas I, que inclui os
receptores para as interleucinas 2 a 7, LIF, GM-CSF,
GRH, prolactina e eritropoetina. Na presena de leptina, seus receptores dimerizam e so ativados por alteraes conformacionais, levando ativao de protenas
JAK (Janus cinase) e STAT (Signal Transduction and
Activation of Transcription) (7). Os monmeros do
receptor so ento fosforilados em resduo tirosina do
domnio intracelular por uma Janus cinase (JAK2), passando a ancorar trs protenas transdutoras do sinal e
ativadoras da transcrio (STATs 3, 5 e 6). As STATs
ancoradas so ento fosforiladas em resduos tirosina
pela JAK, dissociando-se do receptor e formando homo
ou heterodmeros que se movimentam no ncleo, onde
se ligam a seqncias especficas de DNA, estimulando
assim a expresso de genes-alvos especficos. Outras
vias de sinalizao j foram demonstradas, tais como
JNK (NH2-TERMINAL C-Jun cinase), p38 (p38
MAP cinase), cinase regulada extracelularmente
(ERK), fosfolipase C (PLC), prostaglandinas E2/F2
(PGE2/PGF2) entre outros (10).
A leptina, protena pequena com 167 resduos
de aminocidos e 16 kDa, possui um importante papel
na regulao do balano energtico, apresentando
duas aes: a primeira, em neurnios do ncleo
arqueado hipotalmico, onde estimula a expresso de
neuropeptdeos ligados aos mecanismos de inibio da
ingesto alimentar (pro-pio-melanocortina POMC
e transcrito relacionado cocana e anfetamina
CART) e aumento do gasto energtico total, via inervao simptica; e a segunda, em outros neurnios do
mesmo ncleo, inibindo a expresso do neuropeptdeo
Y (NPY) e peptdio agouti (AgRP), envolvidos nos
mecanismos de aumento da ingesto alimentar e na
reduo do gasto energtico. Seus efeitos tambm se
estendem ao metabolismo lipdico, com a ativao da
adenil-ciclase e aumento da oxidao lipdica no msculo esqueltico e, no fgado, suprimindo a atividade
da esterol-CoA dessaturase e reduzindo a sntese de
TAG a partir de cidos graxos monoinsaturados.
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

Tabela 1. Fatores proticos e no-proticos produzidos e secretados pelo TAB.

Substncia

Efeitos biolgicos

Leptina
Adiponectina

Sinaliza o SNC sobre os estoques corporais de energia.

Aumenta a sensibilidade insulina, anti-inflamatrio e atenua a progresso da
aterosclerose.

Resistina
TNF-
Interleucina 6
Adipsina
ASP
Angiotensinognio
PAI-1
Fator Tecidual
VEGF
Visfatina
Monobutirina*
TGF

Aumenta a resistncia insulina.

Lipoltico, aumenta o consumo energtico e reduz a sensibilidade insulina.
Pr-inflamatrio, lipoltico, reduz a sensibilidade insulina.
Ativa a via alternativa de complemento.
Estimula a sntese de triacilgliceris no TAB.
Precursor da angiotensina II, envolvido na regulao da presso arterial.
Inibe a ativao do plasminognio, bloqueando a fibrinlise.
Iniciador da cascata de coagulao.
Estimula a proliferao vascular (angiognese) no TAB.
Insulinomimtico produzido predominantemente pela gordura visceral.
Vasodilatador e indutor de neoformao vascular
Regula uma srie de processos no TAB, entre os quais proliferao de pr-adipcitos,
diferenciao, desenvolvimento e apoptose de adipcitos.

IGF1
HGF
MIF
LLP#
CETP#
Apo-E#
Prostaglandinas*

Estimula proliferao e diferenciao de adipcitos.

Estimula diferenciao e desenvolvimento de adipcitos.
Imuno-regulador com atuao parcrina no TAB.
Enzima estimuladora da hidrlise de TAG de lipoprotenas (quilomcrons e VLDL).
Transfere steres de colesterol entre lipoprotenas.
Componente protico das lipoprotenas, especialmente das VLDL.
Reguladores de diversos processos celulares, atuam na inflamao, coagulao
sangnea, ovulao e secreo cida gstrica.

Estrgenos*

Produzido pela ao da aromatase, sendo a principal fonte estrognica em homens

e em mulheres aps a menopausa.

Glicocorticides*

Gerado pela ao da 11-hidroxiesteride desidrogenase, tipo II, que transforma cortisona em cortisol no TAB.

Apelina

Aes biolgicas ainda no muito claras, relacionadas ao controle dos estoques

energticos corporais.

(*) substncias no proticas; (#) protenas sem ao hormonal.

Alm de importante lipostato (mensurador de

depsitos lipdicos do organismo), a leptina exerce
outros efeitos na reproduo, angiognese, na resposta imune, controle da presso sangnea e osteognese
(7). A habilidade da leptina em restaurar a puberdade
e fertilidade foi evidenciada em ratos ob/ob, demonstrando que este hormnio necessrio para a maturao do eixo reprodutivo, uma vez que a sua deficincia ou insensibilidade est associada a hipogonadismo hipotalmico.
No sistema imune, a leptina parece ser capaz de
aumentar a produo de citocinas em macrfagos,
aumentar a adeso e mediar o processo de fagocitose,
a partir de uma supra-regulao dos receptores de
macrfagos ou pelo aumento da atividade fagocitria.
Tambm exerce efeito direto na proliferao das clulas T, mostrando uma resposta adaptativa desse hormnio ao aumento da competncia imune do organismo contra a imunossupresso associada falta de energia (7).
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

O efeito angiognico da leptina foi constatado

pela formao de tubos capilares in vitro, a partir da
estimulao de clulas endoteliais, causando um aumento na sobrevivncia e/ou proliferao celular (11).
Seu efeito regulador da presso sangunea envolve
uma resposta pressora atribuda ativao do sistema
simptico e uma resposta depressora atribuda sntese
de NO, indicando que a leptina atua de forma dual, produzindo simultaneamente uma ao pressora neurognica e uma resposta depressora mediada por NO.
O TNF- uma citocina imunomodulatria e
pr-inflamatria que age diretamente no adipcito
regulando acmulo de gordura e interferindo diretamente em diversos processos dependentes de insulina,
como a homeostase glicmica e o metabolismo de lipdios (12). Seu efeito mais intenso a inibio da
lipognese (via inibio da expresso da lipase de
lipoprotena LLP, GLUT-4 e da acetil Coa sintetase)
e aumento da liplise. Tambm tem recebido particular interesse seu efeito na regulao da massa de tecido
219

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

adiposo, que parece estar associada com mudanas no

nmero ou volume de adipcitos (13).
A expresso e a secreo de TNF- esto aumentadas em animais e humanos obesos, correlacionando positivamente com aumento do volume de
adipcitos. Um estudo comparando indivduos com
peso ideal (IMC 1924kg/m2) e obesos (IMC 3254
kg/m2) demonstrou correlao positiva entre RNAm
de TNF- e IMC, sugerindo que altos nveis de TNF se correlacionam com acmulo de tecido adiposo,
principalmente em obesos (14). Em ratos obesos, a
neutralizao do TNF- causou melhora significativa
na captao de glicose em resposta insulina, revelando sua relao com resistncia insulnica na obesidade (15). Em humanos obesos, existe uma forte correlao inversa entre TNF- e metabolismo de glicose,
devido supresso pelo TNF- da sinalizao da insulina, reduzindo a fosforilao do substrato do receptor
de insulina-1 (IRS-1) e da atividade da PI3K (fosfatidil-inositol-3-cinase), com reduo da sntese e da
translocao do transportador de glicose (GLUT-4)
para a membrana, e conseqente diminuio na captao de glicose mediada pela insulina (16).
Esta citocina tambm est envolvida no processo
inflamatrio indutor de aterognese, participando da
migrao de moncitos e sua converso em macrfagos
na parede endotelial, por meio da transcrio do fator
nuclear -B (NFB), que modula uma srie de
mudanas inflamatrias na parede vascular (17).
Um outro produto de secreo pelos adipcitos, a protena estimulante de acilao (ASP), tem
importante efeito na lipognese por meio do aumento
na translocao de GLUT-4, na produo de glicerol3-fosfato e na atividade da diacil-glicerol aciltransferase
(DGAT), enzima catalisadora da sntese de TAG. Ao
mesmo tempo, inibe a liplise por meio da inibio da
LHS (18,19).
Outra citocina com efeito pr-inflamatrio e
ao no metabolismo de carboidratos e lipdios a IL6. A sua infuso em doses prximas fisiolgica em
humanos saudveis promove a liplise, independentemente da modulao de catecolaminas, glucagon e
insulina. Esse efeito se d a partir da inibio da LLP e
aumento na liberao de cidos graxos livres e glicerol.
A IL-6 secretada por macrfagos e adipcitos e sua
expresso pode ser estimulada pelas catecolaminas via
receptores adrenrgicos 2 e 3 do TAB, quando em
concentraes elevadas.
Assim como o TNF- e a IL-6, a resistina uma
protena com propriedades pr-inflamatrias secretada
por moncitos e adipcitos. Apesar de expressa e secretada em indivduos magros, seus nveis esto comu220

mente mais elevados na obesidade. Efeitos da administrao e neutralizao de resistina na tolerncia glicose nos tecidos muscular esqueltico e adiposo
indicam que a sua ao se d por meio da modulao
negativa de uma ou mais etapas da sinalizao da
insulina voltadas para aumentar a captao de glicose
(20,21). Alm disso, ela promove resistncia insulina
por meio de aumento da gliconeognese heptica
(18). Tambm foi observado que a sua expresso
cerca de 3 vezes maior em pr-adipcitos quando
comparada com adipcitos maduros, indicando ser
uma potencial reguladora da adipognese (21,22).
PAI-1 promove a formao de trombos e ruptura de placas aterognicas instveis e, atravs da
inibio da produo de plasmina, capaz de alterar o
balano entre fibrinlise e fibrinognese, contribuindo
para a remodelao da arquitetura vascular e processo
aterosclertico. Uma forte correlao, encontrada em
indivduos obesos, entre elevados nveis de PAI-1 e
outras condies relacionadas sndrome metablica
(hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia
de jejum, e altas concentraes de LDL-colesterol)
vem sendo demonstrada por vrios estudos (17,23).
A associao entre adiposidade e sistema reninaangiotensina tem sido sugerida em alguns modelos
patognicos. O TAB capaz de secretar angiotensinognio, renina, receptores 1 e 2 de angiotensina II
(AT1 e AT2) e enzima conversora de angiotensina
(ECA), protenas que participam da diferenciao de
adipcitos e da lipognese, indicando o seu envolvimento com o processo de acmulo de gordura corporal. Alm disso, o forte papel aterognico da
angiotensina II, estimulando diretamente a produo
de molcula de adeso-1 e fator estimulador de colnia de macrfagos na parede endotelial, que aumentam a gerao de xido ntrico e radicais livres, a atividade plaquetria e a expresso de PAI-1, indica um
intenso elo entre obesidade, hipertenso e doenas
cardiovasculares.
A adiponectina, ao contrrio da demais adipocinas, age como fator protetor para doenas cardiovasculares e aumenta a sensibilidade insulnica. Tambm
conhecida como Acrp-30 (30-kDa adipocyte complement-related protein), apM1 ou adipoQ, uma protena expressa exclusivamente em adipcitos diferenciados. Suas concentraes circulantes so elevadas
(50030.000 g/L), representando 0,01% da protena
total plasmtica (24).
O seu efeito antiinflamatrio e anti-aterognico
promovido pela diminuio da expresso da molcula de adeso-1 (a partir da reduo da expresso de
TNF- e atividade da resistina), pela diminuio da
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

quimiotaxia ao macrfago com reduo da formao

de clulas espumosas e inibio da sinalizao inflamatria no endotlio (16).
Uma correlao negativa entre o grau de obesidade e nveis circulantes de adiponectina j foi bem
demonstrada, bem como um aumento na sua concentrao com a reduo de peso, assim como a associao
entre baixos nveis desta protena com resistncia insulina e hiperinsulinemia. O aumento na sensibilidade
insulina se d por meio de aumento da oxidao de cidos graxos, da captao e utilizao da glicose no tecido
adiposo e no msculo esqueltico e de reduo da produo heptica de glicose, levando a um melhor controle
dos nveis sricos de glicose, de cidos graxos livres e de
TAG (18,22). Em adipcitos de ratos, in vitro, uma
reduo de 60% na expresso de adiponectina resultou
em um aumento significativo da resistncia insulnica.
Recentemente, outras adipocinas foram descobertas: 1) visfatina, adipocina predominante no tecido
adiposo visceral, parece desempenhar um papel importante na regulao da homeostase glicmica, ao se ligar
ao receptor de insulina, mimetizando a sua sinalizao intracelular (25), e 2) apelina, cuja funo parece
estar relacionada regulao da ingesto alimentar (26).
Frente a grande diversidade de protenas secretadas pelo TAB, assim como de seus efeitos que
atingem desde os prprios adipcitos at outros tecidos do organismo, constata-se cada vez mais que o
TAB tem uma ligao direta com patologias associadas
obesidade, em especial a resistncia insulina e a sndrome metablica.
O TAB se distribui em diversos depsitos no
organismo, anatomicamente classificados como tecido
adiposo subcutneo (TAS) e tecido adiposo visceral
(TAV). O TAS principalmente representado pelos
depsitos abaixo da pele nas regies abdominal,
gluteal e femoral. O TAV refere-se ao tecido depositado prximo ou mesmo no interior das vsceras da cavidade abdominal, sendo bem exemplificado pelas gorduras mesentrica, omental e retroperitoneal. H um
dimorfismo sexual na distribuio regional do TAB,
com as mulheres usualmente tendo maior grau de adiposidade do que os homens e apresentando maior
razo TAS/TAV do que esses (27).
Alm das diferenas quanto localizao
anatmica, tambm a funcionalidade e o metabolismo
do TAV e do TAS variam de regio para regio, apresentando uma certa especificidade e, possivelmente,
especializao. Nos adipcitos viscerais, o efeito lipoltico das catecolaminas mais intenso e o efeito antilipoltico da insulina mais fraco, o que acarreta maior
mobilizao de cidos graxos livres pela liplise a partir
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

dos depsitos gordurosos intra-abdominais do que a

partir dos depsitos subcutneos glteo-femorais. A
acentuada resposta s catecolaminas no TAV pode estar
relacionada presena de maior quantidade de receptores 1 e 2 adrenrgicos na superfcie celular e ao
aumento na expresso de seus RNAm nos adipcitos
abdominais e omentais em relao aos subcutneos.
A produo e a secreo de protenas so atividades metablicas do TAB que tambm esto sujeitas
a variaes regionais. Assim, enquanto a protena
estimulante da acilao (ASP) predominantemente
expressa no TAS, a adiponectina, o angiotensinognio,
a interleucina-6 (IL-6), o inibidor de ativao do plasminognio-1 (PAI-1) e a protena de transferncia de
steres de colesterol (CETP) so fatores principalmente secretados pelos adipcitos viscerais (28,29).
Um outro exemplo dessas diferenas refere-se atividade da enzima 11b-hidroxiesteride desidrogenase
tipo 1 responsvel por gerar cortisol ativo a partir de
cortisona, que est aumentada nos adipcitos viscerais
quando comparada aos subcutneos (23,29).
Em um estudo no qual se determinaram os
nveis de RNAm da leptina atravs do mtodo quantitativo da reao em cadeia da polimerase aps transcrio reversa (RT-PCR) em adipcitos isolados de
indivduos obesos, relatou-se maior quantidade de
RNAm nos adipcitos subcutneos do que nos omentais (30). A secreo e a expresso gnica de leptina
foram avaliadas no TAS e no TAV de mulheres obesas
e no-obesas, e os resultados demonstraram que a taxa
de secreo e os nveis de seu RNAm foram aproximadamente duas a trs vezes maiores no depsito subcutneo do que no omental nos dois grupos de mulheres (31). Esses estudos indicam que a expresso
gnica e a secreo de leptina so maiores no tecido
adiposo subcutneo do que no visceral.

METABOLISMO DOS ADIPCITOS

Como foi mencionado, o TAB possui intensa atividade metablica, que contribui notavelmente para o
controle da homeostase energtica do organismo. Em
virtude da sua destacada atuao na regulao
metablica, aliada importncia que adquiriu nos
ltimos tempos, o tecido adiposo passou a ser considerado um rgo central do controle metablico.
Refora essa impresso o fato de que este tecido sofre
a atuao de uma imensa lista de outros hormnios
que promovem efeitos diversos, no s sobre o seu
metabolismo como sobre a sua funo endcrina, e
sobre a regulao da adipognese (tabela 2).
221

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

Tabela 2. Receptores hormonais identificados em adipcitos.

Receptor Hormonal

Principais efeitos biolgicos

Leptina
Insulina
Glicocorticides
Glucagon
Catecolaminas
T3 e T4
Esterides sexuais
IGF 1 (fator de crescimento insulina-simile)
GH (hormnio de crescimento)
Prostaglnadinas
TNF- (Fator de necrose tumoral )
IL-6 (interleucina 6)
Adenosina
Adiponectina
Gastrina
CCK (Colecistocinina)
GIP (Peptdeo gastro-inibidor)
GLP1 (Peptdeo glucagon-smile 1)
ASP (Protena estimuladora de acilao)
ANP (Peptdeo natriurtico atrial)
Angiotensina II
Bradicinina
EGF (Fator de crescimento epidermal)
TGF (Fator transformador de crescimento )
Melatonina

(+) Liplise e oxidao lipdica

(+) Lipognese e captao de glicose e (-) liplise
(+) Liplise
(+) Liplise
(+) Liplise
(+) Liplise
Regulam desenvolvimento do adipcito
(+) Adipognese
(+) Liplise
(-) Liplise
(+) Liplise e aumenta resistncia insulina
(-) LPL, (+) Liplise
(-) Liplise e (+) captao de glicose
(+) sensibilidade insulina
Regula a expresso de leptina
Regula a expresso de leptina
(+) sntese de AGL e TAG
(+) sntese de cidos graxos
(+) sntese de TAG
Modula o metabolismo de glicose
(+) Lipognese, induz resistncia insulina
Aumenta a sensibilidade insulina
Regula a diferenciao de adipcitos
Bloqueia a diferenciao de adipcitos
Sinergiza a ao da insulina

Observao: A lista acima parcial, pois vrias outras substncias com ao biolgica foram testadas e apresentaram efeitos sobre os adipcitos ou sobre a adipognese. Assim, esta lista procura demonstrar que o TAB alvo
de uma ampla gama de hormnios que participam da regulao da sua atividade metablica e endcrina e revela a importncia que este tecido tem para a homeostase energtica do organismo.

As principais aes metablicas do TAB podem

ser divididas em atividades lipognicas e atividades
lipolticas. Entende-se sobre atividade lipognica todos
os processos metablicos que resultam em biossntese,
incorporao e armazenamento de TAG na gotcula de
gordura intracitoplasmtica, ao passo que atividade
lipoltica se refere s aes que resultam na hidrlise do
TAG armazenado e na liberao de cidos graxos livres
(AGL) e glicerol.
Para a biossntese de TAG, o adipcito necessita
de uma fonte de glicerol-3-fosfato (glicerol-3-P) e de
AGL complexado com coenzima A (CoA), constituindo o composto acilCoA. O primeiro obtido como um
produto da via glicoltica, e o segundo provem da
biossntese a partir de acetilCoA ou da captao de AGL
proveniente de lipoprotenas (quilomcrons e VLDL)
circulatrias que no TAB sofrem a ao da LPL, que
hidrolisa o TAG nelas contido, liberando os AGL, que
so transportados para o citoplasma dos adipcitos.
A produo de glicerol-3-P requer a captao
de glicose, o que envolve protenas transportadoras
especficas, os GLUTs (GLUT1 e GLUT4), e este
processo controlado pela insulina. Assim, a insulina
secretada durante o perodo prandial, estimula a
translocao de GLUT4 para a membrana celular,
222

aumentando o transporte de glicose. Alm disso, o

ritmo de metabolizao da hexose acelerado pela
insulina, gerando mais glicerol-3-P.
Parte do fluxo de metablitos da via glicoltica
segue em direo formao de piruvato que, transportado para o interior da mitocndria, transformado em acetilCoA pela ao da piruvato desidrogenase
(PDH). Este acoplado a oxalacetato pela ao da citrato sintase (CS), gerando citrato. Parte do citrato
transportado de volta ao citoplasma, onde sofre a ao
da enzima ATP-citrato liase (ATP-CL), gerando novamente acetilCoA. Esta sofre a ao da enzima acetilCoA carboxilase (ACC) transformando-se em malonilCoA. Este ltimo produto entra em uma complexa via
de sntese de cidos graxos, catalisada pela enzima
cido graxo sintase (FAS), que culmina na formao de
acilCoA, que utilizado para a esterificao com
glicerol-3-P, completando a biossntese de TAG, que
finalmente incorporado gotcula citoplasmtica de
gordura. A FAS necessita, para a sua ao, da presena
do co-fator NADPH2, que fornecido pela via do
shunt das pentoses (uma via metablica menor da glicose paralela via glicoltica) e pela ao da enzima
mlica (EM).
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

Embora o TAB seja capaz de sintetizar AGL,

este fornecido ao tecido em maior quantidade pelas
lipoprotenas j mencionadas anteriormente. Estas so
submetidas ao da LPL por ocasio da passagem
desse material pela microcirculao do tecido adiposo.
Assim, os AGL so liberados das partculas e so captados pelos adipcitos. Devido presena da carboxila, que uma estrutura polar, a difuso dos AGL pelas
membranas dos adipcitos no um processo simples,
do ponto de vista termodinmico, pois este composto
teria que atravessar a regio hidrofbica apolar da bicamada lipdica da membrana celular. Desta forma, a
proporo maior da captao se d por difuso facilitada atravs de transportadores. Foram descritas protenas que facilitam o transporte de AGL, entre as quais
a CD36, presente em inmeras membranas biolgicas,
onde atua como aceptor de vrios tipos de molculas,
tendo um papel de cooperar com o processo de captao. A CD36 apresenta a molcula de AGL para uma
outra protena, FATP (protena transportadora de
AGL), que, como a CD36, uma protena integral da
membrana e atua como um facilitador da difuso para
o interior da clula. Uma vez no citosol, que um
meio aquoso, o AGL se liga a outra protena ligadora,
FABP, que transporta o produto para ser acilado com
coenzima A. Este processo executado por uma outra
protena integral da membrana, a acilCoA sintase
(ACS). Finda esta etapa, a acilCoA levada por outra
protena, a ACBP (protena ligadora de acilCoA), para
os locais de esterificao com glicerol-3-P. Uma vez
concluda a sntese dos TAG, estes so transferidos
para a gotcula de leo citoplasmtica.
A sntese de TAG, tal como descrita acima, no
ocorre exclusivamente em adipcitos. Estes processos
foram descritos em vrios outros tecidos, nos quais o
acmulo de TAG tambm leva formao de gotculas intracitoplasmticas de leo. A ocorrncia destas
incluses oleosas em outros tecidos, entretanto, um
sinal de irregularidade. O acmulo de TAG no citoplasma de outras clulas que no adipcitos permite
que estes substratos sejam metabolizados, levando
formao produtos como ceramidas, que propiciam a
ativao de sintase de xido ntrico induzida (iNOS),
com conseqente formao de NO e induo de
processo de apoptose atravs da ativao de fator
nuclear B (NFB) (32). Isto descrito como um
fenmeno de lipotoxicidade. Entre as manifestaes de
lipotoxicidade citam-se a esteatose heptica e muscular, comuns em uma srie de entidades patolgicas. O
adipcito est aparentemente imune a este processo.
Uma das causas disto o fato de que as gotculas de
leo, nos adipcitos, esto completamente envoltas
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

por uma capa protica de perilipinas, o que impede os

TAG de serem metabolizados de forma semelhante ao
descrito em outras clulas.
A outra habilidade importante do adipcito a
de realizar a liplise dos TAG, liberando AGL e
glicerol. Este processo depende da ativao da enzima
lipase hormnio-sensvel (HSL). A sua ativao se d
por meio de fosforilao em serina, pela ao da cinase
protica A (PKA). Este processo estimulado principalmente por catecolaminas, e ocorre durante o jejum
ou em condies de grande demanda de energia
metablica, como o exerccio fsico e certas situaes
de estresse, nas quais h uma intensa solicitao simptica. Durante a ativao da liplise, aumentam os
nveis intracelulares de AMP cclico (AMPc) com a
conseqente ativao da PKA. Esta atua tambm
sobre as perilipinas de forma semelhante HSL. As
perilipinas fosforiladas se deslocam da superfcie das
gotculas de leo, se dispersam pelo citosol e abrem
espaos para o acesso da HSL ao seu substrato, o
TAG. Os AGL formados se ligam FABP e so levados membrana celular, onde so liberados para o
meio extracelular mediante o transporte atravs da
FATP. O glicerol transportado para o exterior celular atravs de transportadores especficos, que so
protenas pertencentes famlia das aquagliceroporinas (33) (figura 1).

ADIPOGNESE
Os estudos sobre o processo de diferenciao do tecido adiposo, fenmeno denominado de adipognese,
tm sido extensivamente realizados in vitro, com o
intuito de desvendar a base molecular e celular do
desenvolvimento do tecido adiposo e o seu comprometimento em estados fisiolgicos e patolgicos, de
modo a permitir a formulao de estratgias teraputicas e preventivas do excesso de tecido adiposo
(obesidade) e de sua escassez (lipodistrofias e lipoatrofias).
A partir de estudos morfolgicos realizados em
embries humanos, porcinos e murinos, ficou comprovado que a adipognese se inicia antes do nascimento. A cronologia do aparecimento do tecido adiposo estritamente dependente da espcie e do
depsito adiposo sob considerao (34).
Aps o nascimento ocorre uma expanso rpida
do tecido adiposo, como resultado do aumento do
tamanho e do nmero celular. O potencial de gerar
novas clulas de gordura persiste mesmo na fase adulta. O nmero de clulas adiposas pode aumentar
223

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

Figura 1. Captao de cidos graxos livres pelos adipcitos. Esquema mostrando as vrias passagens do processo de captao de cidos graxos livres pelos adipcitos, bem como a
biossntese de TAG. Maiores detalhes no texto.
QM= quilomcron, VLDL= lipoprotena de densidade muito baixa, AGL= cido graxo livre, LPL=
lipase de sipoprotenas, TAG= triacilglicerol, MP= membrana plasmtica, FATP= protena transportadora de cidos graxos, FABP= protena ligadora de cidos graxos, ACBP= protena ligadora de acilCoA, HSL= lipase hormnio-sensvel.

quando ratos so alimentados com dieta rica em carboidratos ou lipdios. Mudanas no nmero de
adipcitos ocorrem mediante um complexo arranjo de
eventos que envolvem proliferao e diferenciao de
pr-adipcitos. A diferenciao do pr-adipcito em
adipcito um processo altamente controlado. Fatores
de transcrio adipognicos, incluindo o receptor gama
ativado por proliferadores de peroxissomas (PPAR), a
protena 1c ligadora do elemento regulado por esteris
(SREBP-1c) e as protenas ligantes ao amplificador
CCAAT (CCAAT/enhancer binding protein
C/EBPs) desempenham um papel-chave na complexa
cascata transcricional que ocorre durante a adipognese. Sinais hormonais e nutricionais afetam a diferenciao do adipcito de maneira positiva e negativa, e
componentes envolvidos na interao clula-clula ou
na matriz celular tambm so importantes na regulao do processo de diferenciao.
Os pr-adipcitos so linhagens celulares
derivadas de clulas-tronco embrionrias multipotentes de origem mesodrmica, com capacidade de se
diferenciar em adipcitos, condrcitos, osteoblastos e
micitos (35) (figura 2).
A protena SREBP um fator de transcrio
clonado originalmente do tecido adiposo de rato, que
guarda as seguintes caractersticas: do tipo hlice224

ala-hlice bsico (bHLH), contm uma regio que

forma um zipper de leucina com importante papel na
adipognese, na sensibilidade insulnica e na homeostase dos cidos graxos (36). A famlia do SREBP
composta de dois membros: o SREBP-1 e o SREBP2. Contudo, existem duas isoformas do SREBP-1
(SREBP-1a e SREBP-1c), derivadas a partir de splicing
alternativo do primeiro xon dentro do mesmo transcrito primrio. Os SREBPs 1a e 1c so controlados
independentemente por regies regulatrias que parecem responder diferentemente a fatores orgnicos e
metablicos especficos.
O fator de determinao e diferenciao dependente do adipcito (ADD1) homlogo isoforma
SREBP-1c de humanos (37). O SREBP-1c/ADD1
predominantemente expresso em fgado, glndula
adrenal, tecido adiposo e msculo esqueltico,
enquanto o SREBP-1a, no bao. O principal papel do
SREBP-2 controlar a biossntese de colesterol. In
vitro, o ADD1/SREBP-1c aumenta a atividade transcricional do PPAR, elevando a proporo de clulas
submetidas ao processo de diferenciao.
O PPAR um membro de uma superfamlia de
receptores nucleares. altamente expresso no tecido
adiposo e estimula a transcrio de muitos genes
especficos do adipcito, assim como os passos iniciais
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

Figura 2. Viso esquemtica do processo de diferenciao do adipcito. O atual entendimento da diferenciao do adipcito indica que precursores de clulas tronco pluripotentes
do origem a clulas precursoras mesenquimais com um potencial de se diferenciarem em
mioblastos, condroblastos, osteoblatos e adipcitos. Seletivas molculas acompanham este
processo de diferenciao como indicado acima, com sua durao aproximada representada pela linha slida. (Adaptado de ref. 58)
PPAR-= receptor ativado por proliferadores de peroxissomas; C/EBP= protena amplificadora ligante ao CCAAT; Pref-1= fator pr-adipcito 1; MEC= matriz extracelular; AG= cido graxo.

da adipognese, tendo um papel crtico na regulao

da diferenciao do adipcito (38). Existem duas isoformas de PPAR (PPAR-1 e -2) gerados por promotores distintos e mecanismos alternativos de splicing. O
PPAR-1 altamente expresso no tecido adiposo e em
menor proporo em uma variedade de outros tipos
celulares (macrfagos, pneumcitos e epitlio do
clon etc.). O PPAR-2 uma isoforma exclusiva do
tecido adiposo, e tem uma regio amino terminal com
trinta aminocidos a mais do que a isoforma 1. O
PPAR pode ser ativado por compostos sintticos
denominados tiazolidinedionas (TZD), os quais so
usados clinicamente como agentes antidiabticos (39).
Os C/EBPs so membros da famlia b-zip
(domnio bsico de ligao do DNA), que contm um
domnio zipper de leucina necessrio para a dimerizao.
As isoformas do C/EBP (, e ) so altamente expressas no adipcito e so induzidas durante a adipognese.
O C/EBP tem um papel importante na diferenciao
de pr-adipcitos em adipcitos e atua na converso de
fibroblastos em adipcitos. O C/EBP tambm induz
adipognese, possivelmente por estimular a expresso
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

do PPAR, cujo gene contm stios C/EBP na sua

regio promotora. Foi demonstrado que o PPAR um
potente estimulante da cascata de diferenciao celular
do adipcito e atua sinergisticamente com C/EBP
para promov-la (40) ou para induzir a diferenciao de
fibroblastos em adipcitos (41). C/EBP e PPAR se
ligam regio promotora e ativam genes especficos do
TAB, tais como a protena ligadora de cidos graxos
(conhecida como aP2) e a fosfo-enol-piruvato carboxicinase (PEPCK).
Sabe-se que o envelhecimento um processo
caracterizado pelo declnio funcional de muitos sistemas, incluindo o TAB, que se reduz em indivduos
idosos. Kirkland e cols. (42) identificaram que a
capacidade de pr-adipcitos em se diferenciar e acumular lipdeos diminui com a idade.
Em estudos moleculares, verificou-se que a
expresso da C/EBP diminuiu substancialmente em
cultura de pr-adipcitos em processo de diferenciao
com o avanar da idade (43). Esta queda em funo da
idade atingiu vrios grupamentos adiposos, como as
gorduras periepididimal, inguinal e perirrenal.
225

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

Essas mudanas na expresso dos fatores de

transcrio no influenciaram apenas a diferenciao,
mas tambm a funo metablica da clula adiposa.
Com efeito, uma reduo do tamanho do adipcito e
uma menor expresso de C/EBPs prejudicaram a tolerncia glicose atravs do comprometimento da
expresso da isoforma 4 do transportador de glicose
(GLUT4), entre outros mecanismos.

INFLUNCIA DA GLNDULA PINEAL SOBRE A

BIOLOGIA DO ADIPCITO
O rgo adiposo, como j foi mencionado, produz
vrios hormnios e peptdeos ativos, tais como leptina,
adiponectina, adipsina, inibidor do ativador de plasminognio 1 (PAI-1), protena estimulante de acilao
(ASP), angiotensinognio e fator de necrose tumoral (TNF-), e esta lista vem sendo constantemente
ampliada com a descoberta de novas substncias biologicamente ativas. Adicionalmente, para o seu desenvolvimento (determinao e diferenciao) como para
o seu funcionamento, o tecido adiposo est sob controle de uma ampla gama de hormnios, alguns com
atividade predominantemente catablica (como as
catecolaminas) e outros com atividade predominantemente anablica (como a insulina). Outros ainda,
como os glicocorticides, possuem um papel permissivo e outros, como os hormnios tireoidianos, so
importantes nas primeiras etapas da embriognese do
tecido adiposo; tambm esta lista, mais hormnios
vm sendo acrescentados por desempenharem aes
importantes sobre este tecido, como o caso do TNF e da melatonina.
Com relao melatonina, produto hormonal da
glndula pineal, esta tem sido recentemente implicada
com a funo do tecido adiposo. Um elo funcional
entre a glndula pineal e o tecido adiposo se tornou
mais evidente aps estudos pioneiros envolvendo
adipcitos isolados de tecido adiposo branco incubados
com a melatonina, mostrando que este hormnio
aumenta a sensibilidade insulina medida atravs de
testes de captao de glicose (44), e que a pinealectomia
leva ao desenvolvimento de resistncia insulina, com
reduo do contedo e da expresso gnica de GLUT4
neste tecido (45). Em estudos mais recentes (46), constatou-se que a pinealectomia provocou resistncia
insulnica e hipercorticosteronemia em todos os
horrios estudados ao longo das 24 h do dia e, ainda,
provocou uma alterao diria nos parmetros metablicos dos adipcitos de forma a resultar num quadro de
inadequao entre os requerimentos energticos e a
226

capacidade de mobiliz-los de acordo com o ciclo dirio

de atividade-repouso. Esse mesmo efeito de desorganizao rtmica metablica provocada pela pinealectomia
foi constatado quando se estudou resposta secretria de
insulina em ilhotas pancreticas isoladas frente a um estmulo glicmico (47).
A partir destes dados, estudaram-se os mecanismos desse quadro de resistncia insulnica e de incapacidade de ajuste metablico de animais pinealectomizados frente a vrias exigncias ambientais, tais
como o jejum e o exerccio fsico. Os resultados obtidos aps o treinamento fsico de ratos por 8 semanas
mostraram que animais pinealectomizados no conseguiram melhorar o seu desempenho metablico
frente ao exerccio, persistindo a resistncia insulina
e uma piora geral do quadro metablico. Adicionalmente, o contedo plasmtico de leptina nestes animais mostrou-se significativamente reduzido em
decorrncia da pinealectomia (48). Em outro trabalho
(49), investigaram-se as respostas adaptativas ao jejum
de 36 h em animais pinealectomizados. A pinealectomia intensificou a atividade do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal de forma a elevar consideravelmente a corticosteronemia, alm de induzir queda importante da
leptina plasmtica. Com efeito, a pinealectomia acentuou a resistncia insulnica ao longo do jejum, ao
mesmo tempo em que reduziu a atividade anablica de
adipcitos determinada por testes biolgicos in vitro,
isto , intensificou a oxidao de glicose e reduziu a
sntese de lipdios. Portanto, a deficincia da melatonina prejudicou a adaptao metablica e impediu o
animal de enfrentar condies estressantes (como exerccio e jejum, por exemplo) e de se ajustar metabolicamente a elas. Em adio, a produo hormonal de leptina pelo TAB de ratos pinealectomizados se mostrou
mais reduzida que a de animais intactos durante o
jejum e aps um programa de treinamento fsico, ao
mesmo tempo em que aos nveis plasmticos de corticosterona estavam mais elevados. Estes dados revelaram que ratos pinealectomizados apresentavam um
quadro de hipercorticosteronemia persistente (nveis
do glicocorticide elevados em cerca de 2 vezes o valor
encontrado em ratos intactos). Como se pode ver, a
glndula pineal, por atuar como um sincronizador
interno do metabolismo energtico e como um elo de
conexo entre o meio ambiente e o organismo animal,
parece funcionar em conjunto com o tecido adiposo
como um grande sistema da adaptao metablica aos
desafios ambientais e ao estresse.
As questes levantadas por estes estudos com
animais pinealectomizados a respeito do controle da
secreo de leptina por insulina, glicocorticides e pela
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

melatonina foram abordadas em outros estudos sobre

os mecanismos de regulao da expresso gnica e
secreo de leptina em adipcitos isolados mantidos
em cultura primria, tratados com ou sem melatonina
e combinaes com os hormnios insulina e dexametasona. Em resumo, a melatonina exerceu agudamente (6 h de incubao) um efeito permissivo, fundamental para a ao da insulina sobre a expresso
gnica de leptina. Este efeito foi bloqueado por toxina
pertussis e forskolin. Convm mencionar que a melatonina exerce seus efeitos biolgicos por interao com
receptores de membrana e intracelulares. So conhecidos dois subtipos de receptores de membrana para
melatonina (MT1 e MT2). A interao da melatonina
com esses receptores de membrana desencadeia a ativao de protena G inibitrias (Gi), resultando na
reduo da atividade da Adenil-ciclase e queda da gerao de AMPc. Pelo uso de dois antagonistas destes
receptores: 1) 4P-PDOT, que seletivo para o subtipo
MT2, e 2) Luzindol, antagonista no seletivo (interage
com receptores MT1 e MT2) (50), demonstrou-se que
o efeito da melatonina sobre a sntese e secreo da
leptina se d pela sua ao em receptores do subtipo
MT1 (51). Estes dados revelam uma participao
importante da melatonina sobre a regulao de
expresso gnica de leptina, bem como o seu papel
modulador sobre a ao de outros hormnios.
Deste modo, a resposta insulina modulada
pela melatonina, e esta interao no est limitada aos
aspectos metablicos, mas abrange outras funes do
adipcito, interferindo com a sua habilidade de funcionar como um rgo endcrino.
Para o esclarecimento do mecanismo bsico
deste sinergismo melatonina/insulina so necessrias
ainda mais investigaes. sabido que a insulina modula eventos intracelulares por reduzir concentraes
citoplasmticas de AMPc (52,53), e, portanto, este
poderia ser, por exemplo, o mecanismo pelo qual a
insulina regula a expresso da leptina (uma vez que um
aumento do contedo intracelular de AMPc leva
diminuio da produo desta adipocina). Dessa forma,
considerando-se que a propagao intracelular do sinal
biolgico da insulina, envolvendo fosfatidil-inositol-3cinase (PI3K)/Cinase protica B (PKB/AKT)/Fosfodiesterases (PDE3B, PDE4D), leva metabolizao
e degradao de AMPc, pode-se postular que a insulina cause decrscimo da concentrao deste
nucleotdeo, reforando o efeito da melatonina.
Para esclarecer estes mecanismos, as etapas iniciais de sinalizao da insulina aps incubaes com
melatonina foram investigadas. Os resultados mostraram que a melatonina aumentou o grau de fosforilao
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

em tirosina da sub-unidade do receptor de insulina

(IR), sem modificar o seu contedo protico. Este
efeito se propagou pela cascata de sinalizao da insulina, j que um aumento de fosforilao em serina da
protena AKT de intensidade semelhante tambm foi
evidenciado. A habilidade da melatonina em ativar a
sinalizao da insulina (envolvendo a ativao de seu
receptor de membrana) tambm foi demonstrada
recentemente em hipotlamo de ratos (54). Tao e cols.
(55) demonstraram recentemente que a ativao da
protena Gia2 melhora a sinalizao da insulina por
supresso da atividade da fosfotirosina fosfatase 1B
(PTP1B, enzima que causa desfosforilao do IR e
reduz a sua atividade) e, ainda, que a supresso da
expresso da protena Gia2 provoca resistncia insulina. Considerando-se que a ao da melatonina ocorre
preferencialmente atravs do receptor de membrana
acoplado protena Gi (56), estes dados reforam a
hiptese de sinergismo entre melatonina e insulina.
Uma hiptese para explicar o mecanismo do sinergismo melatonina/insulina prope que a melatonina
(agindo sobre MT1 e ativando protena Gi) modularia
a capacidade tirosil-cinase do IR mediante a ativao
de fosfotirosinas fosfatases especficas, que so reguladas por variaes do contedo de AMPc. Esta
hiptese, entretanto, requer investigaes futuras.
REFERNCIAS
1. Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ.
Trends Endocrinol Metab 2000;11:327-32.
2. Pnicaud L, Cousin B, Leloup C, Lorsignol A, Casteilla L.
The autonomic nervous system, adipose tissue plasticity,
and energy balance. Nutrition 2000;16:903-8.
3. Kreier F, Fliers E, Voshol PJ, van Eden CG, Havekes LM,
Kalsbeek A, et al. Selective parasympathetic innervation of subcutaneous and intra-abdominal fat functional implications. J Clin Invest 2002;110:1243-50.
4. Pond C. Ecology of storage and allocation of resources:
animals. Encyclopedia of Life Sciences 2001;1-5.
5. Cannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function
and physiological significance. Physiol Rev 2004;84:277359.
6. Curi R, Pompia C, Miyasaka CK, Procpio J. Entendendo a gordura. Os cidos graxos. So Paulo:Manole;
2002. p.163-72.
7. Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Muruzabal FJ, Burrell MA.
The adipocyte: a model for integration of endocrine
and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;280:E827-47.
8. Zhang Y, Proena R, Maffei M, Barone M, Leopold L,
Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese
gene and its human homologue. Nature 1994;372:42532.

227

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

9. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine

organ. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2548-56.
10. Sweeney G. Leptin signalling. Review article. Cell Signal
2002;14:655-63.

27. Rosenbaum M, Pietrobelli A, Vasseli JR, Heymsfield SB,

Leibel RL. Sexual dimorphism in circulating leptin concentration is not accounted for by differences in adipose tissue distribution. Int J Obes Relat Metab Disord
2001;25:1365-71.

11. Bouloumie A, Drexler HC, Lafontan M, Busse R. Leptin,

the product of ob gene, promotes angiogenesis. Circ
Res 1998;83:1059-66.

28. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose

tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr
Rev 2000;21:697-738.

12. Sethi JK, Hotamisligil GS. The role of TNF alpha in

adipocyte metabolism. Semin Cell Dev Biol 1999;10:1929.

29. Lafontan M, Berlan M. Do regional differences in

adipocyte biology provide new pathophysiological
insights? Trends Pharmacol Sci 2003;24:276-83.

13. Warne JP. Tumour necrosis factor alpha: a key regulator

of adipose tissue mass. J Endocrinol 2003;177:351-5.

30. Montague CT, Prins JB, Sanders L, Digby JE, OHahilly S.

Depot- and sex-specific differences in human leptin
mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution. Diabetes 1997;46:342-7.

14. Montague CT, Prins JB, Sanders L, Zhang J, Sewter CP,

Digby J, et al. Depot-related gene expression in human
subcutaneous and omental adipocytes. Diabetes
1998;47:1384-90.
15. Hotamisligli GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose
expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in
obesity-linked insulin resistance. Science 1993;259:87-91.
16. Arner P. Differences in lipolysis between human subcutaneous and omental adipose tissues. Ann Med
1995;27:435-8.
17. Lyon CJ, Law RE, Hsueh W. Minireview: adiposity, inflammation,
and
atherogenesis.
Endocrinology
2003;144:2195-200.
18. Rajala MW, Scherer PE. Minireview: The adipocyte at
the crossroads of energy homeostasis, inflammation,
and atherosclerosis. Endocrinology 2003;144:3765-73.
19. Van Harmelen V, Reynisdottir S, Cianflone K, Degerman
E, Hoffstedt J, Nilselli K, et al. Mechanisms involved in the
regulation of free fatty acid release from isolated
human fat cells by acylation-stimulating protein and
insulin. J Biol Chem 1999;274:18243-51.
20. Steppan CM, Balley ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR,
Wright C, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001;409:307-12.
21. Mcternan PG, Mcternan CL, Chetty R, Jenner K, Fisher
FM, Lauer MN, et al. Increased resistin gene and protein
expression in human abdominal adipose tissue. J Clin
Endocrinol Metabol 2002;87:2407-10.
22. Mattison R, Jesen M. The adipocyte as an endocrine
cell. Curr Opin Endocrinol Diab 2003;10:317-21.
23. Wajchenberg BL, Giannella-Neto D, Silva MER, Santos
DA, Depot RF. Specific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation
to the metabolic syndrome. Horm Metab Res
2002;34:616-21.

31. Van Harmelen V, Reynisdottir S, Eriksson P, Thrne A,

Hoffstedt J, Lnnqvist F, et al. Leptin secretion from subcutaneous and visceral adipose tissue in women. Diabetes 1998;47:913-7.
32. Unger RH, Zhou Y-T, Orci L. Regulation of fatty acid
homeostasis in cells: Novel role of leptin. Proc Natl Acad
Sci USA 1999;96:2327-32.
33. Leea DOT, Parka DB, Leea YK, Ana CS, Ohb YS, Kangc
JS, et al. The effects of thiazolidinedione treatment on
the regulations of aquaglyceroporins and glycerol
kinase in OLETF rats. Metabolism 2005;54:1282-9.
34. Desnoyers F, Vodovar N. Estude histologyque compar
chez le porc at le rat du tissue adiperix perirenal au
stade de son apparition. Biol Cell 1977;29:177-182.
35. Konieczny SF, Emerson CP. 5-azacytidine induction of
stable mesodermal stem cell lineages from 10T1/2 cells:
evidence for regulatory genes controlling determination. Cell 1984;38:791-800.
36. Osborne TF. Sterol regulatory element-binding proteins
(SREBPS): key regulations of nutritional homeostasis and
insulin action. J Biol Chem 2000;275:32379-82.
37. Tontonoz P, Kim JB, Graves RA, Spiegilman BM. ADD1: a
novel helix-loop-helix transcription factor associated
with adipocyte determination and differentiation. Mol
Cell Biol 1993;13:4753-9.
38. Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Regulation of
adipocyte gene expression and differentiation by peroxisome proliferator activated receptor gamma. Curr
Opin Genet Dev 1995;5:571-6.
39. Kletzien RF, Clarke SD, Urrich RG. Enhancement of
adipocyte differentiation by an insulin- sensitizing agent.
Mol Pharmacol 1992;41:393-8.
40. Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPAR gamma2, a lipid-activated transcription factor. Cell 1994b;79:1147-56.

24. Berg AH, Combs TP, Scherer PE. ACRP30/adiponectin:

an adipokine regulating glucose and lipid metabolism.
Trends Endocrinol Metab 2002;13:84-9.

41. Hu E, Tontonoz P, Spelgelman BM. Transdifferentiation of

myoblasts by the adipogenic transcription factores
PPARy and C/EBPalfa. Proc Nalt Acad Sci USA
1995;92:9856-60.

25. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Segawa K, Tanaka M, Kishimoto M. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science
2005;307:426-30.

42. Kirkland JL, Hollenberg CH, Kindler S, Gillon WS. Effects of

age and anatomic site on preadipocyte number in rat
fat depots. J Gerontol 1994;49:B31-5.

26. Boucher J, Masri B, Daviaud D, Gesta S, Guigne C, Mazzucotelli C, et al. Apelin, a newly identified adipokine
up-regulated by insulin and obesity. Endocrinology
2005;146:1764-71.

43. Karagiannides I, Tchkonia T, Dobson DE, Steppan CM,

Cummins P, Chan G, et al. Altered expression of C/EBP
family members results in decreased adipogenesis with
aging. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
2001;280:R1772-80.

228

Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

Tecido Adiposo e Regulao Metablica

Fonseca-Alaniz et al.

44. Lima FB, Matsushita DH, Hell NS, Dolnikoff MS, Okamoto
MM, Cipolla-Neto J. The regulation of insulin action in
isolated adipocytes. Role of the periodicity of food
intake, time of the day, and melatonin. Braz J Med Biol
Res 1994;27:995-1000.
45. Lima FB, Machado UF, Bartol I, Seraphim PM, Sumida DH,
Moraes SM, et al. Pinealectomy causes glucose intolerance and decreases adipose cell responsiveness to
insulin in rats. Am J Physiol 1998;275:934-41.
46. Alonso-Vale MIC, Borges-Silva CN, Forato-Anh G,
Andreotti S, Machado MA, Cipolla-Neto J, et al.
Light/dark cycle-dependent metabolic changes in adipose tissue of pinealectomized rats. Horm Metab Res
2004a;36:474-9.
47. Picinato MC, Haber EP, Carpinelli AR, Cipolla-Neto J.
Daily rhythm of glucose-induced insulin secretion by isolated islets from intact and pinealectomized rats. J
Pineal Res 2002;33:172-7.

54. Anh GF, Caperuto LC, Pereira da Silva M, Souza LC,

Velloso LA, Cipolla-Neto J, et al. In vivo activation of
insulin receptor tyrosine kinase by melatonin in the rat
hypothalamus. J Neurochem 2004;90:559-66.
55. Tao J, Malbon C, Wang H. Gai2 enhances insulin signaling via suppression of protein-tirosine phosphatase 1B. J
Biol Chem 2001;276:39705-12.
56. Petit L, Lacroix I, De Coppet P, Strosberg AD, Jockers R.
Differential signaling of human Mel1a and Mel1b melatonin receptors through the cyclic guanosine 3-5monophosphate pathway. Biochem Pharmacol
1999;58:633-9.
57. Arner P, Hellstrm L, Wahrenberg H, Brnnegard M.
Beta-adrenoreceptor expression in human fat cells from
different regions. J Clin Invest 1990;86:1595-600.
58. Gregoire FM, Smas CM, Sul HS. Understanding
adipocyte differentiation. Physiol Rev 1998;78:783-809.

48. Borges-Silva CN, Alonso-Vale MIC, Franzi de Moraes

SM, Takada J, Andreotti S, Peres SB, et al. Pinealectomy
impairs adipose tissue adaptability to exercise in rats. J
Pineal Res 2005;38:278-83.

59. Hube F, Lietz U, Igel M, Jensen PB, Tornqvist H, Joost HG,

et al. Difference in leptin mRNA levels between omental
and subcutaneous abdominal adipose tissue from
obese humans. Horm Metab Res 1996;28:690-3.

49. Alonso-Vale MIC, Forato-Anh G, Borges-Silva CN,

Andreotti S, Peres SB, Cipolla-Neto J, et al. Pinealectomy
alters adipose tissue adaptability to fasting in rats.
Metabolism 2004b;53:500-6.

60. Park KG, Park KS, Kim MJ, Kim HS, Suh YS, Ahn JD, et al.
Relationship between serum adiponectin and leptin
concentrations and body fat distribution. Diabetes Res
Clin Pract 2004;63:135-42.

50. Masana MI, Dubocovich ML. Melatonin receptor signaling: finding the path through the dark. Sci STKE
2001;2001:PE39.

61. Van Harmelen V, Dicker A, Rydn M, Hauner H, Lonnqvist F, Naslund E, et al. Increased lipolysis and
decreased leptin production by human omental as
compared with subcutaneous preadipocytes. Diabetes
2002;51:2029-36.

51. Alonso-Vale MIC, Andreotti S, Peres SB, Forato-Anh G,

Borges-Silva CN, Cipolla-Neto J, et al. Melatonin
enhances leptin expression and release by rat
adipocytes in the presence of insulin. Am J Physiol
2005;288:805-12.
52. Denton RM, Tavare JM. Mechanisms whereby insulin
may regulate intracellular events. In: Ashcroft FM,
Ashcroft SJH, eds. Insulin from molecular biology to
pathology. Oxford:IRL Press; 1992. p.235-62.
53. Smith CJ, Vasta V, Degerman E, Belfrage P, Manganiello VC. Hormone-sensitive cyclic GMP-inhibited cyclic
AMP phosphodiesterase in rat adipocytes. Regulation of
insulin- and cAMP-dependent activation by phosphorylation. J Biol Chem 1991;266:13385-90.

Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006

Endereo para correspondncia:

Fabio B. Lima
Depto. de Fisiologia e Biofsica
Instituto de Cincias Biomdicas
Universidade de So Paulo
Av. Prof. Lineu Prestes 1524
05508-900 So Paulo, SP
Fax: (11) 3091-7248
E-mail: fabio@icb.usp.b

229