Você está na página 1de 139

REGISTRO DE PRODUTOS

BIOLGICOS E HEMOTERPICOS
BASES LEGAIS COLETNEA

BRASLIA/2011
COORDENAO DE PRODUTOS BIOLGICOS E HEMOTERPICOS/CPBIH

INDICE:
RESOLUO - RDC N- 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010...........................pag. 03
RESOLUO - RDC N. 315, DE 26 DE OUTUBRO DE 2005............................pag. 15
RESOLUO - RDC N. 233, DE 17 DE AGOSTO DE 2005...............................pag. 41
RESOLUO - RDC n 323, de 10 de novembro de 2003...............................pag. 68
RESOLUO-RDC N 46, DE 18 DE MAIO DE 2000........................................pag. 89
RESOLUO - RDC N 61, DE 25 DE AGOSTO DE 2008..................................Pag. 133

AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA


DIRETORIA COLEGIADA
RESOLUO - RDC N- 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010
Dispe sobre o registro de produtos biolgicos novos e produtos
biolgicos e d outras providncias.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de
1999, e tendo em vista o disposto no inciso V e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno
aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n- 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 13 de dezembro de
2010, adota a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a
sua publicao:
CAPTULO I
DAS DISPOSIES INICIAIS
Seo I
Objetivo
Art. 1 Esta Resoluo possui o objetivo de estabelecer os requisitos mnimos para o registro de
produtos biolgicos novos e produtos biolgicos no pas, visando garantir a qualidade, segurana
e eficcia destes medicamentos.
Seo II
Definies
Art. 2 Para efeito desta Resoluo so adotadas as seguintes definies:
I - alrgenos: so substncias, geralmente de origem protica, presentes em animais ou
vegetais, capazes de induzir uma resposta IgE e/ou uma reao de alrgica do tipo I;
II - anticorpos monoclonais: so imunoglobulinas derivadas de um mesmo clone de linfcito B,
cuja clonagem e propagao se efetuam em linhas de clulas contnuas;
III - atividade biolgica: a habilidade especfica ou capacidade do produto atingir um efeito
biolgico definido;
IV - biomedicamentos: so medicamentos obtidos a partir de fluidos biolgicos ou de tecidos de
origem animal ou medicamentos obtidos por procedimentos biotecnolgicos;
V - comparabilidade: a comparao cientfica, no que diz respeito a parmetros no-clnicos e
clnicos em termos de qualidade, eficcia e segurana, de um produto biolgico com um produto
biolgico comparador, com o objetivo de estabelecer que no existam diferenas detectveis em
termos de qualidade, eficcia e segurana entre os produtos;
VI - contaminantes: so impurezas indesejadas de natureza qumica, microbiolgica ou de corpos
estranhos, introduzidos nas matrias-primas ou produtos intermedirios durante a produo,
amostragem, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte;
VII - dossi completo: o conjunto total de documentos apresentados Anvisa para
demonstrao dos atributos de qualidade, segurana e eficcia de um produto biolgico. Esse
dossi composto pela caracterizao completa do produto e descrio detalhada do processo
produtivo, demonstrando a consistncia na manufatura do medicamento, alm de substanciais
evidncias de segurana e eficcia clnicas, demonstradas por meio de estudos no-clnicos e
clnicos de fases I, II e III;
VIII - embalagem primria: a embalagem que mantm contato direto com o medicamento;
IX - embalagem secundria: a embalagem externa do produto, que est em contato com a
embalagem primria ou envoltrio intermedirio, podendo conter uma ou mais embalagens
primrias;
X - hemoderivados: so produtos farmacuticos obtidos a partir do plasma humano, submetidos
a processos de industrializao e normatizao que lhes conferem qualidade, estabilidade,
atividade e especificidade;

XI - impureza: qualquer componente da substncia ativa ou do produto acabado, que no seja


a entidade qumica definida como substncia ativa, um excipiente ou outros aditivos do produto
acabado;
XII - imunogenicidade: a habilidade de uma substncia ativar uma resposta ou reao imune,
tais como o desenvolvimento de anticorpos especficos, respostas de clulas T, reaes alrgicas
ou anafilticas;
XIII - princpio ativo: a substncia com efeito farmacolgico para a atividade teraputica
pretendida, utilizada na produo de determinado produto biolgico;
XIV - probiticos: so preparaes ou produtos contendo microrganismos definidos e viveis em
quantidade suficiente para alterar a microbiota, por implantao ou colonizao, de um
compartimento do hospedeiro e, assim, exercer efeito benfico sobre a sade desse hospedeiro;
XV - produto biolgico: o medicamento biolgico no novo ou conhecido que contm molcula
com atividade biolgica conhecida, j registrado no Brasil e que tenha passado por todas as
etapas de fabricao (formulao, envase, liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento,
controle de qualidade e liberao do lote de produto biolgico para uso);
XVI - produto biolgico comparador: o produto biolgico j registrado na Anvisa com base na
submisso de um dossi completo, e que j tenha sido comercializado no Pas;
XVII - produto biolgico a granel: o produto biolgico que tenha completado todas as etapas
de produo, formulado em sua forma farmacutica final, a granel, contido em recipiente nico,
estril, se aplicvel, e liberado pelo controle de qualidade do fabricante;
XVIII - produto biolgico em sua embalagem primria: o produto biolgico que tenha
completado todas as etapas de produo, formulado em sua forma farmacutica final, contido
em seu recipiente final (embalagem primria), estril, se aplicvel, sem incluir o processo de
rotulagem e embalagem e liberado pelo controle de qualidade do fabricante;
XIX - produto biolgico intermedirio: o produto farmacutico, de origem biolgica,
parcialmente processado, que ser submetido s subseqentes etapas de fabricao, antes de se
tornar um produto a granel;
XX - produto biolgico novo: o medicamento biolgico que contm molcula com atividade
biolgica conhecida, ainda no registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de
fabricao (formulao, envase, liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de
qualidade e liberao do lote de medicamento biolgico novo para uso);
XXI - produto biolgico terminado: o produto farmacutico, de origem biolgica, que tenha
completado todas as fases de produo, incluindo o processo de rotulagem e embalagem;
XXII - produto biotecnolgico: o produto farmacutico, de origem biolgica, obtido por
processo biotecnolgico, com finalidades profilticas, curativas, paliativas ou para fins de
diagnstico "in vivo";
XXIII - soros hiperimunes: so imunoglobulinas heterlogas inteiras ou fragmentadas,
purificadas, obtidas a partir de plasma de animais hiperimunizados com substncias txicas
originadas de animais, microorganismos ou vrus;
XXIV - vacinas: so medicamentos imunobiolgicos que contm uma ou mais substncias
antignicas que, quando inoculadas, so capazes de induzir imunidade especfica ativa, a fim de
proteger contra, reduzir a severidade ou combater a(s) doena(s) causada(s) pelo agente que
originou o(s) antgeno(s);
XXV - via de desenvolvimento por comparabilidade: a via regulatria que poder ser utilizada
por um produto biolgico para obteno de registro junto autoridade regulatria, na qual foi
utilizado o exerccio de comparabilidade em termos de qualidade, eficcia e segurana, entre o
produto desenvolvido para ser comparvel e o produto biolgico comparador; e
XXVI - via de desenvolvimento individual: a via regulatria que poder ser utilizada por um
produto biolgico para obteno de registro junto autoridade regulatria, na qual necessria
a apresentao de dados totais sobre o desenvolvimento, produo, controle de qualidade e
dados no-clnicos e clnicos para demonstrao da qualidade, eficcia e segurana do produto,
de acordo com o estabelecido nesta Resoluo.

Seo III
Abrangncia
Art. 3 Esta Resoluo se aplica aos produtos biolgicos novos e produtos biolgicos a serem
submetidos anlise para concesso de registro.
Art. 4 So produtos biolgicos para fins desta Resoluo:
I - vacinas;
II - soros hiperimunes;
III - hemoderivados;
IV - biomedicamentos classificados em:
a) medicamentos obtidos a partir de fluidos biolgicos ou de tecidos de origem animal; e
b) medicamentos obtidos por procedimentos biotecnolgicos.
V - anticorpos monoclonais;
VI - medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos;
Art. 5 Esta Resoluo no se aplica aos antibiticos e estrgenos conjugados semi-sintticos
(anovulatrios), probiticos e alrgenos, sendo estes regulamentados em norma prpria.
CAPTULO II
DAS DISPOSIES GERAIS
Art. 6 Somente os produtos biolgicos novos e produtos biolgicos registrados na Anvisa,
fabricados ou importados por estabelecimentos devidamente autorizados pelo governo federal e
licenciados pelo governo estadual, podero ser comercializados e distribudos no Pas.
Art. 7 Devido origem biolgica de seus princpios ativos e diversidade dos processos
tecnolgicos utilizados na sua obteno, todas as solicitaes de registro de produtos biolgicos
novos e produtos biolgicos sero analisadas de acordo com os requisitos estabelecidos nesta
Resoluo e legislao sanitria vigente.
Art. 8 No momento de protocolar a solicitao de registro, a empresa deve comprovar o
pagamento da taxa de fiscalizao sanitria correspondente.
Art. 9 A empresa, ao protocolar a solicitao de registro, deve apresentar 1 (uma) via de toda a
documentao solicitada e 1 (um) CD-ROM com as mesmas informaes gravadas em linguagem
eletrnica em formato pdf (o nmero de srie do disco deve estar explicitado na documentao).
Art. 10. A documentao protocolada deve ter as pginas sequencialmente numeradas pela
empresa e deve ser assinada pelo representante e pelo responsvel tcnico da empresa, o qual
tambm deve rubricar todas as pginas do relatrio tcnico da documentao.
Pargrafo nico. A seqncia de pginas numeradas deve estar de acordo com o ndice
constante no incio da documentao apresentada.
Art. 11. A empresa, ao protocolar a solicitao de registro, deve organizar a documentao
apresentada de acordo com a ordem disposta nesta Resoluo.
Art. 12. Todos os documentos encaminhados Anvisa, assim como todas as informaes
contidas em rtulos, bulas, cartuchos e todo o material impresso, devem estar escritos em lngua
portuguesa, atendendo legislao vigente.
Art. 13. Os documentos oficiais em lngua estrangeira, apresentados para fins de registro, devem
ser acompanhados de traduo juramentada na forma da lei.
Art. 14. A Anvisa poder, a qualquer momento e a seu critrio, exigir provas adicionais de
identidade e qualidade dos componentes do produto biolgico novo ou produto biolgico, e/ou
requerer novos estudos para comprovao de eficcia e segurana clnica, caso ocorram fatos
que dem ensejo a avaliaes complementares, mesmo aps a concesso do registro.
Art. 15. O detentor do registro de produto biolgico novo ou produto biolgico que tenha seu
registro caducado ou cancelado somente poder obter um novo registro do mesmo medicamento
se reiniciar os procedimentos necessrios para obter o registro do produto biolgico novo ou
produto biolgico, de acordo com a legislao sanitria vigente.
Art. 16. O registro de produto biolgico novo ou produto biolgico fabricado em outros pases
somente poder ser concedido pela Anvisa se o medicamento estiver registrado e liberado para
uso em seu pas de fabricao, de acordo com a legislao sanitria vigente.
Pargrafo nico. Excepcionalmente, produtos biolgico novo e produto biolgico no registrados
em seu pas de fabricao, mas registrados em outro pas por necessidade epidemiolgica,

podero ser registrados na Anvisa, aps avaliao da documentao apresentada, desde que
comprovado o impacto epidemiolgico de sua utilizao no Brasil.
Art. 17. A empresa, ao protocolar sua solicitao de registro, deve indicar o nome e endereo de
todos os fabricantes envolvidos na produo do princpio ativo, do produto biolgico a granel, do
produto biolgico em sua embalagem primria, do produto biolgico terminado, do diluente, do
adjuvante e do local de liberao do lote.
Pargrafo nico. Todas as empresas envolvidas na fabricao de um produto biolgico novo ou
produto biolgico devem cumprir as boas prticas de fabricao, e apresentar o Certificado de
Boas Prticas de Fabricao (CBPF) emitido pela Anvisa.
Art. 18. Todas as indicaes teraputicas solicitadas no registro, para o produto biolgico novo
ou produto biolgico, devem estar documentalmente demonstradas nos relatrios dos estudos
clnicos apensados ao dossi de registro do produto, conforme estabelecido nesta Resoluo.
1 Os estudos clnicos devem ser conduzidos com o produto biolgico novo ou produto
biolgico apresentado para o registro.
2 Os estudos clnicos devem ser aprovados pela autoridade sanitria do pas onde se realizou
a pesquisa clnica.
3 Todos as pesquisas clnicas conduzidas no Brasil, com produto biolgico novo ou produto
biolgico, devem ter autorizao prvia da Anvisa, de acordo com a legislao sanitria vigente.
Art. 19. A extrapolao de dados de segurana e eficcia para outras indicaes teraputicas dos
produtos biolgicos registrados pela via de desenvolvimento por comparabilidade ser
estabelecida por meio de guias especficos.
1 Os casos previstos no caput deste artigo sero possveis depois de demonstrada a
comparabilidade em termos de segurana e eficcia entre os produtos.
2 O modelo do teste clnico utilizado para a comprovao da segurana e eficcia deve ser
capaz de detectar diferenas potenciais, se existentes, entre os produtos.
3 O mecanismo de ao e receptores envolvidos para as diferentes indicaes pretendidas
devem ser os mesmos.
4 A segurana e a imunogenicidade do produto biolgico devem estar suficientemente
caracterizadas.
Art. 20. No ser possvel a extrapolao de dados de segurana e eficcia para outras
indicaes teraputicas dos produtos biolgicos registrados pela via de desenvolvimento
individual.
Art. 21. Os relatrios dos estudos clnicos devero seguir o disposto no "Guia para elaborao de
relatrios de estudos clnicos para fins de registro e/ou alteraes ps-registro de produtos
biolgicos", disponvel na pgina eletrnica da Anvisa.
Art. 22. Caso o processo de produo do produto biolgico novo ou produto biolgico inclua a
utilizao de substncias derivadas de animais ruminantes, a empresa solicitante do registro
dever apresentar a documentao de acordo com a legislao vigente para o controle de
encefalopatia espongiforme transmissvel (EET).
Art. 23. Excepcionalmente, a empresa poder requerer o registro de produto biolgico novo
utilizado no tratamento ou preveno de doenas graves e/ou de alta mortalidade, com estudos
clnicos fase II j concludos e com estudos fase III em andamento, desde que seja demonstrada
uma alta eficcia teraputica ou preventiva e/ou no exista outra terapia ou droga alternativa
comparvel para aquele estgio da doena.
1 Se o registro for concedido pela Anvisa, a segurana e eficcia devero ser monitoradas e
avaliadas continuamente no Brasil, pelo sistema de Farmacovigilncia da empresa detentora,
atendendo legislao vigente.
2 Nos casos previstos no caput deste artigo, alm da documentao descrita nas Sees I e II
do Captulo III desta Resoluo, no ato do protocolo de pedido de registro, a empresa solicitante
dever apresentar os seguintes documentos:
I - cronograma de realizao e finalizao dos estudos clnicos de fase III;
II - resultados preliminares dos estudos clnicos de fase III, caso disponveis.
3 Os resultados dos estudos clnicos de fase III devem ser apresentados ANVISA to logo
estejam disponveis, conforme apontado no cronograma de realizao.
Art. 24. A empresa solicitante, ao protocolar a solicitao de registro, deve apresentar
documentao referente validao da cadeia de transporte.
Art. 25. Para o registro de produtos biolgicos novos, dever ser apresentado um dossi
completo.

Art. 26. Os produtos biolgicos podem ser registrados pela via de desenvolvimento individual ou
pela via de desenvolvimento por comparabilidade.
Art. 27. O produto biolgico a ser utilizado como comparador no exerccio de comparabilidade
dever ser o produto registrado na Anvisa, cujo registro tenha sido embasado por um dossi
completo.
1 Em caso de comprovada indisponibilidade comercial do produto biolgico comparador no
mercado nacional e internacional, a eleio do medicamento a ser utilizado no exerccio de
comparabilidade dever ser previamente discutida e anuda pela Anvisa.
2 Na situao prevista no pargrafo anterior, ser candidato a comparador o produto biolgico
novo registrado por outra autoridade regulatria que adote critrios tcnico-cientficos
semelhantes aos da Anvisa e quando haja possibilidade de acesso total e irrestrito s
informaes de registro para a Anvisa.
3 O mesmo produto biolgico comparador dever ser utilizado em todas as etapas do
exerccio de comparabilidade.
Art. 28. Independentemente da via de desenvolvimento utilizada, no ato do protocolo do pedido
de registro de um produto biolgico novo ou produto biolgico, a empresa dever apresentar
relatrio do estudo de imunogenicidade.
Art. 29. Independentemente da via de desenvolvimento utilizada, no ato do protocolo do pedido
de registro de um produto biolgico novo ou produto biolgico, a empresa solicitante dever
apresentar um plano de farmacovigilncia e um plano de minimizao de risco de acordo com a
legislao sanitria vigente.
CAPTULO III
DO REGISTRO DE PRODUTOS BIOLGICOS NOVOS E DE PRODUTOS BIOLGICOS
Seo I
Documentao para o Registro de Produtos Biolgicos Novos e Produtos Biolgicos
Art. 30. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biolgico novo ou produto
biolgico, a empresa solicitante dever protocolar um processo nico, apresentando os seguintes
documentos:
I - formulrios de petio de registro - FP1 e FP2, devidamente preenchidos;
II - via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de vigilncia sanitria,
devidamente autenticada e/ou carimbada pelo banco, ou comprovante de iseno quando for o
caso;
III - declarao do enquadramento do porte (capacidade econmica) da empresa;
IV - cpia da Licena de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvar Sanitrio;
V - cpia do Certificado de Autorizao de Funcionamento da Empresa ou de sua publicao em
Dirio Oficial da Unio (DOU);
VI - cpia do Certificado de Responsabilidade Tcnica atualizado, emitido pelo Conselho Regional
de Farmcia, comprovando que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do
farmacutico responsvel habilitado para aquele fim;
VII - justificativa tcnica para o registro do produto;
VIII - cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (CBPF) expedido pela Anvisa para
todos os fabricantes do princpio ativo, do produto biolgico a granel, do produto biolgico em
sua embalagem primria, do produto biolgico terminado, do diluente e do adjuvante;
IX - cpia do CBPF, emitido pela autoridade sanitria competente do pas onde se localiza o
fabricante do princpio ativo, do produto biolgico a granel, do produto biolgico em sua
embalagem primria, do produto biolgico terminado, do diluente e do adjuvante;
X - histrico da situao de registro do produto biolgico em outros pases, quando for o caso;
XI - cpia do comprovante de registro no pas de origem do produto biolgico, emitido pela
respectiva Autoridade Sanitria competente;
XII - cpia do modelo de bula aprovada pela autoridade sanitria competente do pas de origem,
acompanhada de traduo juramentada;
XIII - modelos de bula e embalagens primria e secundria, de acordo com a legislao vigente;
XIV - dados de farmacovigilncia atualizados, de acordo com a legislao sanitria vigente,
obtidos de estudos clnicos e da comercializao do produto, quando aplicvel;

XV - cdigo de barras (GTIN), para toda(s) a(s) apresentao(es) ou mecanismos de


identificao e segurana que possibilitem o rastreamento do produto de acordo com a legislao
sanitria vigente;
XVI - cpia do compndio nacional, internacional ou interno da empresa com a determinao das
especificaes do produto biolgico terminado;
XVII - informaes adicionais de acordo com a legislao vigente sobre o controle de EET,
quando aplicvel;
XVIII - relatrio tcnico;
XIX - relatrio de experimentao teraputica; e
XX - relatrio de farmacovigilncia.
Seo II
Relatrio Tcnico do Produto Biolgico Novo e Produto Biolgico
Art. 31. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biolgico novo ou produto
biolgico, a empresa solicitante dever apresentar relatrio tcnico contendo as seguintes
informaes:
I - nome e endereo do fabricante e do local de armazenamento do banco de clulas;
II - nome e endereo de todos os fabricantes do princpio ativo, do produto biolgico a granel, do
produto biolgico em sua embalagem primria, do produto biolgico terminado, do diluente e do
adjuvante;
III - nome e endereo do emissor do certificado de liberao dos lotes do produto terminado;
IV - dados gerais sobre o produto:
a) forma farmacutica e apresentao;
b) composio completa da formulao, com todos os seus componentes especificados pelos
nomes tcnicos correspondentes e sinnimos de acordo com a Denominao Comum Brasileira DCB, se houver, ou Denominao Comum Internacional - DCI ou, na sua ausncia, a
denominao Chemical Abstracts Service - CAS; indicando as unidades de medidas utilizadas;
c) funes que cada substncia desempenha na frmula;
d) via(s) de administrao;
e) instrues de uso, quando for o caso;
f) indicaes, finalidade ou uso a que se destina;
g) contra-indicaes;
h) efeitos colaterais;
i) reaes adversas;
j) restries ou cuidados que devem ser considerados;
k) precaues e advertncias;
l) interaes medicamentosas e alimentares;
m) alterao nos testes laboratoriais;
n) sinais, sintomas e condutas, em caso de superdoses;
o) prazo de validade;
p) cuidados de conservao;
q) temperatura de conservao;
r) temperatura de transporte;
s) especificaes do material da embalagem primria e secundria; e
t) cdigos ou convenes utilizados pela empresa para identificao dos lotes de princpio ativo,
produto biolgico a granel, produto biolgico em sua embalagem primria e produto biolgico
terminado;
V - histrico do desenvolvimento do produto, apontando a finalidade de uso de cada lote
produzido (estudo de estabilidade, estudos pr-clnicos e clnicos);
VI - informaes sobre as etapas de fabricao:
a) protocolo resumido de produo na forma de fluxograma, com identificao dos controles em
processo;
b) lista dos principais equipamentos utilizados na fabricao;
c) descrio detalhada de todas as etapas de fabricao do produto biolgico, do diluente e do
adjuvante;
d) identificao e justificativa para a seleo das etapas crticas do processo de fabricao;
e) descrio dos controles em processo e justificativa para determinao das especificaes;

f) escala de produo em todas as etapas de fabricao, apontando os tamanhos mnimo e


mximo do lote industrial a ser produzido para comercializao;
g) descrio e justificativas para mudanas efetuadas no processo de produo, durante o
desenvolvimento do produto biolgico terminado;
h) relatrio da validao dos procedimentos de remoo e/ou eliminao virais utilizados, quando
aplicvel;
i) relatrio de validao das etapas crticas do processo de fabricao; e
j) validao e justificativa para os reprocessos;
VII - informaes sobre o controle de qualidade:
a) descrio de todos os testes de controle de qualidade realizados, desde o princpio ativo at o
produto terminado;
b) descrio dos padres de referncia utilizados;
c) validao de metodologias analticas de acordo com a legislao sanitria vigente; e
d) referncia e justificativa para cada especificao determinada nos testes de controle de
qualidade;
VIII - descrio dos cuidados de armazenamento do princpio ativo, do produto biolgico a
granel, do produto biolgico intermedirio, do produto biolgico em sua embalagem primria, do
produto biolgico terminado, do diluente e do adjuvante;
IX - descrio dos recipientes e formas de acondicionamento do princpio ativo, do produto
biolgico a granel, do produto biolgico intermedirio, do produto biolgico em sua embalagem
primria, do produto biolgico terminado, do diluente e do adjuvante e condies a serem
mantidas para garantir a qualidade dos produtos;
X - validao da cadeia de transporte:
a) qualificao de operao e desempenho das caixas a serem utilizadas para o transporte e
validao dos procedimentos de transporte do princpio ativo, do produto biolgico a granel, do
produto biolgico intermedirio, do produto biolgico em sua embalagem primria e do produto
biolgico terminado, do diluente e do adjuvante; e
b) qualificao de operao e desempenho das caixas a serem utilizadas para o transporte do
produto biolgico terminado em territrio nacional;
XI - descrio das solues, componentes e meios de cultura usados na fabricao do produto
biolgico;
XII - informaes sobre os excipientes:
a) descrio das propriedades fsico-qumicas, microbiolgicas e demais controles de qualidade;
b) especificaes dos excipientes;
c) descrio de possveis interaes qumicas dos excipientes com o princpio ativo;
d) estudo demonstrando a eficcia do conservante utilizado, para aqueles produtos que
contenham algum conservante em sua formulao final;
XIII - protocolo e relatrio dos estudos de estabilidade de acordo com a legislao sanitria
vigente;
XIV - contaminantes e impurezas:
a) caracterizao dos contaminantes e impurezas;
b) descrio dos processos envolvidos para diminuio/remoo das impurezas originadas pela
decomposio do produto ou pelo processo de fabricao;
c) justificativas para as especificaes de impurezas no produto acabado; e
d) avaliao da segurana para agentes adventcios dos materiais de partida de origem biolgica;
e
XV - descrio e especificaes das embalagens primria e secundria.
1 As quantidades de cada substncia, necessrias para o atendimento do previsto na alnea b
do inciso IV do caput deste artigo, devem ser expressas no sistema mtrico decimal ou unidade
padro.
2 Sempre que uma unidade internacional de atividade biolgica tiver sido definida pela
Organizao Mundial da Sade, esta deve ser utilizada.
3 A empresa solicitante deve apresentar documentao comprobatria do registro do
hemoderivado na Anvisa, quando este for parte da composio do produto biolgico e, caso o
hemoderivado no seja registrado no pas, a empresa dever apresentar documentao
conforme disposto nas sees II e III deste captulo.
4 Dever ser utilizado padro de referncia internacional, quando disponvel.

5 Todas as metodologias de anlise adotadas pelo importador devem ser detalhadamente


descritas.
6 Na existncia de mais de um local de fabricao do princpio ativo, do produto biolgico
intermedirio, do produto biolgico a granel, do produto biolgico em sua embalagem primria,
do diluente e do adjuvante, deve ser enviado um relatrio comparativo do processo de fabricao
e dos produtos fabricados entre os diversos locais, comprovando a manuteno das
caractersticas do produto.
7 O relatrio a que se refere o pargrafo anterior deve conter, alm de outras informaes, os
seguintes documentos:
I - descrio e avaliao das diferenas no processo produtivo entre os locais alternativos de
fabricao;
II - estudo de comparabilidade que comprove a manuteno das caractersticas fsico-qumicas e
biolgicas e dos parmetros de segurana e eficcia da molcula; e
III - estudo de estabilidade de acordo com a legislao sanitria vigente, para cada local
alternativo de fabricao.
Seo III
Documentao de Produo e Controle de Qualidade de Hemoderivados
Art. 32. Especificamente para os hemoderivados, alm da documentao descrita nas Sees I e
II deste Captulo, no ato do protocolo de pedido de registro, a empresa solicitante dever
apresentar as seguintes informaes:
I - declarao da origem do plasma, emitida pela autoridade sanitria competente do pas de
fabricao do hemoderivado;
II - declarao da origem das pastas utilizadas na produo do hemoderivado;
III - declarao da origem do plasma utilizado para a produo das pastas, emitida pela
autoridade sanitria competente do pas de fabricao das pastas;
IV - lista dos centros de coleta de plasma autorizados pela autoridade sanitria competente do
pas de fabricao do hemoderivado;
V - lista dos testes sorolgicos realizados:
a) em cada unidade de plasma ou de plasmafrese;
b) em cada mini-pool de plasma, indicando a quantidade de unidades de plasma ou de
plasmafrese que constitui o mini-pool; e
c) no lote de fracionamento (pool), indicando o volume mdio do lote de fracionamento;
VI - controles sorolgicos da bolsa de sangue ou plasma no banco de sangue, no pool de
fracionamento e no produto terminado, sendo obrigatria a realizao de testes para:
a) vrus da imunodeficincia humana - HIV 1 e HIV 2;
b) vrus da hepatite C - HCV;
c) vrus da hepatite B - HBV;
d) antgenos de hepatite B - HBsAg; e
e) sfilis;
VII - descrio dos testes para agentes infecciosos epidemiologicamente importantes no pas de
origem do plasma, relacionados com as doenas transmissveis pelo sangue e seus derivados;
VIII - descrio dos testes da reao em cadeia da polimerase (teste de amplificao do cido
nuclico) - PCR (NAT), realizados em cada unidade de plasma ou unidade de plasmafrese, em
cada mini-pool de plasma, e no lote de fracionamento;
IX - validao dos mtodos sorolgicos e de PCR (NAT) utilizados;
X - relatrio com a descrio dos procedimentos de remoo, reduo ou eliminao e inativao
virais utilizados e suas respectivas validaes.
Seo IV
Documentao de Produo e Controle de Qualidade de Vacinas
Art. 33. Especificamente para as vacinas, alm da documentao descrita nas Sees I e II deste
Captulo, no ato do protocolo de pedido de registro, a empresa solicitante dever apresentar os
seguintes documentos:
I - relatrio com dados sobre as matrias-primas utilizadas, contendo as seguintes informaes:

10

a) descrio das cepas utilizadas, com informao sobre sua origem, identificao, processos de
obteno ou construo, processos de atenuao e certificados de anlise, de acordo com o tipo
de vacina;
b) descrio dos lotes-semente mestre e de trabalho do vrus e linhagem celular utilizada,
incluindo identificao, origem, caracterizao, estabilidade, determinao de agentes
estranhos/adventcios, controles, mtodos utilizados na sua elaborao e freqncia de realizao
dos ensaios;
c) descrio do sistema de bancos de clula mestre e de trabalho, incluindo identificao,
certificados analticos, origem, caracterizao, estabilidade, controles em processo, mtodos
utilizados na sua elaborao, frequncia de realizao dos ensaios e definio do nmero de
passagens;
d) demonstrao de que as caractersticas das clulas se mantm inalteradas durante os passos
empregados na produo;
e) descrio das caractersticas do doador original, tais como tecido ou rgo de origem, origem
tnica e geogrfica, idade, sexo e condio fisiolgica geral, para o caso de linhagens de clulas
humanas;
f) descrio das condies do doador original e das caractersticas gerais, tais como espcie,
linhagem, tecido ou rgo de origem, origem geogrfica, idade e sexo, resultados de testes para
agentes patognicos e condio fisiolgica para linhagens de clulas animais;
g) descrio do organismo do qual provm o substrato celular e das caractersticas gerais, tais
como espcie, linhagem, gentipo, fentipo, patogenicidade, produo de toxinas, resistncia a
antibiticos e informaes de biossegurana para linhagens de microorganismos;
h) descrio da origem, identificao e apresentao de certificados de qualidade para os ovos
embrionados;
i) determinao da idade celular mxima in vitro;
j) descrio do processo de fabricao e do controle de qualidade da protena carreadora;
k) descrio do processo de conjugao e/ou modificao; e
l) descrio do processo de inativao ou detoxificao.
Seo V
Documentao de Produo e Controle de Qualidade de Produtos Biotecnolgicos
Art. 34. Especificamente para os produtos biotecnolgicos, alm da documentao descrita nas
Sees I e II deste Captulo, no ato do protocolo de pedido de registro, a empresa solicitante
dever apresentar as seguintes informaes:
I - descrio dos bancos de clulas mestre e de trabalho utilizados na fabricao do produto
biotecnolgico, sendo obrigatria a apresentao de:
a) seqncia do gene clonado;
b) descrio dos mtodos de seleo de clones e controle de expresso;
c) descrio do mtodo de insero do vetor na clula;
d) documentao relacionada estabilidade gentica do vetor na clula hospedeira;
e) descrio da cepa/linhagem da clula hospedeira;
f) determinao da idade celular mxima in vitro;
g) descrio do vetor de expresso usado para o desenvolvimento do banco de clulas mestre;
h) descrio do sistema de banco de clulas, identificando o nmero do lote do banco de clula
mestre e de trabalho utilizado para a produo dos lotes clnicos e industriais;
i) descrio das atividades de controle de qualidade e estabilidade durante a produo e
estocagem dos bancos de clulas mestre e de trabalho; e
j) relao e freqncia de realizao dos testes utilizados para a avaliao da estabilidade dos
bancos de clulas mestre e de trabalho;
II - caracterizao da substncia ativa, sendo obrigatria a apresentao de:
a) estrutura primria, indicando os stios de modificaes ps-traducionais;
b) estruturas secundria, terciria e quaternria;
c) massa molecular relativa;
d) comparao entre a molcula produzida e a molcula original;
e) caracterizao das formas resultantes de modificaes pstraducionais;
f) descrio e justificativa para modificaes realizadas na molcula ps-cultivo, quando
aplicvel;

11

g) determinao da atividade biolgica;


h) determinao do grau de pureza;
i) dados sobre agregados; e
j) determinao das propriedades fsico-qumicas e imunoqumicas;
III - caracterizao da substncia ativa no produto biolgico terminado, sendo obrigatria a
apresentao de:
a) estruturas secundria, terciria e quaternria;
b) determinao da atividade biolgica;
c) determinao do grau de pureza;
d) dados sobre agregados; e
e) determinao das propriedades fsico-qumicas e imunoqumicas.
Seo VI
Relatrio de Experimentao Teraputica
Art. 35. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biolgico novo, a empresa
solicitante dever apresentar, alm do disposto na documentao descrita nas Sees I e II
deste Captulo, o relatrio completo de todos os estudos no-clnicos, como tambm os
protocolos e relatrios completos dos estudos clnicos, fases I, II e III.
Art. 36. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biolgico a empresa solicitante
dever apresentar, alm do disposto na documentao descrita nas Sees I e II deste Captulo,
os relatrios completos de todos os estudos no-clnicos e clnicos, conforme disposto nesta
Resoluo.
CAPTULO IV
DO REGISTRO DE PRODUTOS BIOLGICOS PELA VIA DE DESENVOLVIMENTO
INDIVIDUAL
Art 37. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biolgico pela via de
desenvolvimento individual, a empresa solicitante dever apresentar a documentao descrita
nas Sees I, II, e VI do Captulo III desta Resoluo.
Pargrafo nico. A documentao solicitada no caput deste artigo dever ser complementada
com a documentao descrita na Seo III, IV ou V, de acordo com o produto que se pretende
registrar.
Art. 38. Os dados de produo e controle de qualidade devero atender aos padres de
qualidade j estabelecidos para o produto que se pretende registrar.
Art. 39. A extenso dos estudos no-clnicos poder ser reduzida, considerando fatores como
complexidade da molcula, grau de caracterizao da estrutura, extenso da caracterizao do
grau de impureza do produto, mecanismo de ao do produto, potencial de toxicidade e ndice
teraputico.
Art. 40. Os estudos clnicos de fases I e II, quando necessrios, no sero obrigatoriamente
comparativos.
Art. 41. Os estudos clnicos de fase III sero sempre necessrios.
Pargrafo nico. Os estudos clnicos de fase III devero ser comparativos (no-inferioridade,
equivalncia clnica ou superioridade) em relao ao produto biolgico novo, com exceo dos
hemoderivados, vacinas e produtos biolgicos com indicao oncolgica.
Art. 42. Quando disponveis, os resultados de estudos clnicos de fase IV devero ser
apresentados.
CAPTULO V
DO REGISTRO DE PRODUTOS BIOLGICOS PELA VIA DE DESENVOLVIMENTO POR
COMPARABILIDADE
Seo I
Documentao para o Registro de Produtos Biolgicos

12

Art. 43. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biolgico pela via de
desenvolvimento por comparabilidade, alm da documentao descrita nas Sees I e II do
Captulo III desta Resoluo, a empresa solicitante dever apresentar os seguintes documentos:
I - relatrio com dados sobre o produto biolgico, sendo obrigatrias as seguintes informaes:
a) descrio das tcnicas analticas utilizadas para detectar diferenas potenciais entre o produto
biolgico e o produto biolgico comparador; e
b) dados da caracterizao biolgica e fsico-qumica relacionados aos atributos de qualidade do
produto biolgico;
II - declarao indicando o nome do produto biolgico comparador;
III - declarao com comprovao de que o mesmo produto biolgico comparador foi utilizado ao
longo dos estudos de desenvolvimento do produto biolgico;
IV - informaes sobre o sistema de expresso utilizado para a fabricao do produto biolgico e
produto biolgico comparador;
V - comparao das molculas do produto biolgico e produto biolgico comparador;
VI - relatrios dos resultados das anlises comparativas entre os princpios ativos sempre que
necessrio;
VII - relatrio contendo descrio detalhada das etapas do exerccio de comparabilidade, com
indicao da capacidade de detectar diferenas nos atributos de qualidade entre o produto
biolgico e o produto biolgico comparador;
VIII - relatrios dos estudos de estabilidade comparativos, gerados em condies aceleradas e de
estresse, de acordo com a legislao vigente;
IX - relatrio contendo descrio das diferenas observadas no perfil de pureza e impureza entre
o produto biolgico e o produto biolgico comparador;
X - avaliao dos contaminantes e impurezas identificados no produto biolgico, com discusso
do potencial impacto na qualidade, segurana e eficcia;
XI - caracterizao analtica do produto biolgico e do produto biolgico comparador;
XII - resultados dos ensaios biolgicos comparativos necessrios para a determinao do grau de
comparabilidade; e
XIII - relatrio conclusivo com demonstrao da comparabilidade, contendo informaes
suficientes para predizer se as diferenas detectadas nos atributos de qualidade resultam em
impactos adversos na segurana e eficcia do produto biolgico.
1 Caso seja necessrio isolar a substncia ativa do produto biolgico comparador utilizado no
exerccio de comparabilidade, a empresa solicitante do registro deve apresentar estudos que
demonstrem que o princpio ativo no foi alterado pelo processo de isolamento.
2 Um produto biolgico no pode ser considerado comparvel quando os procedimentos
analticos utilizados no forem suficientes para apontar diferenas relevantes, que possam
impactar a segurana e eficcia do produto e/ou a relao entre os atributos de qualidade
especficos, segurana e eficcia no estiver estabelecida.
3 Todos os estudos do programa de desenvolvimento do produto biolgico devem ser de
natureza comparativa.
Seo II
Informao No-clnica e Clnica
Art. 44. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biolgico, a empresa solicitante
dever apresentar os relatrios completos dos estudos no-clnicos.
Pargrafo nico. Os estudos devem ser comparativos e desenhados para detectar diferenas
significativas entre o produto biolgico e o produto biolgico comparador.
Art. 45. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biolgico, a empresa solicitante
dever apresentar os relatrios dos seguintes estudos no-clnicos in-vivo:
I - estudos de farmacodinmica relevantes para as indicaes teraputicas pretendidas; e
II - estudos de toxicidade cumulativa (dose-repetida), incluindo a caracterizao dos parmetros
da cintica de toxicidade, conduzidos em espcie(s) relevante(s).
Art. 46. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biolgico, a empresa solicitante
dever apresentar os protocolos e relatrios dos seguintes estudos clnicos:
I - estudos de farmacocintica;
II - estudos de farmacodinmica; e
III - estudo(s) pivotal(is) de segurana e eficcia clnica.

13

1 Os estudos de farmacodinmica podem ser combinados com estudos de farmacocintica,


desde que caracterizada a relao farmacocintica/farmacodinmica.
2 Os estudos clnicos comparativos so necessrios para demonstrar a comparabilidade dos
perfis de eficcia e segurana entre o produto biolgico e o produto biolgico comparador.
3 O desenho e as margens de comparabilidade dos estudos de segurana e eficcia previstos
no inciso III deste artigo devem ser especificados e respaldados estatstica e clinicamente.
4 Quando disponveis, os resultados de estudos fase IV devero ser apresentados.
CAPTULO VI
DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS
Art. 47. No momento do registro do produto biolgico novo e produto biolgico, ser divulgada
informao na pgina eletrnica da ANVISA com as bases tcnicas para a aprovao do produto.
Pargrafo nico. Em se tratando de produtos biolgicos, ser includa informao sobre a via de
desenvolvimento utilizada (individual ou por comparabilidade).
Art. 48. Fica revogado o item 2 do Captulo III do Anexo da Resoluo de Diretora Colegiada RDC n 315, de 26 de outubro de 2005.
Art. 49. A empresa solicitante de registro de produto biolgico poder contatar a Coordenao de
Produtos Biolgicos CPBIH para discutir aspectos relacionados ao desenvolvimento do produto,
antes da submisso da documentao de registro, devendo utilizar os mecanismos disponveis na
Agncia.
Art. 50. Sero realizados pela Anvisa, de ofcio ou a pedido da empresa, painis tcnicos,
mediante autorizao da Diretoria Colegiada, com vistas a dirimir dvidas decorrentes da anlise
dos pedidos de registro de produto biolgico novo ou produto biolgico, conforme procedimento
especfico divulgado no stio eletrnico da ANVISA.
Art. 51. O descumprimento das disposies contidas nesta Resoluo constitui infrao sanitria,
nos termos da Lei n 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuzo das responsabilidades civil,
administrativa e penal cabveis.
Art. 52.Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.

14

RESOLUO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC N. 315, DE 26 DE OUTUBRO DE 2005


Dispe sobre o Regulamento Tcnico de Registro, Alteraes Ps-Registro e Revalidaes dos
Produtos Biolgicos Terminados
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe
confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Anvisa, aprovado pelo Decreto no 3.029, de 16 de
abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea "b", 1 do Regimento Interno aprovado pela Portaria
n. 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada
em 24 de outubro de 2005.
considerando as disposies da Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976 em seu art. 12 e o
Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977, alterado pelo Decreto n 3.961, de 10 de outubro de
2001, art. 14, que regulamenta a Lei n 6.360/76;
considerando o art.10.inciso IV, da Lei n 6.437, de 20 de agosto de 1977, que determina a
necessidade do registro do produto expedido pelo rgo competente, bem como estabelece os
requisitos especficos para registro de drogas, medicamentos e insumos farmacuticos;
considerando a necessidade de regulamentar os procedimentos de registro, alteraes e incluses
ps- registro e revalidao de registro dos Produtos Biolgicos Terminados.
adotou a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua
publicao:
Art. 1 Aprovar o Regulamento Tcnico de Registro, Alteraes Ps-Registro e Revalidao de
Registro dos Produtos Biolgicos Terminados, conforme documento anexo e esta Resoluo.
Art. 2 Fica revogada a RDC 80, de 18 de maro de 2002.
Art.3 Esta Resoluo da Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicao.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
ANEXO
REGULAMENTO TCNICO DOS PROCEDIMENTOS DE REGISTRO, DE ALTERAO PS-REGISTRO E
REVALIDAO DE REGISTRO DOS PRODUTOS BIOLGICOS TERMINADOS.
Os procedimentos de Registro dos produtos biolgicos terminados, na Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade (ANVISA/MS), so determinados pela origem biolgica
do princpio ativo e pelas tecnologias de fabricao utilizadas.
Os medicamentos biolgicos considerados neste Regulamento so:
1. Vacinas;
2. Soros Hiperimunes;
3. Hemoderivados;
4. Biomedicamentos;
4.1 - Medicamentos obtidos a partir de fluidos biolgicos ou de tecidos de origem animal.

15

4.2 - Medicamentos obtidos por procedimentos Biotecnolgicos.


5 - Anticorpos monoclonais;
6.- Medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos;
7.- Probiticos;
8.- Alrgenos.
Este Regulamento
(Anovulatrios).

no

inclui

os

antibiticos

estrgenos

conjugados

semi-sintticos

Este Regulamento estabelece os critrios para registro, alteraes ps-registro e revalidaes de


registro dos produtos biolgicos terminados.
Capitulo I: GLOSSRIO
As definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos utilizados neste Regulamento. Elas
podem ter significados diferentes em outros contextos.
1.- Anticorpos Monoclonais:
Imunoglobulinas derivadas de um mesmo clone de linfcito B, cuja clonagem e propagao se
efetuam em linhas de clulas contnuas.
2.- Alergenos:
Substncias (antgenos) capazes de desencadear processos de hipersensibilidade.
3.- Certificado de Boas Prticas de Fabricao
Documento legal, emitido pela Autoridade Sanitria competente do pas de fabricao, atestando
que determinada linha de produo de uma empresa cumpre com os requisitos de Boas Prticas de
Fabricao (BPF) estabelecidos pela legislao vigente.No caso de produtos biolgicos terminados,
o Certificado de BPF se refere linha de produo do produto biolgico (princpio ativo, produto
biolgico a granel e produto biolgico terminado)
4.- Detentor do Registro (Titular do Registro)
Pessoa jurdica que possui o registro de um produto biolgico, detentora de direitos sobre ele e
responsvel pelo produto at o consumidor final.
5.- Hemoderivados
Medicamentos biolgicos obtidos a partir do plasma humano, submetidos a processos de
industrializao, normalizao e controle de qualidade, que lhes conferem qualidade, estabilidade,
atividade e especificidade.
6.- Embalagem secundria
Acondicionamento que est em contato com a embalagem primria e que constitue envoltrio ou
qualquer outra forma de proteo, removvel ou no, podendo conter uma ou mais embalagens
primrias.

16

7.- Embalagem primria


Recipiente que est em contato com o produto.
8.- Fabricao
Todas as operaes que incluem a aquisio de materiais, todas as etapas de produo, controle
de qualidade, liberao, estocagem, expedio e os controles relacionados.
9.- Fabricante
Detentor da Autorizao de Funcionamento, expedida pela Autoridade Sanitria Competente do
pas onde est instalada a fbrica, conforme previsto na legislao sanitria vigente do pas de
fabricao.
9.1.- Fabricante de Princpio Ativo
Responsvel por todas as operaes de aquisio dos materiais necessrios para a produo do
Princpio Ativo (produo e purificao), pela liberao do lote para uso de acordo com
especificaes pr-estabelecidas por normativas internas, nacionais ou internacionais, pelo
armazenamento, pela expedio do lote do princpio ativo e pelos controles de qualidade
relacionados.
9.2.- Fabricante do Produto Biolgico a Granel
Responsvel por todas as operaes de aquisio dos materiais necessrios para a produo do
Produto Biolgico a Granel (formulao e acondicionamento em recipiente nico), pela liberao do
lote para uso de acordo com especificaes pr-estabelecidas por normativas internas, nacionais ou
internacionais, pelo armazenamento, pela expedio do lote de Produto Biolgico a Granel e pelos
controles de qualidade relacionados.
9.3.- Fabricante do Produto Biolgico em sua embalagem primria
Responsvel por todas as operaes de aquisio dos materiais necessrios para a produo do
Produto Biolgico em sua embalagem primria (formulao e acondicionamento no recipiente
primrio), pela liberao do lote para uso de acordo com especificaes pr-estabelecidas por
normativas internas, nacionais ou internacionais, pelo armazenamento, pela expedio do lote de
Produto Biolgico em sua embalagem primria e pelo controle de qualidade relacionado.
9.4.- Fabricante do Produto Biolgico Terminado
Responsvel por todas as operaes de aquisio dos materiais necessrios para a produo do
Produto Biolgico Terminado (rotulado e acondicionado no embalagem secundria), pela liberao
do lote para uso de acordo com especificaes pr-estabelecidas por normativas internas, nacionais
ou internacionais, pelo armazenamento, pela expedio do lote de Produto Biolgico Terminado e
pelos controles de qualidade relacionados.
10.- Formulao
Processo tecnolgico que consiste em formular o(s) princpio(s) ativo(s), em sua forma
farmacutica final, em conformidade com as especificaes registradas e autorizadas pela
Autoridade Sanitria Competente do pas de fabricao.
11.- Importador

17

Pessoas jurdicas, responsveis pela entrada do princpio ativo, ou produto biolgico a granel ou do
produto biolgico em sua embalagem primria ou produto biolgico terminado procedente do
exterior no territrio nacional.
12. Pas de fabricao do princpio ativo
Local onde (so) produzido(s) ou obtido(s) o(s) componente(s) ativo(s) do Produto Biolgico a
Granel e/ou do Produto Biolgico Terminado.
13.- Pas de fabricao do produto biolgico a granel
Local onde produzido o Produto Biolgico a Granel, na formulao farmacutica final
(formulao), em conformidade com as especificaes autorizadas pela Autoridade Sanitria
Competente do pas de fabricao.
14.- Pas de fabricao do produto biolgico em sua embalagem primria
Local onde realizada a embalagem primria do Produto Biolgico a Granel, em conformidade com
as especificaes autorizadas pela Autoridade Sanitria Competente do pas de fabricao.
15.- Pas de fabricao do produto biolgico terminado
Local onde produzido o Produto Biolgico Terminado, na forma farmacutica final, em
conformidade com as especificaes autorizadas pela Autoridade Sanitria Competente do pas de
fabricao.
16. Princpio ativo
Substncia com o efeito farmacolgico principal para a atividade teraputica pretendida, utilizada
na produo de determinado produto biolgico.
17.- Probiticos
Produtos biolgicos terminados, que contm microrganismos vivos ou inativados para prevenir ou
tratar doenas humanas por interao com a microbiota ou com o epitlio intestinal ou com as
clulas imunes associadas ou por outro mecanismo de ao.
18. Produto Biolgico Terminado
Produto farmacutico, de origem biolgica, tecnicamente obtida ou elaborada, com finalidades
profilticas, curativas, paliativas ou para fins de diagnstico in vivo.
18.1.- Medicamento Biolgico Novo
Medicamento Biolgico que contm molcula com atividade biolgica conhecida, ainda no
registrada no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricao (formulao, envase,
liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberao do lote de
medicamento biolgico novo para uso).
18.2.- Medicamento Biolgico
Medicamento Biolgico que contm molcula com atividade biolgica conhecida, j registrada no
Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricao (formulao, envase, liofilizao,
rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberao do lote de produto
biolgico para uso).

18

19.- Produto biolgico em sua embalagem primria


Produto biolgico que tenha completado todas as etapas de produo, formulado em sua forma
farmacutica final, contido em seu recipiente final (embalagem primria), estril se aplicvel, sem
incluir o processo de rotulagem e embalagem e liberada pelo controle de qualidade do fabricante.
20. Produto biolgico a granel
Produto biolgico que tenha completado todas as etapas de produo, formulado em sua forma
farmacutica final, a granel, contido em recipiente nico, estril, se aplicvel, e liberado pelo
controle de qualidade do fabricante.
21.- Registro de lote
Conjunto de documentos relacionados fabricao de um determinado lote de princpio ativo,
produto biolgico a granel, produto biolgico em sua embalagem primria e produto biolgico
terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produo e registram todas as
operaes relacionadas qualidade do lote, incluindo o Certificado de Liberao do Lote.
22.- Soros Hiperimunes:
Produtos biolgicos terminado, que contm imunoglobulinas especficas, de origem heterloga,
purificadas, que quando inoculado, so capazes de neutralizar seus antgenos especficos.
23.- Vacinas:
Produtos biolgicos que contm uma ou mais substncias antignicas que, quando inoculados, so
capazes de induzir imunidade especfica ativa e proteger contra a doena causada pelo agente
infeccioso que originou o antgeno.
Capitulo II: Aspectos Gerais.
1.- Somente os Produtos Biolgicos Terminados, registrados na ANVISA/MS, fabricados ou
importados por estabelecimentos devidamente autorizados pelo governo federal e licenciados pelo
governo estadual, podem ser comercializados e distribudos no pas.
2.- No momento de protocolar a solicitao de registro, a empresa solicitante deve pagar a taxa de
fiscalizao sanitria correspondente.
2.1.- Para os Medicamentos Biolgicos, a taxa de fiscalizao sanitria tem o mesmo valor da
cobrada para os medicamentos similares.
3.-Todas as solicitaes de Registro, de Alteraes de registro ou Revalidao de registro de
Produtos Biolgicos Terminados, devido origem biolgica de seus princpios ativos e diversidade
dos processos tecnolgicos utilizados na sua obteno, sero analisadas de acordo com os
requerimentos estabelecidos no Capitulo III (Documentos necessrios formao de processos de
Registro de Produtos Biolgicos Terminados) deste Regulamento.
4.-O Medicamento Biolgico registrado, que solicitar nova indicao teraputica no pas, ser
reclassificado como Medicamento Biolgico Novo.
5.- Na documentao de pedido de Registro do Produto Biolgico Terminado, o proponente deve
indicar o nome do fabricante e pas de fabricao do(s) princpio(s) ativo(s), do produto biolgico a
granel, do produto biolgico em sua embalagem primria e do produto biolgico terminado,
enumerar os testes de controle de qualidade realizados no lote de princpio ativo, no lote de

19

produto biolgico a granel e no lote de produto biolgico terminado, informar o local onde so
realizados os respectivos testes de controle de qualidade e deve indicar a documentao normativa
onde esto estabelecidas as especificaes.
6.- Todos os documentos encaminhados ANVISA, assim como todas as informaes contidas em
rtulos, bulas, cartuchos e todo material impresso, devem estar escritos em lngua portuguesa
atendendo legislao em vigor. Os documentos oficiais em lngua estrangeira apresentada para
fins de Registro devem ser acompanhados de traduo juramentada na forma da lei.
7.- O Registro de Medicamento Biolgico Novo, no registrado no pas fabricante, ser somente
concedido no Brasil, se o mesmo apresentar comprovante de registro emitido por Autoridade
Sanitria competente (outro pas) e reconhecida pela ANVISA.
8.- O Registro de Medicamentos Biolgicos, fabricados em outros pases, somente pode ser
concedido no Brasil, se o mesmo estiver registrado e liberado para uso, em seu pas de fabricao,
de acordo com a legislao vigente.
8.1.- Excepcionalmente, Medicamentos Biolgicos no registrados em seu pas de fabricao, mas
registrados em outro pas por necessidade epidemiolgica, aps anlise da documentao
apresentada pelo solicitante, desde que comprovem o impacto epidemiolgico de sua utilizao,
podero ser registrados no Brasil.
8.2.- Medicamentos Biolgicos registrados em seu pas de fabricao e no liberados para uso pelo
pas que concedeu o registro, no sero registrados no Brasil.
9.- Caso o solicitante, no ato do protocolo do pedido de Registro de Produto Biolgico terminado,
no disponha de todos os documentos relacionados abaixo, ter no prazo mximo de 180 (cento e
oitenta) dias para apresent-los ANVISA:
9.1.-Comprovante de Registro do produto no pas fabricante, conforme legislao vigente,
acompanhado do respectivo texto da bula original aprovadas pela Autoridade Sanitria do pas de
fabricao, ou do pas que concedeu o registro (de acordo com item 7 do captulo II deste
Regulamento).
9.2.-Certificado de Boas Prticas de Fabricao, ou documento equivalente, expedido pela
Autoridade Sanitria do pas de fabricao do(s) princpio(s) ativo(s), do produto biolgico a granel
e do produto biolgico terminado e as normas legais adotadas para a Certificao das BPF.
10.- Caso o detentor do registro do Produto Biolgico Terminado no seja o fabricante do Princpio
Ativo, o solicitante do Registro do Produto Biolgico terminado deve informar, na solicitao do
Registro, o fabricante do princpio ativo.
10.1.- O registro de Produto Biolgico Terminado est diretamente relacionado com a origem do(s)
Princpio(s) Ativo(s) declarados na solicitao do registro, portanto, o detentor do registro do
Produto Biolgico Terminado no pode alterar o fabricante do Princpio Ativo, exceto no caso de
hemoderivados (plasma).
10.2.- Ao protocolar o pedido de registro do Medicamento Biolgico Novo, a empresa solicitante
deve entregar a documentao referente fabricao e ao controle de qualidade de pelo menos 01
(um) lote Princpio Ativo do produto a registrar.
10.3.- Ao protocolar o pedido de registro do Medicamento Biolgico, a empresa solicitante deve
entregar a documentao referente fabricao e ao controle de qualidade de 3 (trs) lotes
consecutivos do Princpio Ativo do produto a registrar.

20

10.4.- Se o detentor do registro do Produto Biolgico Terminado trocar a empresa fabricante do


Princpio Ativo, deve solicitar um novo registro do produto biolgico e no poder utilizar o nome
de marca do produto biolgico terminado anteriormente registrado.
11.- Caso o detentor do registro do Produto Biolgico Terminado no seja o fabricante do Produto
Biolgico a Granel, a empresa solicitante do Registro deve declarar, na solicitao do Registro, a
empresa fabricante do produto biolgico a granel.
11.1.- Se o detentor do registro do Produto Biolgico Terminado trocar a empresa fabricante do
Produto Biolgico a Granel, deve solicitar um novo registro do produto biolgico terminado e no
pode utilizar o nome de marca do produto biolgico terminado anteriormente registrado, a no ser
que:
11.1.1.- exista uma transferncia de tecnologia nova empresa que deve ser devidamente
comprovada atravs da apresentao do contrato de transferncia tecnolgica, entre as empresas
envolvidas;
11.1.2.- comprove mediante estudos comparativos, que as propriedades do produto biolgico
terminado a granel (segurana e atividade), aps a troca da empresa fabricante, mantm-se
inalteradas.
12.- Caso o detentor do registro do Produto Biolgico Terminado no seja o fabricante do Produto
Biolgico em sua embalagem primria, a empresa solicitante do Registro deve declarar, na
solicitao do Registro, a empresa fabricante do produto biolgico em sua embalagem primria.
12.1.- Se o detentor do registro do Produto Biolgico Terminado trocar a empresa fabricante do
Produto Biolgico em sua embalagem primria, deve solicitar um novo registro do produto, a no
ser que:
12.1.1.- comprove mediante estudos comparativos, que as propriedades do produto biolgico
terminado (segurana e atividade), aps a troca da empresa fabricante, mantm-se inalterada.
13.- Todas as atividades teraputicas solicitadas para o Produto Biolgico Terminado a ser
registrado devem estar documentalmente comprovadas por estudos clnicos, que devem constar do
dossi de registro do produto. Os estudos clnicos realizados devem ter sido aprovados pela
autoridade sanitria do pas onde se realizou a pesquisa clnica. Os estudos clnicos apresentados
devem ter sido realizados com o Produto Biolgico Terminado apresentado para o registro.
14.- O Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) emitida pela Autoridade Sanitria
Competente do pas onde se localiza a fbrica (item 2.13 do Captulo III deste Regulamento),
apresentado no ato de protocolar a solicitao de registro ou revalidao do registro, pode ser
aceito ou no pela ANVISA quando da anlise tcnica. No caso de no aceitao, a Gerncia Geral
de Inspeo de Medicamentos da anvisa deve realizar uma inspeo na fbrica, para que a
UPBIH/GGMED possa deferir ou no a solicitao de registro.
15.- O solicitante do Registro ou Revalidao de registro de Hemoderivados, ao protocolar sua
petio, deve apresentar o documento emitido pelo fabricante do hemoderivado, declarando o pas
de origem do plasma utilizado como matria prima, a lista dos centros coletores do referido plasma
com o correspondente nmero de registro e nome da Autoridade Sanitria competente responsvel
por sua fiscalizao.
16.- O solicitante do Registro ou Revalidao de registro de Hemoderivados, ao protocolar sua
petio, deve apresentar certificado do fabricante declarando que a matria prima utilizada
proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese obtidas e controladas de acordo
com a legislao brasileira vigente.

21

16.1.- O solicitante de Registro ou Revalidao do registro de Hemoderivados, ao protocolar sua


petio, deve apresentar documentao sobre os testes sorolgicos realizados em cada unidade de
plasma ou unidade de plasmafreses, em cada mini-pool de plasma (indicando a quantidade de
unidades de plasma ou de plasmafrese que constitui o mini-pool), e no lote de fracionamento
(indicando o volume mdio do lote de fracionamento).
16.2.- O solicitante de Registro ou Revalidao do registro de Hemoderivados, ao protocolar sua
petio, deve apresentar documentao sobre os testes de PCR (NAT) realizados em cada unidade
de plasma ou unidade de plasmafreses, em cada mini-pool de plasma (indicando a quantidade de
unidades de plasma ou de plasmafrese que constitui o mini-pool) e no lote de fracionamento
(indicando o volume mdio do lote de fracionamento).
16.3.- O solicitante de Registro ou Revalidao do registro de Hemoderivados, ao protocolar sua
petio, deve apresentar documentao sobre a validao dos mtodos sorolgicos e de PCR (NAT)
utilizados.
17.- O solicitante de Registro ou Revalidao do registro de Hemoderivados, ao protocolar sua
petio, deve apresentar documentao sobre os procedimentos de inativao viral utilizados e
suas respectivas validaes realizadas com o hemoderivado a ser registrado.
18.- Caso o Produto Biolgico Terminado a ser registrado contenha algum Hemoderivado na sua
formulao, o solicitante do Registro deve apresentar documentao que comprove que o
hemoderivado est registrado no Brasil, caso contrrio, deve apresentar toda a documentao
estabelecida nos itens n 15, 16 e 17 do Capitulo II deste Regulamento.
19.- Caso o processo de produo do Produto biolgico terminado inclua a utilizao de derivados
de animais ruminantes, o solicitante do Registro deve apresentar declarao do fabricante, de que
o derivado de origem ruminante utilizado no processo de produo, cumpre com a Legislao
vigente relacionada utilizao de derivados de origem de ruminante.
20.- O solicitante de Registro de Produto Biolgico Terminado ao protocolar sua petio, deve
entregar a documentao referente fabricao e ao controle de qualidade de 3 (trs) lotes
consecutivos do Produto Biolgico Terminado a registrar.
21.- No momento de iniciar a anlise da documentao do processo de registro a UPBIH,
determinar se deve ou no submeter a controle analtico no Instituto Nacional de Controle de
Qualidade em Sade - INCQS, os 03 (trs) lotes consecutivos do produto biolgico terminado, cuja
documentao foi entregue junto com o pedido de Registro (item 20 do Capitulo II deste
Regulamento).
22.- Caso o Princpio Ativo, ou Produto Biolgico a Granel ou Produto Biolgico em sua embalagem
primria ou Produto Biolgico Terminado seja fabricado por uma empresa que possua mais de um
local de fabricao, o solicitante do registro deve entregar a documentao referente produo e
ao controle de qualidade de 3 (trs) lotes consecutivos do produto biolgico a granel, produto
biolgico em sua embalagem primria, produto biolgico terminado e pelo menos um (1) lote no
caso de princpio ativo, proveniente de cada local de fabricao. O solicitante deve informar na
documentao de registro o local de fabricao de cada produto.
22.1.- Caso a empresa fabricante do Produto Biolgico Terminado j registrado no pas, informe ao
detentor do registro no Brasil que o Princpio Ativo ou o Produto Biolgico a Granel ou o Produto
Biolgico Terminado ser fabricado em local diferente, mas j declarado na solicitao de registro,
o detentor do registro deve submeter a ANVISA a solicitao de Alterao do registro.
23.- Caso a empresa fabricante do Produto Biolgico Terminado j registrado no pas, informe ao
detentor de registro no Brasil que est alterando o fornecedor do princpio ativo ou de produto

22

acabado a granel por outra empresa fabricante o detentor do registro no Brasil deve solicitar novo
registro e no poder utilizar o nome do produto aprovado no registro anterior.
24.- Caso o Produto Biolgico Terminado esteja registrado, o detentor de registro deve submeter a
ANVISA a solicitao de alterao do registro caso se altere o processo de fabricao do princpio
ativo, o processo de fabricao do produto biolgico a granel, do processo de fabricao do
produto biolgico em sua embalagem primria ou do processo de fabricao do produto biolgico
terminado.
25.- O detentor do registro de Produto Biolgico Terminado que importe Princpio Ativo ou Produto
Biolgico a Granel para fabricar o Produto Biolgico Terminado no pas, deve ter autorizao de
funcionamento como fabricante e contar com uma estrutura de Controle de Qualidade que permita
realizar todos os testes de controle de qualidade para a liberao do lote, de acordo com a
legislao nacional ou internacional vigente e informada na solicitao de registro
26.- A Unidade de Produtos Biolgicos e Hemoterpicos (UPBIH), de acordo com a Alterao do
Registro aprovada e deferida, pode solicitar ao detentor do Registro, que os primeiros 3 lotes
produzidos sejam submetidos a Controle de Qualidade pelo Instituto Nacional de Controle de
Qualidade em Sade (INCQS).
27.- No caso de Alterao do Registro por Transferncia de Titularidade, o solicitante deve
informar, no momento de registrar a solicitao, se os locais de fabricao do Princpio Ativo, do
Produto Biolgico a Granel, do Produto Biolgico em sua embalagem primria e do Produto
Biolgico Terminado permanecero os mesmos do registro anterior, caso contrrio, deve solicitar
Alterao do local de Fabricao ou novo registro.
28.- O Registro de Produto Biolgico Terminado tem validade de 5 (cinco) anos. O detentor do
Registro de Produto Biolgico deve solicitar sua revalidao 6 (seis) meses antes de expirar sua
validade, comprovando tambm, documentalmente, que durante o perodo de validade de seu
Registro o produto foi comercializado no pas, de acordo com a legislao vigente.
29.- O Produto Biolgico Terminado cuja solicitao de revalidao de Registro no for protocolada
na ANVISA/MS, dentro dos prazos determinados pela legislao vigente, ter seu Registro
caducado pela ANVISA/MS, depois de expirada sua validade.
30.- O detentor de registro de produto que tenha seu Registro cancelado, somente poder obter
um novo Registro do mesmo produto, se iniciar novamente os trmites necessrios para obter o
Registro de Produto Biolgico Terminado, de acordo com a legislao vigente.
31.- Aps ter sido protocolada a documentao estabelecida no Captulo III deste Regulamento, os
prazos para emisso do parecer final pela ANVISA/MS so:
31.1. Registro de Medicamento Biolgico Novo: 180 dias (06 meses)
31.2. Registro de Medicamento Biolgico: 120 dias (04 meses).
31.3. Alterao de Registro: 90 dias (03 meses).
31.4. Revalidao de Registro: 60 dias (02 meses).
31.5. Outras solicitaes de alteraes, tais como: I) Cancelamento de Registro; II) Suspenso
Temporria ou Reativao de Fabricao; III) Desarquivamento de Processos; e IV) Retificao de
Publicao de Registro: 30 dias.

23

32.- Os prazos concedidos ao solicitante para o cumprimento de exigncia, assim como as


prorrogaes de prazos requeridas pelo solicitante do Registro, sero somados ao prazo
estabelecido para emisso do parecer final pela ANVISA/MS.
33.- Os prazos necessrios para que o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade
(INCQS) realize os testes analticos de controle de qualidade e/ou anlise a documentao
apresentada e emita os laudos correspondentes, sero somados ao prazo estabelecido para
emisso do parecer final pela ANVISA/MS que no deve ser superior a 60 dias.
34.- O Registro do Produto Biolgico Terminado, a Alterao de Registro e a Revalidao de
Registro somente sero vlidos aps publicao de seu deferimento, conforme legislao vigente.
35.- As notificaes de Alterao do texto de Bula e Alterao de rotulagem, somente sero validos
depois de aceitao da referida notificao pela UPBIH/GGMED.
36.- Excepcionalmente, no caso de Medicamento Biolgico Novo utilizado no tratamento ou
preveno de doenas graves e/ou de alta mortalidade, com estudos clnicos fase II j concludos e
os estudos clnicos fase III em andamento que demonstram uma alta eficcia teraputica ou
preventiva e/ou se no existir outra terapia ou droga alternativa comparvel para aquele estgio da
doena, o solicitante pode requerer o registro do produto a ANVISA/MS. Se o registro for concedido
pela ANVISA sua segurana e eficcia ser monitorada e avaliada continuamente no Brasil, pelo
sistema de Farmacovigilncia.
37.- Ao protocolar o pedido de registro do Produto Biolgico Terminado, a empresa solicitante,
deve entregar a documentao referente validao do procedimento de transporte do produto a
registrar.
38.- A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA/MS poder dar o primeiro registro no
mundo para Medicamento Biolgico Novo nacional ou importado sempre que o fabricante do
produto, alm da documentao requerida no Capitulo III deste Regulamento, apresente os
seguintes documentos a ANVISA/MS.
38.1.- Para aprovao da ANVISA:
38.1.1.-Todos os Protocolos dos estudos clnicos fase I, fase II e fase III.
38.2.- Para a avaliao da ANVISA:
38.2.1.- Toda a documentao do desenvolvimento tecnolgico do produto.
38.2.2. Toda a documentao dos resultados dos estudos pr-clinicos.
38.2.3.- Toda a documentao do desenvolvimento dos testes de controle de qualidade
38.2.4.- Toda a documentao dos resultados dos estudos clnicos realizados com o produto.
Capitulo III: DOCUMENTOS NECESSRIOS FORMAO DE PROCESSOS DE REGISTRO DE
PRODUTOS BIOLGICOS TERMINADOS
1.- ASPECTOS GERAIS
1.1.- Documentos
1.1.1.- A empresa solicitante, ao protocolar a solicitao de Registro, suas Alteraes, e
Revalidao, deve apresentar 1 (uma) via de toda a documentao solicitada e 1 (um) CD-ROM

24

com as mesmas informaes gravadas em linguagem eletrnica tipo pdf (o nmero de srie do
disco deve estar explicitado na documentao).
1.1.2.- A documentao deve ter as pginas seqencialmente numeradas pela empresa e deve ser
assinada pelo representante legal e pelo responsvel tcnico da empresa, o qual tambm dever
rubricar todas as pginas da parte tcnica da documentao.
1.1.3.- A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitao de Registro deve ordenar a
documentao apresentada de acordo com a numerao indicada no item 2.- (Documentos
necessrios) do Capitulo III desta resoluo.
1.1.4.- A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitao de Registro deve informar sobre as
normativas Internacionais, Nacionais ou Internas da empresa, utilizada, na determinao das
especificaes do Produto Biolgico Terminado.
1.1.5.- A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitao de Registro deve informar o nome e
endereo do fabricante do principio ativo, do fabricante do produto biolgico a granel, do
fabricante do produto biolgico em sua embalagem primria e do fabricante do Produto Biolgico
Terminado. Deve tambm informar nome e endereo do emissor do Certificado de liberao do lote
de Produto Biolgico Terminado.
1.1.6- A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitao de Registro, deve apresentar a
documentao de produo e controle de qualidade de pelo menos 1 (um) lote do princpio ativo
do Medicamento Biolgico Novo ou de 3 (trs) lotes de princpio ativo do Medicamento Biolgico e
a documentao de produo e controle de qualidade de 3 (trs) lotes consecutivos do
Medicamento Biolgico Novo.
1.1.7.- Caso a documentao apresentada na ANVISA/MS pelo solicitante seja considerada
incompleta aps anlise da rea tcnica, as seguintes medidas sero tomadas pela UPBIH:
1.1.7.1.- A UPBIH deve requerer a complementao da documentao ao solicitante que tem prazo
mximo de 30 (trinta) dias a partir da data em que foi informado, para enviar a documentao.
Este prazo, a pedido do solicitante, pode ser prorrogado por mais 60 (sessenta) dias.
1.1.7.2.- Se ao final do prazo concedido, a documentao solicitada no tiver sido recebida pela
UPBIH, a solicitao ser indeferida por falta da documentao necessria.
1.2.- Controle de Qualidade
1.2.1.- A UPBIH, de acordo com a anlise da documentao recebida, dos antecedentes disponveis
sobre o produto a registrar e/ou fabricante e a possibilidade de ter tecnologias de controle de
qualidade estabelecidas e validadas no Instituto de Controle de Qualidade em Sade - INCQS,
determinar, se submeter a controle de qualidade analtico os 03 (trs) lotes do Produto Biolgico
Terminado, cuja documentao foi entregue na solicitao do Registro. Neste caso, a UPBIH
informar ao INCQS esta definio e pedir ao solicitante do Registro no prazo mximo de 30 dias,
o envio das amostras necessrias ao INCQS.
1.2.2.- O solicitante do Registro tem prazo de 30 (trinta) dias para entregar as amostras ao INCQS
e pode requerer, por escrito, at 02 (duas) prorrogaes deste prazo. Caso o solicitante no
entregue as amostras ao INCQS at o ltimo prazo concedido, este ltimo, deve informar o fato
imediatamente a UPBIH, e o pedido de Registro ser indeferido pelo no recebimento das amostras
solicitadas, nos prazos estabelecidos.
1.2.3.- Caso o fabricante no disponha de amostras dos 3 (trs) lotes constantes da solicitao de
Registro, o mesmo deve informar UPBIH e ao INCQS que est enviando amostras e a

25

documentao de outros 3 (trs) lotes consecutivos do Produto Biolgico Terminado. Esta nova
documentao deve ser tambm enviada UPBIH para formar parte do processo de registro.
1.2.4.- O INCQS pode fazer exigncias sobre qualquer das atividades de sua responsabilidade ao
solicitante do Registro que tem prazo de 30 (trinta) dias para entregar a informao ou documento
solicitado. Se o solicitante no puder cumprir com a exigncia dentro do prazo estabelecido, poder
pedir oficialmente (por escrito) at 2 (duas) prorrogaes do prazo de entrega. Se ao final do prazo
concedido, a informao e/ou a documentao solicitada no tiver sido recebida, o INCQS deve
informar imediatamente a UPBIH, que indeferir a solicitao de Registro por falta das informaes
e/ou documentos solicitados nas exigncias.
2.- Documentos Necessrios:
Registro de Medicamento Biolgico Novo
Registro de Medicamento Biolgico
2.1.- Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber.
2.2.- Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticada e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
2.3.- Documento 03:
Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de
Autorizao de Funcionamento da Empresa ou de sua publicao em Dirio Oficial da Unio
(DOU).
2.4.- Documento 04:
Cpia do Certificado de Responsabilidade Tcnica atualizada, emitida pelo Conselho Regional de
Farmcia comprovando que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico
responsvel habilitado para aquele fim.
2.5.- Documento 05:
Comprovante de Registro no pas de fabricao do Produto Biolgico Terminado ou do pas que
registro o produto de acordo com o iten 7 do Captulo II deste Regulamento, acompanhado das
respectivas bulas, aprovadas pela Autoridade Sanitria Competente do pas que concedeu o
registro.
2.6.- Documento 06:
Histrico da situao de Registro em outros pases, quando for o caso.
2.7.- Documento 07:
Quando aplicvel, apresentar Relatrio de Farmacovigilncia atualizado, de acordo com a legislao
em vigor, com dados obtidos de estudos clnicos e da comercializao do produto.

26

2.8.- Documento 08:


Documento indicando:
-Nome e endereo do fabricante do princpio ativo.
-Nome e endereo do fabricante do produto biolgico a granel.
-Nome e endereo do fabricante do produto biolgico em sua embalagem primria.
-Nome e endereo do fabricante do produto biolgico terminado.
-Nome e endereo do emissor do Certificado de liberao dos lotes de Produto Biolgico
Terminado.
2.9.- Documento 09
Cpia do documento normativo Internacional, Nacional ou Interno da empresa que determina as
especificaes do Produto Biolgico Terminado.
2.10.--Documento 10:
Relatrio Tcnico do produto contendo:
2.10.1.- Dados Gerais:
a) Forma Farmacutica e apresentao;
b) Frmula de composio, indicando os componentes bsicos por dose a ministrar ou, se possvel,
por grama, mililitro, unidade padro internacional, relao sal/base e excessos utilizados;
c) Vias de administrao;
d) Instrues de uso, quando for o caso;
e) Indicaes, finalidade ou uso a que se destina;
f) Contra-indicaes;
g) Efeitos colaterais;
h) Reaes adversas;
i) Restries ou cuidados que devem ser considerados;
j) Precaues e advertncias;
k) Interao medicamentosa e alimentar;
l) Alterao nos testes laboratoriais, quando houver;
m) Super dose: sinais, sintomas e condutas;
n) Prazo de validade;

27

o) Cuidados de Conservao.
p) Temperatura de conservao
q) Temperatura de transporte
2.10.2.- Farmacodinmica:
a) Mecanismo(s) de ao;
b) Posologia e modo de usar;
c) Justificativas das doses indicadas;
d) ndice teraputico, quando aplicvel.
2.10.3.- Farmacocintica (Biomedicamentos)
a) Absoro;
b) Distribuio;
c) Biotransformao;
d) Excreo/Eliminao.
2.10.4.- Produo e Controle de Qualidade:
a) Composio completa da formulao com todos os seus componentes especificados pelos nomes
tcnicos correspondentes e sinnimos de acordo com a Denominao Comum Brasileira - DCB (se
houver), ou DCI ou, na sua ausncia, a denominao CAS. As quantidades de cada substncia
devem ser expressas no sistema mtrico decimal ou unidade padro, informando ainda as
substncias utilizadas como veculo ou excipiente;
b) Funes que as substncias desempenham na frmula;
c) Descrio de todas as etapas do processo de fabricao do princpio ativo:
d) Descrio de todas as etapas do processo de fabricao do produto biolgico a granel;
e) Relatrio descritivo de controle de qualidade, incluindo as provas fsico-qumicas, biolgicas
microbiolgicas, realizadas com o(s) princpio(s) ativo(s) e com o produto biolgico terminado;
f) Os mtodos analticos e padres de referncia utilizados pelo fabricante devem ser
detalhadamente descritos, bem como a metodologia de anlise a ser adotada pelo importador;
g) Limites de tolerncia para os ensaios realizados;
h) Cdigo ou conveno utilizados pela empresa para identificao dos lotes do produto biolgico
terminado;
i). Cuidados de armazenagem e procedimentos utilizados durante o transporte do princpio ativo,
do produto biolgico a granel, do produto biolgico em sua embalagem primria e do produto

28

biolgico terminado, quando for o caso, bem como as formas de acondicionamento e condies a
serem mantidas para garantir a qualidade do produto.
j) Documentao de validao dos procedimentos de transporte do produto biolgico em sua
embalagem primria e do produto biolgico terminado.
k) No caso de produto termolbil, deve-se anexar uma declarao da empresa de que o
armazenamento e transporte atendem aos requisitos da cadeia de frio.
l) Relatrio do Processo de Inativao viral e a respectiva documentao de validao
(Hemoderivados).
m) Relatrio dos processos de controle de qualidade (sorologia e PCR) realizados com a matriaprima (plasma) e a respectiva documentao de validao (Hemoderivados).
2.10.5.- Estudos de estabilidade
Descrio dos estudos de estabilidade do produto biolgico terminado, compatveis com o prazo de
validade solicitado, realizados com no mnimo 03 (trs) lotes do produto, na concentrao, na
forma farmacutica, no acondicionamento primrio e nas condies ambientais em que foram
realizados tais estudos. Os dados dos estudos de estabilidade devem ser apresentados sob a forma
de tabelas a fim de facilitar sua anlise. Devero constar dos estudos de estabilidade, as anlises
referentes s caractersticas fsico-qumicas, biolgicas e microbiolgicas, bem como, a data de
fabricao e o cdigo de identificao dos lotes do produto, conforme os critrios descritos na
legislao vigente sobre o assunto.
Tambm sero aceitos os testes realizados segundo os critrios internacionalmente estabelecidos
pelo MERCOSUL e pela OMS. Como referncias complementares, sero considerados
subsidiariamente os critrios estabelecidos pelo EMEA, ICH e FDA.
2.10.6.- Dados Complementares:
a) Citar a inscrio da substncia ou componentes bsicos da frmula em farmacopia, formulrios
ou publicaes oficiais de padronizao farmacutica e ou peridicos de conceituao cientfica;
b) Anexar a bibliografia sobre o produto e a literatura pertinente. A Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria/ Ministrio da Sade poder solicitar trabalhos que considere necessrios avaliao da
documentao cientfica, com duplicata para arquivo;
c) Apresentar as vantagens da frmula proposta, com justificativa sob o ponto de vista clnico;
d) Produtos constitudos por associao de duas ou mais substncias ativas devem fornecer
evidncia cientfica que comprove a eficcia e a segurana da associao e demonstre o benefcio
que justifique a mesma;
e) Outros elementos que sejam prprios ou necessrios, inclusive os destinados a ajuizar causa e
efeito, de modo a facilitar concluses corretas por parte das autoridades sanitrias.
2.11.- Documento 11:
Textos de bulas e embalagens primria e secundria, em duas vias, de acordo com a legislao
vigente.

29

2.12.- Documento 12:


Relatrio de Experimentao Teraputica, elaborado e apresentado de acordo com o disposto nas
legislaes vigentes. Os dados devem estar organizados nas seguintes sees:
2.12.1.- Estudos pr-clnicos (exceto para os Hemoderivados):
a) Toxicidade aguda;
b) Toxicidade sub-aguda;
c) Toxicidade crnica;
d) Toxicidade reprodutiva;
e) Atividade mutagnica;
f) Potencial oncognico.
2.12.2.- Estudos Clnicos
a) Estudos Clnicos Fase I;
b) Estudos Clnicos Fase II;
c) Estudos Clnicos Fase III;
d) Estudos Clnicos Fase IV - Ps-comercializao, se houver;
e) Estudos realizados no Brasil, em qualquer uma das fases, devero ser apresentados
acompanhados de declarao do estgio atual da pesquisa pelo grupo responsvel, quando
houver.
f) No caso de Medicamento Biolgico, o solicitante do registro, pode apresentar Estudos clnicos de
no inferioridade, como demonstrao da atividade teraputica e segurana.
2.13.- Documento 13:
a) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) expedido pela Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria, no caso de produtos fabricados no Brasil.
b) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF), emitido pela Autoridade Sanitria
Competente do pas onde se localiza a fbrica do Produto Biolgico a Granel ou do Produto
Biolgico em sua embalagem primria ou do Produto Biolgico Terminado.
c) Comprovante de Registro e comercializao do Medicamento Biolgico no pas fabricante,
conforme legislao vigente. No caso de Medicamento Biolgico Novo no registrado no pas
fabricante, comprovante de Registro do Produto emitido por Autoridade Sanitria competente onde
o mesmo est registrado que deve ser reconhecida pela ANVISA.
2.14.-Documento 14
Cdigo de barra (GTIN), para toda(s) a(s) apresentao(es).

30

2.15.- Documento 15
a). Documentao de produo e controle de qualidade de 3 (trs) lotes consecutivos, do princpio
ativo na solicitao de registro de Medicamento Biolgico, no caso, de Medicamento Biolgico Novo
de pelo menos 1 (um) lote.
b). Documentao de produo e controle de qualidade de 3 (trs) lotes consecutivos, do Produto
Biolgico Terminado.
2.16.- Documento 16 (para Hemoderivados).
a). Declarao da Origem do Plasma emitido pela Autoridade Sanitria Competente do pas de
fabricao do Hemoderivado.
b). Declarao da origem das pastas utilizadas na produo do hemoderivados.
c). Declarao da Origem do Plasma utilizado para a produo das pastas, emitida pela Autoridade
Sanitria Competente do pas onde so produzidas.
2.17.- Documento 17 (para Hemoderivados)
Lista dos Centros de Coleta de Plasma autorizados pela Autoridade Sanitria competente do pas de
fabricao do Hemoderivado.
2.18.-Documento 18 (para Hemoderivados)
Relatrios de validao dos procedimentos de Inativao Viral.
3.- ALTERAO DE REGISTRO DE PRODUTO BIOLGICO
3.1.- A Alterao do Registro de Produto Biolgico pode ser:
a) Alterao do processo de fabricao do(s) princpio(s) ativo(s) do produto biolgico
b) Alterao do processo de fabricao do produto biolgico a granel
c) Alterao do processo de fabricao do produto biolgico em sua embalagem primria
d) Alterao do processo de fabricao de produto biolgico terminado
e) Alterao do local de fabricao do(s) principio(s) ativo(s), sempre que a nova fbrica de
produo do(s) principio(s) ativo(s) seja da mesma empresa.
f) Alterao do local de fabricao do produto biolgico a granel.
g) Alterao do local de fabricao do produto biolgico em sua embalagem primria
h) Alterao do local de fabricao do produto biolgico terminado
i) Alterao do prazo de validade
j) Alterao dos cuidados de conservao
k) Alterao de excipiente

31

l) Alterao de acondicionamento
m) Alterao de posologia
n) Alterao da via de administrao
o) Alterao de embalagem externa
p) Incluso do local de fabricao do produto biolgico a granel
q) Incluso do local de fabricao do produto biolgico em sua embalagem primria
r) Incluso do local de fabricao do produto biolgico terminado
s) Incluso de nova indicao teraputica j aprovada no pas
t) Incluso de nova indicao teraputica no pas
u) Incluso de nova forma farmacutica
v) Incluso de nova concentrao
w) Incluso de nova apresentao comercial
x) Incluso de novo acondicionamento
y) Incluso de nova via de administrao
z) Atualizao das cepas de produo da vacina contra a gripe
aa) Ampliao de uso
bb) Notificao de alterao de rotulagem
cc) Notificao de alterao de texto de bula
3.2.- Documentos Necessrios:
3.2.1.- Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber .
3.2.2.- Documento 02 (exceto notificaes):
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticada e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
3.2.3.- Documento 03 (exceto notificaes):
Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de
Autorizao de Funcionamento da Empresa ou de sua publicao em Dirio Oficial da Unio
(DOU).

32

3.2.4.- Documento 04 (exceto notificaes):


Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando
que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado
para aquele fim.
3.2.5.- Documento 05 (exceto notificaes):
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao no
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto,
(quando for o caso).
3.2.6.- Documento 06:
Justificativa tcnica referente solicitao pretendida.
3.2.7.- Documento 07 (exceto notificaes):
Certificado de cumprimento das Boas Prticas de Fabricao (BPF), emitido pela Autoridade
Sanitria Competente do pas de fabricao do produto.
3.2.8.- DOCUMENTOS COMPLEMENTARES:
Alm dos documentos acima referidos e de acordo com a modificao pretendida, devem ser
entregues os seguintes documentos:
3.2.8.1.- Documento A
Relatrio Tcnico do produto, conforme descrito nos itens 2.10.4 e 2.10.5 do Captulo III deste
Regulamento, caso a alterao solicitada seja:
Alterao do processo de fabricao do(s) princpio(s) ativo(s) do produto biolgico
Alterao do processo de fabricao do produto biolgico a granel
Alterao do processo de fabricao do produto biolgico em sua embalagem primria
Alterao do processo de fabricao de produto biolgico terminado
Alterao do local de fabricao do(s) princpio(s) ativo(s), sempre que a nova fbrica de produo
do(s) princpio(s) ativo(s) seja da mesma empresa.
Alterao do local de fabricao do produto biolgico a granel.
Alterao do local de fabricao do produto biolgico em sua embalagem primria
Alterao do local de fabricao do produto biolgico terminado
Incluso do local de fabricao do produto biolgico a granel
Incluso do local de fabricao do produto biolgico em sua embalagem primria
Incluso do local de fabricao do produto biolgico terminado

33

Incluso de nova forma farmacutica


Incluso de nova concentrao
Incluso de nova apresentao comercial
Incluso de novo acondicionamento
Atualizao das cepas de produo da vacina contra a gripe
3.2.8.2.- Documento B
Modelos de rtulos, bulas e embalagens, em duas vias, nos casos de:
Alterao do local de fabricao do(s) princpio(s) ativo(s), sempre que a nova fbrica de produo
do(s) princpio(s) ativo(s) seja da mesma empresa.
Alterao do local de fabricao do produto biolgico a granel.
Alterao do local de fabricao do produto biolgico em sua embalagem primria
Alterao do local de fabricao do produto biolgico terminado
Alterao do prazo de validade
Alterao dos cuidados de conservao
Alterao de excipiente
Alterao de acondicionamento
Alterao de posologia
Alterao da via de administrao
Alterao de embalagem externa
Incluso do local de fabricao do produto biolgico a granel
Incluso do local de fabricao do produto biolgico em sua embalagem primria
Incluso do local de fabricao do produto biolgico terminado
Incluso de nova indicao teraputica j aprovada no pas
Incluso de nova indicao teraputica no pas
Incluso de nova forma farmacutica
Incluso de nova concentrao
Incluso de nova apresentao comercial

34

Incluso de novo acondicionamento


Incluso de nova via de administrao
Atualizao das cepas de produo da vacina contra a gripe
Ampliao de uso
Notificao de alterao de rotulagem
Notificao de alterao de texto de bula
3.2.8.3.- Documento C
Relatrio descritivo do estudo de estabilidade, nos casos de:
Alterao do processo de fabricao de produto biolgico terminado
Alterao do local de fabricao do produto biolgico a granel
Alterao do prazo de validade
Alterao dos cuidados de conservao
Alterao de excipiente
Alterao de acondicionamento
Incluso de nova forma farmacutica
Incluso de nova concentrao
Incluso de novo acondicionamento
3.2.8.4.- Documento D
Relatrio dos estudos clnicos de acordo com o item 2.12.2 do Capitulo III deste Regulamento
Incluso de nova indicao teraputica j aprovada no pas
Incluso de nova indicao teraputica no pas
Alterao de posologia
Incluso de nova forma farmacutica
Incluso de nova concentrao
Incluso de nova via de administrao
Ampliao de uso

35

3.3.- OUTRAS SOLICITAES DE ALTERAES DE REGISTRO


3.3.1.- Suspenso Temporria de Fabricao a pedido:
O solicitante deve aguardar a aprovao da ANVISA para suspender a fabricao.
3.3.1.1.- Documentos Necessrios:
3.3.1.1.1.- Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber .
3.3.1.1.2.- Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
3.3.1.1.3.- Documento 03:
Justificativa da solicitao pretendida, indicando a validade e o nmero do ltimo lote produzido,
quando for o caso.
3.3.1.1.4.- Documento 04:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao no
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
3.3.2. Cancelamento do Registro da Apresentao do Medicamento a pedido:
O solicitante deve aguardar a aprovao da ANVISA para suspender a fabricao da apresentao
do medicamento.
3.3.2.1.- Documentos Necessrios:
3.3.2.1.1.- Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber.
3.3.2.1.2.- Documento 02:
Justificativa para o cancelamento, indicando a validade e o nmero do ltimo lote produzido,
quando for o caso.
3.3.2.1.3.- Documento 03:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao no
Dirio Oficial da Unio - DOU), e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto,
(quando for o caso).
3.3.3. Cancelamento do Registro do Medicamento a pedido:
3.3.3.1.- Documentos Necessrios:

36

3.3.3.1.1.- Documento 01:


Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber.
3.3.3.1.2.- Documento 02:
Justificativa para o cancelamento,
3.3.3.1.3.- Documento 03:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao no
Dirio Oficial da Unio - DOU), e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto,
(quando for o caso).
3.3.4. Desarquivamento de Processos:
3.3.4.1- Documentos Necessrios:
3.3.4.1.1.- Documento 01:
Formulrios de Petio FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber.
3.3.4.1.2.- Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticada e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
3.3.4.1.3.- Documento 03:
Justificativa quanto solicitao pretendida.
3.3.5. Retificao de Publicao
3.3.5.1.- Documentos Necessrios:
3.3.5.1.1.- Documento 01:
Formulrios de Petio - FP1 e FP2, preenchidos, no que couber.
3.3.5.1.2.- Documento 02:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao no
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
3.3.5.1.3.- Documento 03:
Ofcio Explicativo.
3.3.6. Reativao de Fabricao do Produto e Notificao de Lanamento de Produto Biolgico
Terminado
3.3.6.1- Documentos Necessrios

37

3.3.6.1.1. Documento 01
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticada e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
3.3.6.1.2. Documento 02
Formulrios de Petio - FP1 e FP2, preenchidos, no que couber.
3.3.6.1.3. Documento 03
Ofcio Explicativo
3.3.7. Autorizao de fabricao para fim Exclusivo de Exportao de Medicamentos
3.3.7.1. Documentos Necessrios.
3.3.7.1.1. Documento 01:
Ofcio Explicativo.
3.3.8. Certido de Registro para exportao de medicamentos
3.3.8.1. Documentos Necessrios:
3.3.8.1.1. Documento 01:
Formulrios de Petio FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
3.3.8.1.2. Documento 02:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao no
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
3.3.8.1.3. Documento 03:
Documento comprobatrio da necessidade do certificado de registro.
4. Transferncia de Titularidade do Registro (por fuso, incorporao, sucesso ou ciso de
Empresas)
4.1.- Documentos Necessrios:
4.1.1.- Documento 01:
Formulrios de Petio FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber.
4.1.2.- Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticada e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.

38

4.1.3.- Documento 03:


Cpia dos documentos legais, comprovando a alterao de razo social por fuso, ciso, sucesso
ou incorporao de empresas, devidamente legalizadas.
4.1.4.- Documento 04:
Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de
Autorizao de Funcionamento ou de sua publicao no Dirio Oficial da Unio (DOU), da empresa
cessionria.
4.1.5.- Documento 05:
Certificado de Responsabilidade Tcnica emitido pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando
que a empresa cessionria tem assistncia de farmacutico responsvel habilitado para aquele fim.
4.1.6.- Documento 06:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU), e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto,
(quando for o caso).
4.1.7.- Documento 07:
Comunicao da empresa cedente da cessao de fabricao do produto, caso o mesmo esteja
sendo industrializado e comercializado, indicando o nmero do ltimo lote fabricado, quando for o
caso.
4.1.8.- Documento 08:
Relao do(s) produto(s) a ser(em) transferido(s), informando os nmeros de processo, nmero(s)
de Registro do produto(s) e das respectivas apresentaes.
4.1.9.- Documento 09:
Copia dos textos de bula e de embalagens primria e secundria.
4.1.10.- Documento 10:
Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao do novo fabricante do produto, expedido ou
aceito pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, nos casos de Produtos de Fabricao no Brasil
ou Importados.
4.1.11.- Observaes:
- A solicitao de Transferncia de Titularidade do Registro poder ser feita em uma nica etapa
para a totalidade dos produtos pretendidos, ou seja, todos os produtos podero passar ao novo
titular em pedido feito de uma nica vez a esta Agncia.
- A empresa cedente dever, simultaneamente ao processo de Mudana de Titularidade, proceder
ao cancelamento dos Registros que esto sendo transferidos.

39

5. REVALIDAO DE REGISTRO DE PRODUTO BIOLGICO TERMINADO


Medicamento Biolgico Novo
Medicamento Biolgico
5.1.- Documentos Necessrios:
5.1.1.- Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber.
5.1.2.- Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
5.1.3.- Documento 03:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
5.1.4.- Documento 04:
Certificado de Responsabilidade Tcnica emitido pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando
que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado
para aquele fim.
5.1.5.- Documento 05:
Comprovante de comercializao ou industrializao do produto (pode ser um documento
comprobatrio da participao em licitaes pblicas).
5.1.6.- Documento 06:
Relatrio Tcnico de acordo com os itens 2.10.1 e 2.10.4 e texto de bula de acordo com item 2.11
do Capitulo III deste Regulamento.
5.1.7.- Documento 07:
Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao, expedido ou aceito pela Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria, nos casos de Produtos de Fabricao no Brasil ou Importados.

40

RESOLUO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC N. 233, DE 17 DE AGOSTO DE 2005.


Aprova Regulamento Tcnico de Produo e Controle de Qualidade para Registro, Alterao PsRegistro e Revalidao dos Extratos Alergnicos e dos Produtos Alergnicos.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe
confere o art. 11 inciso IV do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto n. 3.029, de 16 de
abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea "b", 1 do Regimento Interno aprovado pela Portaria
n. 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em reunio
realizada 9 de agosto de 2005,
considerando as disposies da Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976 em seu art. 12 e o
Decreto n. 79.094, de 5 de janeiro de 1977, alterado pelo Decreto n 3.961, de 10 de outubro de
2001, art. 14, que regulamenta a Lei n 6.360/76;
considerando o art.10.inciso IV, da Lei n 6.437, de 20 de agosto de 1977, que determina a
necessidade do registro do produto expedido pelo rgo competente, bem como estabelece os
requisitos especficos para registro de drogas, medicamentos e insumos farmacuticos;
considerando que os Produtos Alergnicos utilizados para Diagnstico "in vivo" e Imunoterapia,
possuem uma transcendncia sanitria universalmente reconhecida;
considerando que no obstante esta circunstncia, no existe uma regulamentao tcnica
especfica que contemple os requisitos mnimos para autorizar a importao, fabricao,
distribuio, comercializao e exportao dos Produtos Alergnicos, assim como, os
procedimentos de controle de qualidade;
considerando que a complexidade tcnica destes produtos, as caractersticas especiais das
matrias-primas, produtos intermedirios e produtos terminados, fazem necessrio determinar uma
regulamentao tcnica especfica que estabelea os requisitos para garantir a segurana, eficcia
e qualidade dos Produtos Alergnicos com finalidades de Diagnstico "in vivo" e Imunoterapia;
adotou a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua
publicao:
Art. 1 Aprovar o REGULAMENTO TCNICO DE PRODUO E CONTROLE DE QUALIDADE PARA
REGISTRO, ALTERAO PS-REGISTRO E REVALIDAO DOS EXTRATOS ALERGNICOS E DOS
PRODUTOS ALERGNICOS, conforme Regulamento Tcnico anexo a esta resoluo.
Art. 2 Este regulamento tcnico refere-se tanto aos Extratos Alergnicos e aos Produtos Alergnicos
produzidos industrialmente, disponibilizados no mercado, quanto aos fornecidos como produto
"nominal ao paciente" ou ao "profissional habilitado".
Art. 3 Fica revogada a RDC 324, de 10 de novembro de 2003.
Art.4 Esta Resoluo da Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicao.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
ANEXO
REGULAMENTO TCNICO DE PRODUO E CONTROLE DE QUALIDADE PARA REGISTRO,
ALTERAO E REVALIDAO DOS REGISTROS DOS EXTRATOS ALERGNICOS E DOS PRODUTOS
ALERGNICOS

41

Esse regulamento tcnico tem a finalidade de regulamentar os Procedimentos de Produo e


Controle de Qualidade para obter o Registro, Alterar e Revalidar os registros dos Extratos
Alergnicos e dos Produtos Alergnicos.
CAPITULO I.- DEFINIES
As definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos utilizados neste Regulamento. Elas
podem ter significados diferentes em outros contextos.
Alrgenos
Substncias, geralmente de origem protica, presentes em animais ou vegetais, que causam ou
provocam hipersensibilidades. Podem tambm ser haptenos originados de produtos qumicos ou
drogas.
Alrgeno Representante
Alrgeno principal, escolhido com a finalidade de documentar a qualidade por grupos ou famlias
alergnicas.
Alrgeno de referncia
Alrgeno escolhido com finalidade de extrapolao de dados relevantes no processo de registro do
mesmo grupo ou famlia alergnicos.
Alrgeno de Referncia Internacional
Alrgeno ou extrato alergnico de composio e potncia estabelecidas pelos diferentes
Organismos reconhecidos internacionalmente (WHO, IUIS, etc) frente aos quais o Produto-Padro
Interno de Referncia (PPIR) calibrado.
Concentrao
Quantidade de substncia(s) ativa(s) ou inativa(s) do produto em determinada unidade, que pode
ser de atividade, de massa, de volume ou uma relao de proporo (peso/volume).
Controle em processo
Verificaes realizadas durante a produo, a fim de monitorar e, se necessrio, ajustar o processo
de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especificaes. O
controle do ambiente ou dos equipamentos pode tambm ser considerada parte integrante do
controle em processo.
Documentao de Registro
Documentao necessria para obter o registro do produto.
Especificao
Parmetros ou limites documentados a que devem atender os produtos ou materiais utilizados ou
obtidos durante o processo de fabricao.
Extrato Alergnico

42

Insumo farmacutico obtido por extrao dos princpios ativos de substncias animais, vegetais,
qumicas ou biotecnolgicas, contendo um nico alrgeno. Obtidos atravs de tcnicas laboratoriais
aceitas internacionalmente, acondicionados a granel, na forma liofilizada ou em soluo
concentrada.
Extrato alergnico padronizado
um extrato alergnico definido, no qual se conhece a atividade alergnica total (potncia) e do
qual se conhece tambm, seu componente alergnico relevante (qualidade).
Fabricao
Todas as operaes que incluem a aquisio de materiais, produo, Controle da Qualidade,
liberao, estocagem, expedio de extratos alergnicos e dos produtos acabados e os controles
relacionados.
Fabricante
Detentor da Autorizao de Funcionamento e do Registro do Produto expedido pelo rgo
competente do Ministrio da Sade, conforme previsto na legislao sanitria vigente.
Local (estabelecimento) autorizado
Local autorizado pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria para manipular produtos alergnicos
do tipo "nominal ao paciente ou ao "profissional habilitado" e que deve cumprir as normas das
Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Estreis (BPMPE).
Lote
Quantidade definida de matria-prima, de extrato alergnico de produto terminado ou material de
embalagem fabricado em um nico processo ou srie de processos, cuja caracterstica essencial a
homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. Na fabricao contnua, o lote
corresponde a uma frao definida da produo.
Lote Semente
Quantidade de ampolas contendo microorganismo preservado, de composio uniforme, obtida a
partir de uma cepa preservada de procedncia conhecida.
Material de embalagem
Qualquer material, empregado no processo de embalagem de determinado extrato alergnico ou
produto farmacutico.
Matria-prima (Insumo farmacutico)
Qualquer substncia ativa ou inativa, com especificao definida, utilizada na produo do extrato
alergnico e de produtos alergnicos.
Medicamento
Produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidades profilticas, curativas,
paliativas ou para fins de diagnstico.

43

Nmero de lote
Combinao definida de nmeros e/ou letras que identificam um determinado lote.
Nmero de referncia
Nmero em cdigo que identifica cada preparao de produto individual e permite a sua
rastreabilidade.
Potncia
Atividade teraputica do extrato alergnico ou produto alergnico
de laboratrio (in vitro), ou por dados clnicos (in vivo)
adequadamente, descrita em unidades internacionalmente aceitas,
massa ou na expresso de contedo protico. A potncia dos
constante lote a lote.

conforme indicado por ensaios


desenvolvidos e controlados
tais como, unidades biolgicas,
extratos alergnicos deve ser

Prazo de Validade
Data limite para a utilizao de um produto com garantia das especificaes estabelecidas, com
base na sua estabilidade.
Procedimento Operacional Padro (POP)
Procedimentos escritos e autorizados que do instrues detalhadas para a realizao de operaes
especficas na produo de produto farmacutico e outras atividades de natureza geral.
Processo de registro
Submisso oficial da documentao necessria para obter o registro de produto apresentado s
autoridades competentes, para a avaliao correspondente.
Produto Alergnico
Medicamento elaborado a partir de extratos alergnicos registrados, que tem como finalidade
identificar a etiologia de uma doena alrgica ou induzir um estado de tolerncia imunolgica ao
mesmo alrgeno. Podem ser utilizados como diagnstico, em provas cutneas de leitura imediata
ou tardia, em provas de provocao (oral, nasal ou brnquica) e em teste de contato, tambm so
utilizados no tratamento, como vacinas alergnicas, visando o controle das doenas alrgicas.
Produto "nominal ao paciente" e/ou ao "profissional habilitado"
Formulaes alergnicas preparadas, a partir de extratos alergnicos, sob prescrio mdica
individual ou para uso interno na clnica, consultrios e hospitais utilizados para diagnstico ou
imunoterapia alrgeno-especfica. So preparaes com composio varivel, contendo um nico
alrgeno ou misturas de alrgenos ou em uma concentrao especfica ou em uma diluio
adequada sensibilidade do paciente, conforme definido na prescrio mdica individual.
Produto alergnico de diagnstico
Qualquer produto produzido a partir de extrato alergnico, contendo um nico alrgeno ou mistura
definidas de alrgenos, com concentraes especficas, com a finalidade de identificar ou induzir
uma alterao especfica adquirida na resposta imunolgica a um agente alergizante.
Produto intermedirio

44

Produto parcialmente processado, que deve sofrer subseqentes etapas de produo.


Produto-Padro Interno de Referncia (PPIR)
Extrato alergnico, produzido por um fabricante, de qualidade comprovada e potncia conhecida
estabelecido e calibrado pelo alrgeno de referncia internacional, armazenado sob condies
timas reconhecidas internacionalmente. O PPIR utilizado para controlar a qualidade e potncia
de outros extratos alergnicos de um mesmo alrgeno, produzidos pelo mesmo fabricante.
Produto terminado
Produto que tenha passado por todas as etapas de fabricao e de manipulao.
Produtos industrialmente produzidos
Produtos terminados produzidos em lotes. Podem ser tanto produtos terminados produzidos em
lotes, contendo apenas um nico alrgeno ou misturas de alrgenos.
Vacinas alergnicas industrializadas
Produtos alergnicos disponveis no mercado como medicamentos produzidos a partir de extratos
alergnicos contendo um nico alrgeno ou mistura de alrgenos, com concentraes especficas,
utilizados em imunoterapia alrgeno-especfica, que modificam a resposta imunolgica nas doenas
alrgicas, capazes de promover a reduo ou eliminao dos sintomas associados exposio
subseqente ao alrgeno causal.
Validao
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material,
operao ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.
CAPITULO II.- ASPECTOS GERAIS
1.- Somente podero extrair, produzir, fabricar, transformar, sintetizar, purificar, fracionar,
embalar, reembalar, importar, exportar, armazenar, manipular ou expedir os produtos de que trata
este Regulamento Tcnico, as empresas detentoras dos respectivos Registros e que possuam
Autorizao de Funcionamento da ANVISA/MS, cujos estabelecimentos tenham sido licenciados
pelo rgo sanitrio das Unidades Federativas em que se localizam.
2.- Os fabricantes, distribuidores e importadores nacionais devero ter um responsvel-tcnico
farmacutico qualificado, devidamente registrado no Conselho Regional de Farmcia.
3.- Este regulamento tcnico refere-se tanto aos produtos produzidos industrialmente,
disponibilizados no mercado como medicamentos, quanto aos fornecidos como produto "nominal
ao paciente ou ao profissional habilitado".
4.- Para o propsito desse regulamento tcnico, os produtos alergnicos so divididos em 2 (duas)
categorias:
4.1.- Produtos Alergnicos Registrados (produtos produzidos industrialmente)
4.1.1- Extratos alergnicos: Produtos alergnicos produzidos industrialmente, contendo um nico
alrgeno, produzido em conformidade com as Boas Prticas de Fabricao, de acordo com a
legislao do pas de origem e de acordo com o Registro aprovado no Brasil.

45

4.1.2.- Produtos alergnicos para diagnstico industrializados: Produtos alergnicos disponibilizados


no mercado como medicamentos com propsitos diagnsticos "in vivo", produzidos a partir de
Extratos Alergnicos registrados, contendo um nico alrgeno ou misturas definidas de alrgenos,
com concentraes especficas. As misturas de alrgenos no podem conter extratos
conhecidamente incompatveis que possam reduzir a potncia definida de cada um. Devem ser
produzidos em conformidade com as Boas Prticas de Fabricao de medicamentos e de acordo
com o Registro aprovado.
4.1.3.- Vacinas alergnicas industrializadas: Produtos alergnicos disponibilizados no mercado como
medicamentos com propsitos teraputicos, produzidos a partir de Extratos Alergnicos
registrados, contendo um nico alrgeno ou misturas definidas de alrgenos, com concentraes
especficas. As misturas de alrgenos no podem conter extratos conhecidamente incompatveis
que possam reduzir a potncia definida. Devem ser produzidos em conformidade com as Boas
Prticas de Fabricao de medicamentos e de acordo com o Registro aprovado.
4.2.- Produtos Alergnicos no registrados (produtos produzidos por manipulao).
4.2.1.- Produtos alergnicos para diagnstico individual: Produtos alergnicos preparados sob
prescrio mdica individual, a partir de Extratos Alergnicos registrados e com a finalidade de
serem utilizados como produto "nominal ao paciente". So preparaes com composio varivel
ou em uma concentrao especfica ou em uma diluio adequada sensibilidade do paciente, com
propsitos diagnsticos "in vivo" e devem ser preparadas em locais especficos, e autorizados para
manipular Produtos alergnicos para o diagnstico nominal ao paciente e devem ser manipulados
em cabine de fluxo laminar exclusiva para manipular produtos alergnicos e de acordo com as
normas das Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Estreis (BPMPE).
4.2.2.- Produtos alergnicos para diagnstico para uso do profissional habilitado: Produtos
alergnicos preparados para uso interno na clnica do profissional habilitado, preparado a partir de
Extratos Alergnicos registrados So preparaes com composio varivel ou em uma
concentrao especfica ou em uma diluio adequada sensibilidade do paciente, com propsitos
diagnsticos "in vivo" e devem ser preparadas em locais especficos, e autorizados para manipular
produto alergnico para o diagnstico; devem ser manipulados em cabine de fluxo laminar
exclusiva para manipular produtos alergnicos e de acordo com as normas das Boas Prticas de
Manipulao de Preparaes Estreis (BPMPE).
4.2.3.- Vacinas alergnicas individualizadas: Produtos alergnicos preparados sob prescrio
mdica individual, a partir de Extratos Alergnicos registrados e com a finalidade de ser utilizado
como produto "nominal ao paciente". So preparaes com composio varivel ou em uma
concentrao especfica ou em uma diluio adequada sensibilidade do paciente, com propsito
teraputico, conforme a prescrio mdica individual e preparadas em locais especficas e
autorizadas para manipular produto alergnico com propsito teraputico e devem ser manipulados
em cabine de fluxo laminar exclusiva para manipular produtos alergnicos e de acordo com as
normas das Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Estreis (BPMPE).
4.2.4.- Vacinas alergnicas para uso do profissional habilitado: Produtos alergnicos preparados
para uso interno na clnica do profissional habilitado, preparados a partir de Extratos Alergnicos
registrados. So preparaes com composio varivel ou em uma concentrao especfica ou em
uma diluio adequada sensibilidade do paciente, com propsito teraputico conforme a
prescrio mdica e devem ser preparadas em locais especficos e autorizadas para manipular
produtos alergnicos com propsito teraputico e devem ser manipulados em cabine de fluxo
laminar exclusiva para manipular produtos alergnicos e de acordo com as normas das Boas
Prticas de Manipulao de Preparaes Estreis (BPMPE).
4.2.5.- Considerando a necessidade de um controle estrito da manipulao dos extratos alergnicos
para produzir Produtos alergnicos para diagnstico individual, Produtos alergnicos para

46

diagnstico para uso do profissional habilitado, Vacinas alergnicas individualizadas e Vacinas


alergnicas para uso do profissional habilitado, os estabelecimentos autorizados so:
4.2.5.1.- Farmcias de manipulao de produtos estreis, que cumprem com a RDC 33/00 ou
atualizaes posteriores e que possuam cabine de fluxo laminar exclusiva para a manipulao de
extratos alergnicos registrados.
4.2.5.2.- Indstrias farmacuticas fabricantes de extratos alergnicos, autorizadas pela ANVISA/MS,
que cumpram com os requerimentos estabelecidos neste regulamento e que possuam rea
especifica com cabine de fluxo laminar exclusiva, para a manipulao dos extratos alergnicos
registrados, de acordo com as Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Estreis (BPMPE).
5.- Os processos de diluio da potncia dos Produtos Alergnicos para diagnstico individual, dos
Produtos Alergnicos para diagnstico para uso do profissional habilitado, das Vacinas Alergnicas
individualizadas, das Vacinas Alergnicas de uso do profissional habilitado, realizados na prtica
clnica, pelo profissional habilitado, no so considerados manipulao de alrgenos, porm devem
ser realizados de acordo com as normas das Boas Prticas de Manipulao de Produtos Estreis
(BPMPE).
6.- A aplicao dos Produtos Alergnicos para diagnstico e/ou das Vacinas alergnicas injetveis,
devido a seu potencial alergnico, somente pode ser realizada pelo profissional habilitado.
7.- A documentao referente a produo e controle de qualidade dos Extratos Alergnicos, dos
Produtos Alergnicos para diagnstico "in vivo" industrializados e das Vacinas alergnicas
industrializadas devem estar de acordo com o normalizao estabelecida neste Regulamento
Tcnico e devem ser submetidas avaliao da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria ANVISA/MS para obter o registro correspondente.
8.- Os Extratos Alergnicos, os Produtos Alergnicos para diagnstico "in vivo" industrializados e as
Vacinas Alergnicas industrializadas, devem ser registrados na ANVISA/MS como Produtos
Biolgicos.
9.- A documentao apresentada pelos solicitantes de registro, deve estar de acordo com a
Resoluo RDC n 80/2002 ou suas posteriores atualizaes e com o previsto nesse Regulamento
Tcnico, considerando suas caractersticas especiais.
10.- A documentao necessria para solicitar o registro de Extratos Alergnicos, Produtos
Alergnicos e Vacinas Alergnicas produzidos industrialmente deve estar de acordo com o
CAPITULO IV - Documentao Necessria, deste Regulamento Tcnico e deve incluir todas as
etapas de fabricao e todos os estgios e testes de Controle de Qualidade.
11.- Devido ao grande nmero de alrgenos existentes, os extratos alergnicos para fins de
registro, devem ser agrupados nos seguintes grupos ou famlias:
1) Polens;
2) caros;
3) Fungos e leveduras;
4) Insetos;
5) Derivados epidrmicos;
6) Venenos de Hymenoptera;

47

7) Alimentos;
8) Poeiras ambientais;
9) Alrgenos bacterianos e parasitrios;
10) Alrgenos qumicos (haptenos);
11) Biotecnolgicos;
12) Outros
12.- Na documentao de registro o alrgeno de referncia de uma famlia ser a base das
informaes documentais dos dados de controle da qualidade.
13.- Para efeito do cumprimento deste Regulamento Tcnico, no momento da publicao no Dirio
Oficial da Unio, os Extratos alergnicos e os Produtos Alergnicos industrializados que devem ser
registrados, sero subdivididos em quatro (4) categorias: 13.1.- Os Extratos Alergnicos e os
Produtos Alergnicos Industrializados cujos Registros sejam solicitados aps a data de publicao
deste Regulamento Tcnico, devem cumprir com todas as exigncias do mesmo.
13.2.- Os Extratos alergnicos e os Produtos Alergnicos Industrializados em processo de anlise
da solicitao do Registro na ANVISA, na data de publicao deste Regulamento Tcnico, tm
prazo de 6 (seis) meses a partir da data de publicao do Registro, para cumprir com todas as
exigncias deste Regulamento.
13.3.- Os Extratos Alergnicos e os Produtos Alergnicos Industrializados, comercializados com
Registros vlidos na data de publicao deste Regulamento Tcnico, devem adequar-se s
exigncias do mesmo no prazo mximo de um (1) anos aps a data de publicao deste
Regulamento Tcnico.
13.4.- Os Extratos Alergnicos e os Produtos Alergnicos Industrializados, comercializados, porm
no Registrados, tem um prazo mximo de 6 (seis) meses para solicitar seu registro, aps a data
de publicao deste Regulamento Tcnico.
14.- A partir de 30/11/2005, no ato de protocolar a revalidao de registro, o solicitante deve ter
cumprido todas as exigncias deste Regulamento para obter a revalidao do registro.
15.- Novas espcies naturais de alrgenos, novas substncias qumicas alergnicas (haptenos) ou
novos alrgenos obtidos por sntese, podem ser includos no registro original dos grupos ou famlias
que pertenam, desde que sejam produzidas pelo processo de fabricao aprovado.
16.- Devido grande diversidade do painel de sensibilizao apresentada pelos pacientes alrgicos,
nem sempre possvel disponibilizar ao mercado produtos industrializados para diagnstico ou
imunoterapia alrgeno-especfica. Por esta razo, pode-se utilizar produtos alergnicos do tipo
"nominal ao paciente ou ao profissional habilitado".
17.- Os produtos do tipo "nominal ao paciente ou ao profissional habilitado" devem ser preparados
a partir de Extratos Alergnicos registrados.
18.- Para a fabricao e manipulao de produtos alergnicos do tipo "nominal ao paciente" ou ao
"profissional habilitado" deve-se cumprir com os seguintes critrios:
18.1.-Os estabelecimentos autorizados para manipular produtos alergnicos do tipo "nominal ao
paciente ou ao profissional habilitado" devem ser especificamente autorizados pela Agncia

48

Nacional de Vigilncia Sanitria. A autorizao ser validada aps verificao de que o fabricante
cumpre as normas de Boas Prticas de Manipulao de Produtos Estreis (BPMPE) e que o
responsvel da liberao do produto tem as qualificaes necessrias.
18.2.- Uma inspeo peridica ser efetuada ao estabelecimento autorizado para manipular
produtos alergnicos do tipo "nominal ao paciente ou ao profissional habilitado" para certificar a
correta manipulao e preparao dos produtos. e constatar a existncia dos Procedimentos
Operacional Padro (POP) de todos os processos de preparao e controle de qualidade, os quais
devem estar disponveis para propsitos de inspeo.
18.3.- Estabelecimentos autorizados para manipular produtos alergnicos do tipo "nominal ao
paciente ou ao profissional habilitado" devem manter um sistema de registro, que garanta
completamente a rastreabilidade de todos produtos individuais fornecidos.
19.- Os produtos manipulados devem ser rotulados e identificados claramente com as seguintes
informaes:
- nome do paciente;
- nome do profissional habilitado (mdico prescritor);
- nome da clnica, (se for o caso);
- nome, CNPJ e endereo do fabricante e distribuidor;
- nome e nmero do Conselho Regional de Farmcia do Farmacutico Responsvel;
- composio qualitativa e quantitativa;
- forma farmacutica;
- via de administrao;
- nmero de referncia (se for o caso);
- data de fabricao;
- data de validade;
- uso exclusivo em unidade mdica (no caso de produto para uso do profissional habilitado).
20.- Cada preparao do tipo "nominal ao paciente ou para uso do profissional habilitado" deve ser
acompanhada por uma bula contendo, no mnimo, informao do mtodo de administrao e
precaues para o uso.
21.- Licenciamentos para importao (LI) apenas sero concedidos para produtos registrados como
Extratos Alergnicos, Produtos Alergnicos industrializados para diagnstico "in vivo" e Vacinas
Alergnicas industrializadas.
22 - Os fabricantes ou os detentores de registro de Extratos Alergnicos para produzir o "Produto
Nominal ao paciente ou ao profissional habilitado", para tratamento ou diagnstico, devem
somente fornecer seus produtos registrados aos Locais Autorizados pela ANVISA, para manipular
produtos alergnicos.

49

23.- A qualidade dos produtos alergnicos para diagnstico ou tratamento, padronizados ou no,
pode ser avaliada segundo as normas deste documento.
CAPITULO III. - CARACTERSTICAS TCNICAS
1.- CONCENTRAO
No caso de extratos alergnicos padronizados as especificaes quantitativas devem ser expressas
em Unidades de Atividade Biolgica ou em Unidades de Massa.
Para os extratos alergnicos no padronizados, a concentrao pode ser expressa pelo contedo
protico ou em unidade de peso/volume (p/v), que est relacionada concentrao do processo de
extrao.
2.- DESCRIO DO MTODO DE FABRICAO
O processo de produo deve ser descrito, passo a passo atravs de fluxograma, indicando os
princpios do processo. Os diferentes estgios do processo de produo devem ser claramente
definidos. Os produtos intermedirios ou produtos a granel devem ser identificados e os controles
de processo descritos.
2.1.- A descrio do mtodo de fabricao deve ser efetuado de tal forma que fornea um resumo
adequado da natureza das operaes empregadas.
2.2.- Uma relao dos estgios de fabricao, nos quais a amostragem efetuada para os
controles de processo deve ser indicada.
2.3.- A descrio deve incluir detalhes de qualquer processo empregado, particularmente
esterilizao, envasamento, liofilizao, adio de conservante e de qualquer estabilizante.
2.4.- O fabricante deve demonstrar sua capacidade de obter consistncia lote a lote do produto
alergnico.
2.5.- Sempre que albumina humana seja usada no produto terminado como excipiente, ateno
especial dever ser observada quanto segurana em relao transmisso de doenas
infecciosas.
2.6.-O uso de materiais ou excipientes de reconhecido potencial de sensibilizao deve ser evitado
ou justificado.
2.7.- Quando um mtodo de preparao utilizado para vrios extratos alergnicos da mesma
famlia, uma descrio-padro aceitvel, com a incluso de dados complementares para
especificaes individuais.
2.8.- O processo de purificao, deve eliminar o contedo de quaisquer componentes de baixo
peso molecular, com potencial irritante ou outros componentes no alergnicos.
3.- REQUISITOS ADICIONAIS PARA MATRIAS-PRIMAS ESPECFICAS
3.1.- Plens:
3.1.1.- O contedo de plen especfico deve ser de 99%. Esporos de fungos detectveis no devem
exceder 1% e a contaminao de outras partculas originadas da planta doadora do plen, alm do
plen, no deve exceder um total de 10%. Ambas determinaes so efetuadas por exame
microscpico.

50

3.2.- Fungos e Leveduras:


As cepas de fungos e leveduras devem ser especificadas e identificadas. Deve-se utilizar o conceito
de lote semente. O tipo do meio de cultivo utilizado para a cultura desses microorganismos deve
ser definido e no deve conter protena de origem animal.
3.3.- caros:
3.3.1.- Os extratos alergnicos de caros devem ser obtidos a partir de caros cultivados sob
condies controladas.
3.3.2.- Deve-se implementar cuidados que minimizem qualquer componente alergnico do meio de
multiplicao "in vitro" utilizado para a massificao dos caros. Meios de multiplicao que
contenham derivados de origem mamfera no devem ser usados.
3.4.- Insetos:
3.4.1.- Os insetos devem ser obtidos a partir de cultivo em ciclo fechado, sob condies
controladas, a partir de insetos fornecidos por instituies que garantam a procedncia e ausncia
de contaminao de parasitas infecto-contagiosos. Os insetos utilizados para a preparao de
extratos alergnicos devem ser de, pelo menos, terceira (3) gerao.
3.4.2.- No caso de formicdeos (formigas), simuldeos (borrachudos), culicdeos (pernilongos),
sifonpteros (pulgas) e blatdeos (baratas), os extratos de corpo total podem ser utilizados.
3.5.- Epitlios de animais (derivados epidrmicos) e secrees excrinas de animais (saliva, urina,
etc.):
Devem ser obtidos de animais saudveis de acordo com certificao por Mdico-veterinrio, para
evitar possveis agentes transmissveis de doenas.
3.6.- Venenos de Hymenoptera:
3.6.1.- O mtodo de coleta do veneno puro ou das vesculas de veneno de insetos da ordem
Hymenoptera deve ser descrito e efetuado de tal forma que assegure que a matria-prima seja de
qualidade apropriada.
3.7.- Alrgenos de bactrias e parasitas:
As cepas de bactrias e parasitas devem ser especificadas e identificadas; deve-se utilizar o
conceito de Lote semente. O tipo do meio de cultura utilizado para a multiplicao desses
microorganismos deve ser especfico e no conter protena de origem mamfera.
3.8.- Alrgenos qumicos (haptenos)
Os produtos qumicos a serem utilizados devem ser relacionados pela nomenclatura qumica oficial
(DCI ou DCB).
3.9.- Alimentos
3.9.1 O rtulo do alimento comercial e a identificao do local de onde foi adquirido devem fazer
parte da documentao do lote de produo.
3.9.2 Alimentos enlatados e processados no devem ser utilizados.

51

3.10.- Produtos auxiliares


As solues, e seus ingredientes, que acompanham os produtos alergnicos como diluentes
(solues salinas, tampes, adjuvantes, conservadoras e estabilizantes) e as solues utilizadas
como controles positivo e negativo, devem cumprir as especificaes descritas na Farmacopia
Brasileira ou, na ausncia desta, em outros cdigos oficiais autorizados pela legislao vigente.
4.- CONTROLE DE QUALIDADE
4..1.- Matria-prima
4.1.1.- Os fornecedores devem ser qualificados pelo fabricante de Extrato Alergnico e de Produtos
Alergnicos. Os nomes e endereos dos fornecedores devem estar relacionados.
4.1.2.- A matria-prima deve ser descrita da forma mais detalhada possvel. Detalhes sobre a
coleta e armazenamento devem ser descritos. Especificaes e mtodos de controle da matriaprima devem ser descritos. Devem ser efetuadas testes de identidade, potncia e pureza, se
aplicvel.
4.1.3.- As especificaes devem assegurar que a composio qualitativa e quantitativa da matriaprima seja o mais uniforme possvel em todos os fornecimentos. As especificaes devem incluir
requisitos e mtodos de controle relacionados identidade e pureza da matria-prima.
4.1.4.- Os mtodos de controle da qualidade devem ser validados.
4.2.- Produto(s) intermedirio(s)
4.2.1.-Testes de controle efetuados em estgios intermedirios de fabricao devem ser definidos.

4.2.2.- Quando os testes de controle no podem ser aplicados aos produtos terminados, (por
exemplo, no caso de alrgenos quimicamente modificados, preparaes de alrgenos precipitados
ou adsorvidos por adjuvantes), as especificaes de qualidade devero ser definidas para o
produto intermedirio imediatamente anterior modificao, adsoro, diluio, etc.
4.2.3.- Os mtodos de controle de qualidade utilizados devem ser validados.
4.3. Produto(s) terminado(s)
4.3.1.- O fabricante de Extrato Alergnico ou de Produtos Alergnicos industrializados, para
diagnstico e imunoterapia, devem demonstrar capacidade tcnica necessria para manter a
qualidade e homogeneidade dos lotes produzidos, mediante a utilizao de procedimentos de
fabricao e controle de qualidade validados.
4.3.2.- A potncia dos produtos alergnicos terminados deve ser expressa em Unidades Biolgicas
e/ou, para extratos alergnicos bem definidos, em Unidades de Massa. Em casos onde o
conhecimento dos componentes alergnicos ou de reagentes necessrios no so disponveis, os
produtos alergnicos devem ser expressos, pelo menos, pelo contedo protico total.
4.3.3.- Para produtos alergnicos adsorvidos por adjuvantes ou modificados, nos quais a
determinao da atividade alergnica no possvel, deve-se determinar a concentrao de
protena livre de adsoro. O limite pode chegar a 15%.

52

4.3.4.- Para produtos adsorvidos por hidrxido de alumnio ou fosfato de alumnio, o contedo de
alumnio no deve ser menor do que 80% ou maior do que 120% da concentrao nominal, mas
em qualquer caso no deve ultrapassar a 1,25mg de Alumnio trivalente, por dose humana.
4.3.5.- Quando fosfato de clcio utilizado como adsorvente, o contedo de clcio no deve ser
menor do que 80% ou maior do que 120% da concentrao nominal.
4.3.6.- Para produtos alergnicos liofilizados, a umidade residual no deve ser maior do que 5%.
4.3.7.- Somente requer-se teste de toxidez anormal para os produtos alergnicos de administrao
intradrmica ou subcutnea, obtidos a partir de extratos alergnicos de fungos, leveduras,
bactrias e parasitas, exceto para os produtos alergnicos para diagnstico por puntura ( Prick Test
).
4.3.8.- Para os produtos alergnicos que tm caracterizado os alrgenos principais, o limite dos
mesmos ser de 50% a 200% do valor nominal.
5.- PRODUTO-PADRO INTERNO DE REFERNCIA (PPIR).
5.1.- Lote de Produto-Padro Interno de Referncia (PPIR)
5.1.1.- Um lote de extrato alergnico selecionado como o Produto-Padro Interno de Referncia
(PPIR). O PPIR estocado em alquotas de tamanho adequado sob condies que assegurem a
estabilidade.
5.1.2.- O PPIR obtido de um processo de produo definido; ele estabelece a referncia, a quais
extratos de toda a famlia de produo sero comparados.
5.1.3.- O PPIR caracterizado e padronizado de um produto alergnico deve ser usado para provar a
consistncia lote a lote, usando os mtodos anteriormente utilizados na caracterizao e
padronizao do PPIR. A escolha dos mtodos usados deve ser justificada e os limites das
variaes dos mtodos devem ser definidos e documentados.
5.1.4.- O PPIR usado como referncia no controle de lotes de extratos alergnicos, produtos
alergnicos intermedirios e, se possvel, no controle do lote da preparao final do alrgeno.
5.2.- Caracterizao do Produto-Padro Interno de Referncia (PPIR)
5.2.1.- A extenso da caracterizao do PPIR depende da natureza da matria-prima alergnica,
conhecimento dos componentes alergnicos e disponibilidade de reagentes adequados, assim como
a finalidade do uso.
5.2.2.- O Produto-Padro Interno de Referncia (PPIR) caracterizado pela determinao do
contedo protico e do perfil de protenas, usando-se mtodos tais como, focalizao isoeltrica,
eletroforese em gel de poliacrilamida, imunoeletroforese ou perfil de massa molecular.
5.2.3.- Os componentes alergnicos podem ser detectados por mtodos apropriados, como
immunoblotting ou radioimunoeletroforese cruzada. A caracterizao dos componentes alergnicos
pode incluir identificao dos alrgenos relevantes, baseada em tcnicas sorolgicas ou outras
tcnicas, utilizando um pool de soros ou soros individuais de pacientes alrgicos, ou anticorpos
monoclonais ou policlonais alrgeno-especficos.
5.2.4.- Quando o PPIR disponvel, a determinao do contedo de alrgenos individuais pode ser
efetuada. Alrgenos individuais so identificados de acordo com a nomenclatura internacional
estabelecida, sempre que possvel.

53

5.2.5.- Quando possvel, a potncia biolgica do PPIR deve ser estabelecida por tcnicas de testes
""in vivo"", como o teste cutneo, e expressa em Unidades de Atividade Biolgica. Se no for
possvel, para certos extratos, a potncia pode ser estabelecida por imunoensaios, como os testes
baseados na inibio da capacidade de ligao a anticorpos Ig E especficos ou por tcnicas
quantitativas para um alrgeno principal isolado.
5.2.6.- Para extratos alergnicos padronizados, a potncia estimada obtida do teste de atividade
alergnica total no deve ser menor do que 50% ou maior do que 200% da potncia nominal.
5.2.7.- O PPIR deve ser calibrado frente ao alrgeno de Referncia Internacional, quando existir.
5.2.8.- O padro interno de referncia (PPIR) deve ser caracterizado, segundo as normas descritas
anteriormente (itens 2.1; 2.2; 2.3; e 2.4) ou quando solicitado pela ANVISA, por um Laboratrio de
Referncia para Produtos Alergnicos, referenciado pela ANVISA/MS como Laboratrio de
Referncia para Produtos Alergnicos.
5.2.9.- Na impossibilidade de obteno do PPIR em materiais especiais, o padro equivalente ou as
caractersticas do material declarado pelo produtor tero que ser comprovados pelo Laboratrio de
Referncia para Produtos Alergnicos, referenciado pela ANVISA/MS como Laboratrio de
Referncia para Produtos Alergnicos.
6.- ESTABILIDADE
6.1.- Devem ser realizados estudos de estabilidade que determinaro o prazo de validade.
6.2.- Os estudos de estabilidade devem conter os resultados das anlises, justificando o prazo de
validade proposto, sob as condies de armazenamento recomendadas.
6.3.- Para avaliao da estabilidade, o conceito de alrgeno referncia pode ser aplicado e os
dados obtidos de um membro de um grupo ou famlia podem ser extrapolados dentro do mesmo
grupo.
6.4.- No menos do que 30% da atividade alergnica nominal deve ser mantida, no final do prazo
de validade determinado.
7.- INFORMAES CLNICAS
7.1.- Para a execuo de ensaios clnicos, o conceito de alrgeno referncia pode ser aplicado e os
dados obtidos de um membro de um grupo ou famlia podem ser extrapolados dentro do mesmo
grupo.
7.2.- Quando as substncias alergnicas so bem conhecidas na prtica clnica, a documentao da
experimentao teraputica, pode ser substituda por referncias clnicas apropriadas e referncias
da literatura internacional.
7.3.- Devido a falta de harmonizao dos mtodos de padronizao e esquemas de tratamento
clnico empregados pelos diferentes fabricantes, os ensaios clnicos ou as referncias da literatura
cientfica publicadas devem ser fornecidas por cada fabricante para seus prprios produtos.
8.- FARMACOVIGILNCIA
8.1.- O fabricante deve dispor de um sistema de registro e estatstica para estudo de
farmacovigilncia.

54

8.2.- Quando existir experincia clnica, os dados farmaco-toxicolgicos podem ser substitudos por
estudos de farmacovigilncia ou ensaios clnicos.
CAPITULO IV. - DOCUMENTOS NECESSRIOS
1.- REGISTRO
Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
Documento 03:
Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de
Autorizao de Funcionamento da Empresa ou de sua publicao em Dirio Oficial da Unio
(DOU).
Documento 04:
Cpia do Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia
comprovando que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico
responsvel habilitado para aquele fim.
Documento 05:
5.1.- Extrato Alergnico
Comprovante do Registro ou comprovante de Comercializao no pas de fabricao.
5.2.- Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.
Comprovante do Registro do pas de fabricao do produto, acompanhado das respectivas bulas
aprovadas pela Autoridade Sanitria Competente do pas de fabricao do produto.
Documento 06:
Histrico da situao de Registro em outros pases, quando for o caso.
Documento 07:
Relatrio Tcnico do produto contendo:
I.- Dados Gerais:
7.1.- Extrato Alergnico
a) Frmula de composio, indicando os componentes bsicos por dose a ministrar ou, se possvel,
por grama, mililitro, unidade padro internacional, relao sal/base e excessos utilizados;

55

b) Indicaes, finalidade ou uso a que se destina;


c) Prazo de validade;
d) Cuidados de conservao;
7.2.- Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.
a) Forma Farmacutica e apresentao;
b) Frmula de composio, indicando os componentes bsicos por dose a ministrar ou, se possvel,
por grama, mililitro, unidade padro internacional, relao sal/base e excessos utilizados;
c) Vias de administrao;
d) Instrues de uso, quando for o caso;
e) Indicaes, finalidade ou uso a que se destina;
f) Contra-indicaes;
g) Reaes adversas;
h) Restries ou cuidados que devem ser considerados;
i) Precaues e advertncias;
j) Interao medicamentosa e alimentar;
k) Alterao nos testes laboratoriais, quando houver;
l) Super dose: sinais, sintomas e condutas;
m) Prazo de validade;
n) Cuidados de conservao;
II.- Produo e Controle de Qualidade:
7.1.- Extrato Alergnico
a) Composio completa do Extrato Alergnico especificado pelo nome tcnico correspondente
e/ou sinnimo de acordo com a Denominao Comum Brasileira - DCB (se houver), ou DCI ou, na
sua ausncia, a denominao internacionalmente reconhecida ou padronizada pela OMS, a
quantidade expressa no sistema mtrico decimal ou unidade padro, informando ainda as
substncias utilizadas como veculo ou excipiente;
b) Especificaes da matria-prima utilizada;
c) Descrio das operaes realizadas no processo de fabricao;
d) Relatrio descritivo de controle de qualidade, incluindo as provas fsico-qumicas, biolgicas e
microbiolgicas realizadas. Os mtodos analticos e padres de referncia utilizados pelo fabricante
devem ser detalhadamente descritos;

56

e) Limites de tolerncia para os ensaios realizados;


f) Cdigo ou conveno utilizados pela empresa para identificao dos lotes ou partidas do
produto;
g). Cuidados de armazenagem e procedimentos utilizados durante o transporte, bem como as
formas de acondicionamento e condies a serem mantidas para garantir a qualidade do produto;
i) No caso de produto termolbil, deve-se anexar uma declarao da empresa de que o
armazenamento e transporte atendem aos requisitos da cadeia de frio.
7.2.- Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.
a) Composio completa da formulao com todos os seus componentes especificados pelos nomes
tcnicos correspondentes e sinnimos de acordo com a Denominao Comum Brasileira - DCB (se
houver), ou DCI ou, na sua ausncia, a denominao internacionalmente reconhecida ou
padronizada pela OMS, as quantidades de cada substncia expressa no sistema mtrico decimal ou
unidade padro, informando ainda as substncias utilizadas como veculo ou excipiente;
b) Funes que as substncias desempenham na frmula;
c) Descrio das operaes realizadas no processo de fabricao;
d) Relatrio descritivo de controle de qualidade, incluindo as provas fsico-qumicas, biolgicas e
microbiolgicas, realizado com o(s) princpio(s) ativo(s) e com o produto acabado;
e) Os mtodos analticos e padres de referncia utilizados pelo fabricante devem ser
detalhadamente descritos, bem como a metodologia a ser adotada pelo importador, se for o caso;
f) Limites de tolerncia para os ensaios realizados;
g) Cdigo ou conveno utilizados pela empresa para identificao dos lotes ou partidas do
produto;
h). Cuidados de armazenagem e procedimentos utilizados durante o transporte do produto
acabado, e produtos intermedirios, quando for o caso, bem como as formas de acondicionamento
e condies a serem mantidas para garantir a qualidade do produto;
i) No caso de produto termolbil, deve-se anexar uma declarao da empresa de que o
armazenamento e transporte atendem aos requisitos da cadeia de frio.
III.- Estudos de estabilidade
7.1.- Extrato Alergnico
Descrio dos estudos de estabilidade do Extrato Alergnico, compatveis com o prazo de validade
solicitada, realizada com no mnimo 03 (trs) lotes do produto. Os dados dos estudos de
estabilidade devem ser apresentados sob a forma de tabelas a fim de facilitar sua anlise. Devero
constar dos estudos de estabilidade as anlises realizadas para comprovar a estabilidade do
principio ativo do Extrato Alergnico, bem como, a data de fabricao e o cdigo de identificao
dos lotes do produto.
7.2.- Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.

57

Descrio dos estudos de estabilidade do produto acabado, compatveis com o prazo de validade
solicitado, realizados com no mnimo 03 (trs) lotes do produto, na concentrao, na forma
farmacutica, no acondicionamento primrio e nas condies ambientais em que foram realizados
tais estudos de estabilidade. Os dados dos estudos de estabilidade devem ser apresentados sob a
forma de tabelas afins de facilitar sua anlise. Devero constar dos estudos de estabilidade as
anlises referentes s caractersticas fsico-qumicas, biolgicas e microbiolgicas, bem como, a
data de fabricao e o cdigo de identificao dos lotes do produto, conforme os critrios descritos
na legislao vigente sobre o assunto.
Tambm sero aceitos os testes realizados segundo os critrios internacionalmente estabelecidos
pelo MERCOSUL e pela OMS. Como referncias complementares, sero admitidos subsidiariamente
os critrios estabelecidos pela EMEA, ICH e FDA
Documento 08:
8.1.-Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.
Textos de bulas e embalagens primria e secundria, em duas vias, de acordo com a legislao
vigente.
Documento 9:
9.1.-Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.
Relatrio de Experimentao Clnica. Os dados devem estar organizados nas seguintes sees:
Estudos de diagnstico "in vivo"
Estudos clnicos de imunoterapia alrgeno-especfica:
a) Estudos Clnicos Fase I;
b) Estudos Clnicos Fase II;
c) Estudos Clnicos Fase III;
d) Estudos Clnicos Fase IV - Ps-comercializao , se houver;
e) Estudos realizados no Brasil, em qualquer das fases, devero ser apresentados acompanhados
de declarao do estgio atual da pesquisa pelo grupo responsvel, quando houver.
Documento 10:
10.1.- Extrato Alergnico
a) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) expedido pela Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria, no caso de produtos fabricados no Brasil;
b) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF), emitido pela Autoridade Competente
do pas onde se localiza a fbrica;
c) Comprovante da autorizao de comercializao do produto no pas fabricante, no caso de
produtos Importados.

58

10.2.-Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.


a) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) expedido pela Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria, no caso de produtos fabricados no Brasil;
b) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF), emitido pela Autoridade Sanitria
Competente do pas onde se localiza a fbrica;
c) Comprovante da autorizao de comercializao do produto no pas fabricante, conforme
legislao vigente, no caso de produtos Importados.
2.- ALTERAO DE REGISTRO DE PRODUTO
2.1.- Extrato Alergnico
A Alterao do Registro de Produto pode ser:
a) Alterao ou Incluso do principio ativo do Extrato Alergnico (novas fontes naturais de
alrgenos, novas substncias qumicas alergnicas (haptenos) ou novos alrgenos obtidos por
sntese), que pertenam a grupos ou famlias do registro original;
b) Alterao do processo de fabricao do Extrato Alergnico;
c) Alterao do local de fabricao do Extrato Alergnico;
d) Alterao do prazo de validade
e) Alterao de cuidado de conservao
f) Alterao de excipiente
g) Novo acondicionamento
h) Cuidado de transporte
2.2.- Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.
A Alterao do Registro de Produto pode ser:
a) Alterao do processo de fabricao do produto;
b) Alterao do processo de fabricao do(s) princpio(s) ativo(s) do produto;
c) Substituio ou incluso do fabricante do(s) princpio(s) ativo(s);
d) Alterao ou Incluso do local de fabricao do produto;
e) Alterao do prazo de validade;
f) Alterao da embalagem externa;
g) Alterao do texto de bula;
h) Cuidados de conservao;

59

i) Mudana de excipiente;
j) Novo acondicionamento;
k) Restrio de uso ou receiturio.
Documentos Necessrios:
Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
Documento 03:
Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de
Autorizao de Funcionamento da Empresa ou de sua publicao em Dirio Oficial da Unio
(DOU).
Documento 04:
Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando
que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado
para aquele fim.
Documento 05:
Comprovante do Registro (certificado de Registro em vigor ou publicao em Dirio Oficial da Unio
- DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto, (quando for o caso).
Documento 06:
Justificativa tcnica referente solicitao pretendida.
Documento 07:
Certificado do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao (BPF), emitido pela Autoridade
Sanitria Competente do pas de fabricao do produto.
DOCUMENTOS COMPLEMENTARES:
Alm dos documentos acima referidos e de acordo com a modificao pretendida, devem ser
entregues os seguintes documentos:
Documento A
Relatrio Tcnico do produto, conforme o descrito no documento 07 do item REGISTRO do
Capitulo IV deste Regulamento, caso a alterao solicitada seja:

60

- Alterao do princpio ativo do Extrato Alergnico


- Alterao do processo de fabricao do produto
- Alterao ou Incluso do local de fabricao do produto
- Substituio ou Incluso do fabricante do(s) princpio(s) ativo(s) do produto
- Alterao do processo de fabricao do(s) princpio(s) ativo(s) do produto
- Mudanas de excipientes
Documento B
Modelos de rtulos, bulas e embalagens, em duas vias, nos casos de:
- Novo acondicionamento
- Alterao de embalagem externa
- Cuidados de conservao
- Restrio de uso ou receiturio
- Alterao de prazo de validade
- Alterao no texto de bula
- Mudanas de excipientes
Documento C
Relatrio descritivo dos estudos de compatibilidade entre o Produto Alergenico e a embalagem
primria, no caso de:
Novo acondicionamento
Documento D
Relatrio descritivo do estudo de estabilidade, nos casos de:
- Novo acondicionamento
- Cuidados de conservao
- Alterao de prazo de validade
3.- TRANSFERNCIA DE TITULARIDADE DO REGISTRO (por incorporao, fuso, ciso ou sucesso
de empresa)
3.1.- Extrato Alergnico
Documentos Necessrios:

61

Documento 01:
Formulrios de Petio FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
Documento 03:
Cpia dos documentos legais, comprovando a alterao de razo social por fuso, ciso, sucesso
ou incorporao de empresas, devidamente legalizadas.
Documento 04:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU), e cpia do protocolo da ltima revalidao do Registro, (quando for
o caso).
Documento 05:
Comunicao da empresa cedente da cessao de fabricao do produto, caso o mesmo esteja
sendo industrializado e comercializado, indicando o nmero do ltimo lote fabricado, quando for o
caso.
Documento 06:
Relao do(s) produto(s) a ser(em) transferido(s), informando os nmeros de processo, nmero(s)
de Registro do produto(s)
Documento 07:
Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao do novo fabricante do produto, expedido ou
aceito pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, nos casos de Produtos de Fabricao no Brasil
ou Importados, respectivamente.
Observaes:
- A solicitao de Transferncia de Titularidade do Registro poder ser feita em uma nica etapa
para a totalidade dos Extratos Alergnicos pretendidos, ou seja, todos os produtos podero passar
ao novo titular em pedido feito de uma nica vez a esta Agncia.
- A empresa cedente dever, simultaneamente ao processo de Mudana de Titularidade, proceder
ao cancelamento dos Registros que esto sendo transferidos.
3.2.- Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.
Documentos Necessrios
Documento 01:
Formulrios de Petio FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).

62

Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
Documento 03:
Cpia dos documentos legais, comprovando a alterao de razo social por fuso, ciso, sucesso
ou incorporao de empresas, devidamente legalizadas.
Documento 04:
Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando
que a empresa cessionria tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado para aquele
fim.
Documento 05:
Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de
Autorizao de Funcionamento ou de sua publicao em Dirio Oficial da Unio (DOU), da empresa
cessionria.
Documento 06:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU), e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto,
(quando for o caso).
Documento 07:
Comunicao da empresa cedente da cessao de fabricao do produto, caso o mesmo esteja
sendo industrializado e comercializado, indicando o nmero do ltimo lote fabricado, quando for o
caso.
Documento 08:
Relao do(s) produto(s) a ser(em) transferido(s), informando os nmeros de processo, nmero(s)
de Registro do produto(s) e das respectivas apresentaes.
Documento 09:
Copia dos textos de bula e embalagens primria e secundria.
Documento 10:
Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao do novo fabricante do produto, expedido ou
aceito pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, nos casos de Produtos de Fabricao no Brasil
ou Importados, respectivamente.
Observaes:

63

- A solicitao de Transferncia de Titularidade do Registro poder ser feita em uma nica etapa
para a totalidade dos produtos pretendidos, ou seja, todos os produtos podero passar ao novo
titular em pedido feito de uma nica vez a esta Agncia.
- A empresa cedente dever, simultaneamente ao processo de Mudana de Titularidade, proceder
ao cancelamento dos Registros que esto sendo transferidos.
4.- REVALIDAO DE REGISTRO DO PRODUTO:
4.1.- Extrato Alergnico
Documentos Necessrios:
Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
Documento 03:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
Documento 04:
Comprovante de comercializao ou industrializao do produto (pode ser um documento
comprobatrio da participao em licitaes pblicas).
Documento 05
Relatrio Tcnico de acordo com o documento 07 do item REGISTRO do Capitulo IV deste
Regulamento.
Documento 06:
Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao, expedido ou aceito pela Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria, nos casos de Produtos de Fabricao no Brasil ou Importados,
respectivamente.
4.2.- Produto Alergnico para diagnstico e Vacinas Alergnicas, industrializados.
Documentos Necessrios
Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
Documento 02:

64

Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente


autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
Documento 03:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
Documento 04:
Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando
que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado
para aquele fim.
Documento 05:
Comprovante de comercializao ou industrializao do produto (pode ser um documento
comprobatrio da participao em licitaes pblicas).
Documento 06:
Relatrio Tcnico de acordo com o documento 07 e texto de bula de acordo com o documento 08
do item REGISTRO do Capitulo IV deste Regulamento.
Documento 07:
Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao, expedido ou aceito pela Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria, nos casos de Produtos de Fabricao no Brasil ou Importados,
respectivamente.
5.- OUTRAS SOLICITAES
5.1.- Suspenso Temporria de Fabricao:
Documentos Necessrios:
Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber.
Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
Documento 03:
Justificativa da solicitao pretendida.
Documento 04:

65

Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em


Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
5.2.- Cancelamento Total ou Parcial de Registro de Produto
Documentos Necessrios:
Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
Documento 03:
Justificativa para o cancelamento, indicando a validade e o nmero do ltimo lote produzido,
quando for o caso.
Documento 04:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU), e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto
(quando for o caso).
5.3.- Comunicao de Lanamento e Reativao de Fabricao do Produto
Documentos Necessrios:
Documento 01:
Ofcio Explicativo.
5.4.- Desarquivamento de Processos:
Relao dos Documentos Necessrios:
Documento 01:
Formulrios de Petio FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
Documento 03:
Justificativa quanto solicitao pretendida.

66

5.5.- Expedio de Certides:


Documentos Necessrios:
Documento 01:
Formulrios de Petio - FP1 e FP2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso. As certides para fins de exportao ficam isentas de pagamento de taxa, de
acordo com a legislao vigente.
Documento 03:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - D.O.U) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
Documento 04:
Justificativa quanto solicitao pretendida.
5.6.- Expedio de Autorizao de Fabricao para fim Exclusivo de Exportao:
Documentos Necessrios:
Documento 01:
Formulrios de Petio - FP1 e FP2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
Documento 02:
Cpia do comprovante de Registro do produto no pas de destino do mesmo.
Documento 03:
Apresentao da solicitao do pas de destino do produto (importador).
5.7.- Retificao de Publicao de Registro
Documentos Necessrios:
Documento 01:
Formulrios de Petio - FP1 e FP2, preenchidos, no que couber. (em duas vias).
Documento 02:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
Documento 03: Ofcio Explicativo

67

Resoluo - RDC n 323, de 10 de novembro de 2003


Aprova Regulamento Tcnico de Registro, Alterao e Revalidao de Registro dos Medicamentos
Probiticos.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe
confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Anvisa, aprovado pelo Decreto no. 3.029, de 16 de
abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea "b", 1 do Regimento Interno aprovado pela Portaria
no. 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada
em 5 de novembro de 2003,
considerando as disposies da Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976 em seu art. 12 e o
Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977, alterado pelo Decreto n 3.961, de 10 de outubro de
2001, art 14, que regulamenta a Lei n 6.360/76;
considerando o art.10, inciso IV, da Lei n 6.437, de 20 de agosto de 1977, que determina a
necessidade do registro do produto expedido pelo rgo competente, bem como estabelece os
requisitos especficos para registro de drogas, medicamentos e insumos farmacuticos;
considerando que no existe uma regulamentao tcnica especfica que contemple os requisitos
mnimos para autorizar o Registro, Alterao ps-registro e Revalidao dos Medicamentos
Probiticos, assim como, os procedimentos de controle de qualidade;
adota a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua
publicao:
Art. 1 Aprovar o REGULAMENTO TCNICO DE REGISTRO, ALTERAO E REVALIDAO DE
REGISTRO DOS MEDICAMENTOS PROBITICOS, conforme Regulamento Tcnico anexo a esta
Resoluo.
Art. 2 Fica revogado o art. 6 da Portaria n 106 de 14 de setembro de 1994.
Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
CLUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES
ANEXO
REGULAMENTO TCNICO DE REGISTRO, ALTERAO E REVALIDAO DE REGISTRO DOS
MEDICAMENTOS PROBITICOS
Esse regulamento tcnico tem a finalidade de regulamentar os Procedimentos de Registro,
Alterao e Revalidao de Registro dos Medicamentos Probiticos.
Capitulo I. DEFINIES
As definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos utilizados neste Regulamento. Elas
podem ter significados diferentes em outros contextos.
1. Certificado de Boas Prticas de Fabricao
Documento legal, emitido pela Autoridade Sanitria competente do pas de fabricao, atestando
que determinada linha de produo da empresa cumpre com os requisitos de Boas Prticas de
Fabricao (BPF) estabelecidos pela legislao vigente.

68

2. Componente Ativo
Componente principal para
medicamentos probiticos.

atividade

teraputica

pretendida,

utilizada

na

produo

de

3. Controle em processo
Verificaes realizadas durante a produo, a fim de monitorar e, se necessrio, ajustar o processo
de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especificaes. O
controle do ambiente ou dos equipamentos pode tambm ser considerado parte integrante do
controle em processo.
4. Detentor do Registro (Titular do Registro)
Pessoa jurdica que possui o registro de um produto, detentora de direitos sobre ele, responsvel
pelo produto at o consumidor final.
5. Documentao de Registro
Documentao necessria para obter o registro do produto.
6. Especificao
Parmetros ou limites documentados a que devem atender os produtos ou materiais utilizados ou
obtidos durante o processo de fabricao do medicamento probitico.
7. Fabricao
Todas as operaes que incluem a aquisio de materiais, produo, liberao, estocagem,
expedio dos medicamentos probiticos e os controles de qualidade relacionados.
8. Fabricante
Detentor da Autorizao de Funcionamento, expedida pela Autoridade Sanitria Competente do
pas onde est instalada a fbrica, conforme previsto na legislao sanitria vigente do pas de
fabricao.
8.1. Fabricante do Componente Ativo (microorganismos)
Responsvel por todas as operaes de aquisio dos materiais necessrios para a produo do
componente ativo, sua purificao, a liberao de uso de acordo com especificaes prestabelecidas por normativas internas, nacionais ou internacionais, o armazenamento, a expedio
e os controles de qualidade relacionados.
8.2. Fabricante do Medicamento Probitico (Produto Terminado)
Detentor da Autorizao de Funcionamento, expedida pela Autoridade Sanitria Competente do
pas onde est instalada a fbrica, conforme previsto na legislao sanitria vigente do pas de
fabricao para a fabricao do Medicamento Probitico e responsvel pela liberao de uso do
medicamento de acordo com especificaes pr-estabelecidas por normativas internas, nacionais
ou internacionais.
9.Formulao

69

Processo tecnolgico de responsabilidade do fabricante do medicamento probitico, de formular o


componente ativo em sua forma farmacutica final, em conformidade com as especificaes
registradas e autorizadas pela Autoridade Sanitria Competente do pas de fabricao.
10. Importador
Pessoa fsica ou pessoas jurdicas, responsveis pela entrada de mercadoria procedente do exterior
no territrio nacional.
11. Lote
Quantidade definida de matria-prima, de medicamento probitico ou material de embalagem
fabricado em um nico processo ou srie de processos, cuja caracterstica essencial a
homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. Na fabricao contnua, o lote
corresponde a uma frao definida da produo.
12. Lote Semente
Quantidade de ampolas contendo microorganismo preservado, de composio uniforme, obtida a
partir de uma cepa preservada de procedncia conhecida.
13. Material de embalagem
Qualquer material empregado no processo de embalagem, de determinado medicamento
probitico.
14. Matria-prima (Insumo farmacutico)
Qualquer componente ativo ou excipiente, com especificao definida, utilizada na produo do
medicamento probitico.
15. Medicamento
Produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa,
paliativa ou para fins de diagnstico.
16. Medicamento Probitico
Medicamento que contm microrganismos vivos ou inativados para prevenir ou tratar doenas
humanas por interao com a microbiota ou com o epitlio intestinal ou com as clulas imunes
associadas ou por outro mecanismo de ao
16.1. Produto Probitico Novo
Medicamento Probitico que contenha microrganismos no registrados no Brasil.
16.2. Produto Probitico
Medicamento Probitico que contenha microrganismos j registrados no Brasil.
17. Medicamento Probitico a granel
Medicamento Probitico que tenha completado todas as etapas de produo, sem incluir o
processo de embalagem

70

17.1. Medicamento Probitico a granel (bulk)


Medicamento probitico que tenha completado todas as etapas de produo, formulado em sua
forma farmacutica final, a granel, contida em recipiente nica, e liberado pelo controle de
qualidade do fabricante.
17.2. Medicamento Probitico na embalagem primria
Produto biolgico que tenha completado todas as etapas de produo, formulado em sua forma
farmacutica final, contida em sua embalagem primria, rotulada ou no e liberado pelo controle
de qualidade do fabricante.
18. Medicamento Probitico terminado
Produto que tenha passado por todas as etapas de fabricao tais como: formulao, envase,
liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberao do produto
probitico para uso.
19. Microbiota
Microrganismos que vivem normalmente hospedados no organismo, em local anatmico
especfico.
20. Nmero de lote
Combinao definida de nmeros e/ou letras que identificam um determinado lote.
21. Pas de origem do princpio ativo probitico
Local de produo ou obteno do componente ativo do medicamento probitico
22. Pas de fabricao do medicamento probitico
Local onde produzido o medicamento probitico, na forma farmacutica final, em conformidade
com as especificaes autorizadas pela Autoridade Sanitria Competente do pas de fabricao.
23. Potencial Probitico
a capacidade do microrganismo atingir de forma vivel o seu local de ao e exercer um ou mais
dos seus possveis mecanismos de ao probitica.
24. Prazo de Validade
Data limite para a utilizao de um medicamento probitico com garantia das especificaes
estabelecidas, com base na sua estabilidade.
25. Probitico.
Microrganismo que apresenta efeitos benficos para o hospedeiro, promovendo o equilbrio da
microbiota normal.
26. Procedimento Operacional Padro (POP)

71

Procedimentos escritos e autorizados que do instrues detalhadas para a realizao de operaes


especficas na produo de medicamentos probitico e outras atividades de natureza geral.
27. Processo de registro
Submisso oficial da documentao necessria para obter o registro de produto apresentado s
autoridades competentes, para a avaliao correspondente.
28. Registro de lote
Conjunto de documentos relacionados fabricao de um determinado lote de medicamento
probitico terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produo e registram
todas as operaes relacionadas qualidade do lote, incluindo o Certificado/Laudo de Liberao do
Lote.
29. Validao
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material,
operao ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.
CAPITULO II. Aspectos Gerais.
1. Somente os Medicamentos Probiticos Registrados na ANVISA/MS, fabricados ou importados por
estabelecimentos devidamente Autorizados pelo governo federal e Licenciados pelo governo
estadual para fabricar ou importar, podem ser comercializados, distribudos e utilizados no pas.
2. Considera-se Produto Probitico Novo, para efeito de Registro na ANVISA, o medicamento
probitico que contenha microrganismos, registrados pela primeira vez no pas
3. Considera-se Produto Probitico, para efeito de Registro na ANVISA, o medicamento probitico
que contenha microrganismos, j registrados no pas, com atividade teraputica conhecida por
interao com a microbiota do hospedeiro, ou outro mecanismo de ao que venha justificar tal
atividade teraputica
4. Para fins de pagamento da taxa de fiscalizao, todo Produto Probitico considerado
correspondente ao produto similar.
5. Todos os Medicamentos Probiticos, devido origem biolgica do(s) componente (s) ativo(s) e
diversidade dos processos tecnolgicos utilizados na sua obteno, devem ser analisados para
Registro como "Produto Probitico Novo".
6. O Produto Probitico registrado, que apresenta nova indicao teraputica, ser classificado
como Produto Probitico Novo e dever apresentar estudos clnicos de fase III comprobatrios de
sua segurana e eficcia teraputica.
7. No ato do protocolo do pedido de Registro de Medicamento Probitico, Alterao do Registro,
Revalidao do Registro ou Outras Solicitaes como: Cancelamento de Registro; Suspenso
Temporria ou Reativao de Fabricao; Desarquivamento de Processos; Expedio de Certides;
Expedio de Autorizao de Fabricao para Fim Exclusivo de Exportao e Retificao de
Publicao de Registro, o proponente dever obedecer aos pr-requisitos estabelecidos no Capitulo
III deste Regulamento.
8.Todos os documentos encaminhados ANVISA, assim como todas as informaes contidas em
rtulos, bulas, cartuchos e todo material impresso, devem estar escritos em lngua portuguesa

72

atendendo legislao em vigor. Os documentos oficiais em lngua estrangeira apresentada para


fins de Registro devem ser acompanhados de traduo juramentada na forma da lei.
9. O Registro de Medicamentos Probiticos fabricados em outros pases somente pode ser
concedido no Brasil, se o mesmo estiver registrado e liberado para uso, em seu pas de origem
e/ou de fabricao, de acordo com a legislao vigente.
9.1. Os medicamentos probiticos registrados em seu pas de fabricao e no liberado para uso
pelo pas que concedeu o registro, no ser registrado no pas.
10. Se o solicitante, no ato do protocolo do pedido de Registro de Medicamento Probitico, no
dispuser dos documentos relacionados abaixo, estes devero ser apresentados ANVISA no prazo
mximo de 180 (cento e oitenta) dias:
10.1. Comprovante de Registro do produto no pas fabricante, conforme legislao vigente,
acompanhado dos respectivos textos de bulas aprovados, quando aplicvel;
10.2. Certificado de Boas Prticas de Fabricao, vlido, ou documento equivalente, do pas
fabricante, emitido pela Autoridade sanitria competente do pas de fabricao. Na ausncia do
certificado, para os fabricantes instalados no pas ser aceito a cpia do protocolo de solicitao de
inspeo para fins de emisso do certificado de BPF, ou ainda, a cpia da concluso do relatrio de
inspeo com o resultado satisfatrio.
11. Caso o fabricante que formula o medicamento probitico terminado, no seja o produtor do
componente ativo (microrganismo), o solicitante do Registro de Medicamento Probitico deve
declarar, na solicitao do Registro, a origem do mesmo.
11.1. O registro do Medicamento Probitico est diretamente relacionado com a origem do (s)
Principio (s) Ativo (s) apresentado (s) no momento de solicitar o registro, portanto, o detentor do
registro do medicamento probitico, quando alterar a origem do componente ativo dever
apresentar documentos que atestam a manuteno da qualidade da mesma.
11.2. No ato de protocolar o pedido de registro do medicamento probitico, o solicitante deve
entregar a documentao referente aos laudos de controle de qualidade de 3 (trs) lotes
consecutivos do Componente Ativo do medicamento probitico a registrar
12. A cepa dos microorganismos, utilizada pelo fabricante para produzir o Componente Ativo do
medicamento probitico, deve ser especificada e identificada, deve-se utilizar o conceito de Lote
semente. O tipo do meio de cultura utilizado para a multiplicao desses microorganismos deve ser
especifico.
13. Caso o processo de produo do medicamento probitico inclua a utilizao de derivados de
animais ruminantes, o solicitante do Registro deve apresentar declarao do fabricante, de que o
derivado de origem ruminante utilizado no processo de produo, cumpre com a legislao em
vigor.
14. No caso de solicitao de Registro de Produto Probitico o solicitante deve demonstrar
documentalmente que a cepa de microorganismo utilizada tem as mesmas caractersticas da cepa
do microorganismo de um Medicamento Probitico j registrado.
15. O Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) emitido pela Autoridade Sanitria
Competente do pas onde se localiza a fbrica (item 2.1.13 do Capitulo III deste Regulamento),
apresentado no ato de protocolar a solicitao, pode ser aprovado ou no pela ANVISA/MS. No
caso de no aprovao, a Gerncia de Inspeo de Medicamento da ANVISA/MS deve realizar uma
inspeo na fbrica, para deferir o cumprimento das BPF.

73

16. No ato do protocolo do pedido de Registro de Medicamento Probitico, o solicitante deve


entregar a documentao referente fabricao e ao controle de qualidade de 3 (trs) lotes
consecutivos do produto.
17. Caso o Medicamento Probitico seja fabricado por uma empresa que possua mais de um local
de fabricao (local alternativo) o solicitante do registro deve entregar a documentao referente
produo e ao controle de qualidade de 3 (trs) lotes consecutivos do produto, proveniente de
cada local de fabricao.
18. O Registro de medicamento probitico tem validade de 5 (cinco) anos. O detentor do Registro
de Medicamento Probitico deve solicitar sua revalidao 6 (seis) meses antes de expirar sua
validade, comprovando tambm, documentalmente, que durante o perodo de validade de seu
Registro, pelo menos uma apresentao de cada forma farmacutica do produto foi industrializado
e comercializado no pas, de acordo com a legislao vigente.
19. O medicamento probitico cuja solicitao de revalidao de Registro no for protocolada na
ANVISA/MS, dentro dos prazos determinados por este Regulamento, ter seu Registro cancelado,
depois de terminada sua validade.
20. O detentor de Registro de produto que tenha seu Registro cancelado, somente poder obter
um novo Registro do mesmo produto, se iniciar novamente os trmites necessrios para obter o
Registro de Medicamento Probitico.
21. O solicitante ou detentor do Registro de Medicamento Probitico deve demonstrar,
documentalmente, ao requerer o Registro ou ao iniciar o processo de Revalidao do Registro, que
o produto fabricado de acordo com os requisitos das Boas Prticas de Fabricao (BPF) para
indstria farmacutica, e que tem estabelecido um programa permanente de validao dos
procedimentos utilizados.
22. De acordo com a anlise da documentao apresentada sobre o cumprimento das Boas
Prticas de Fabricao (BPF) e dos antecedentes disponveis na ANVISA/MS, o fabricante do
Medicamento Probitico pode ser submetido inspeo para verificao do cumprimento das
mesmas.
23. O deferimento da revalidao do registro do Medicamento Probitico est condicionado a
parecer favorvel sobre o produto, emitido pela Unidade de Farmacovigilncia da
UFARM/GGMED/ANVISA.
24. Aps ter sido protocolada a documentao estabelecida no Capitulo III deste Regulamento, os
prazos para emisso do parecer final pela ANVISA/MS so:
24.1. Registro de Medicamento Probitico Novo: 180 dias (06 meses)
24.2. Registro de Medicamento Probitico: 120 dias (04 meses).
24.3. Alterao do Registro: 90 dias (03 meses).
24.4. Revalidao do Registro: 60 dias (02 meses).
24.5. Outras Solicitaes: Tais como I) Cancelamento de Registro; Suspenso Temporria ou
Reativao de Fabricao; II) Desarquivamento de Processos; III) Expedio de Certides; IV)
Expedio de Autorizao de Fabricao para Fim Exclusivo de Exportao e V) Retificao de
Publicao de Registro: 30 dias (01 ms).

74

25. Os prazos concedidos ao solicitante para o cumprimento de exigncia, assim como os prazos
extras requeridos pelo solicitante do Registro, sero somados ao prazo estabelecido para emisso
do parecer final pela ANVISA/MS.
26. O Registro de Medicamento Probitico (Produto Probitico Novo e Produto Probitico), a
Alterao de Registro e a Revalidao de Registro, somente sero vlidos aps publicao de seu
deferimento no Dirio Oficial da Unio (DOU).
27. No caso de Alterao do Registro por Transferncia de Titularidade o solicitante deve informar
no momento de registrar a solicitao, se o local de fabricao do Componente Ativo ou do
medicamento probitico continuar sendo o mesmo, caso contrrio, deve solicitar Alterao do
local de Fabricao.
28. Para efeito do cumprimento deste Regulamento, no momento da publicao no Dirio Oficial da
Unio, os Medicamentos Probiticos sero subdivididos em trs (3) categorias:
28.1. Os Medicamentos Probiticos cujos Registros sejam solicitados aps a data de publicao
deste Regulamento, devem cumprir com todas as exigncias do mesmo.
28.2. Os Processos de Medicamentos Probiticos protocolados em ANVISA/MS, em processo de
anlise da solicitao do Registro, na data de publicao deste Regulamento, sero analisados para
posterior deferimento e publicao no D.O.U, aps protocolar os seguintes documentos:
28.2.1. Relatrio Tcnico (item 2.1.10.1, e 2.1.10.3 do Capitulo III deste Regulamento).
28.2.2. Texto de bulas e embalagens (item 2.1.11 do Capitulo III deste Regulamento).
28.2.3. Certificado de Boas Prticas de Fabricao (item 2.1.13 do Capitulo III deste
Regulamento).
28.2.4. Documento de produo e controle de qualidade de 03 (trs) lotes consecutivos do
medicamento probitico terminado
28.3. Os Medicamentos Probiticos que j tm Registros vlidos e os Medicamentos Probiticos
com solicitao de registro (item 28.2), na data de publicao deste Regulamento (quando
concedido o registro), devem adequar-se s exigncias do mesmo de acordo com os seguintes
prazos:
28.3.1. No prazo mximo de 01 (um) ano, a partir da data de publicao deste Regulamento, os
detentores do Registro dos Medicamentos Probiticos , devem apresentar a ANVISA os seguintes
documentos:
28.3.1.1. Relatrio Tcnico (item 2.1.10 do Capitulo III deste Regulamento).
28.3.1.2. Texto de bulas e embalagens (item 2.1.11 do Capitulo III deste Regulamento).
28.3.1.3. Certificado de Boas Prticas de Fabricao (item 2.1.13 do Capitulo III deste
Regulamento).
28.3.1.4. Documento de produo e controle de qualidade de 03 (trs) lotes consecutivos do
medicamento probitico terminado
28.3.2. No prazo mximo de 02 (dois) anos a partir da data de publicao deste Regulamento, os
detentores do Registro dos Medicamentos Probiticos devem apresentar a ANVISA os seguintes
documentos:

75

28.3.2.1. Apresentar relatrio sobre a resistncia ao trato gastrointestinal e viabilidade do


microrganismo nas condies do intestino;
28.3.2.2. Apresentar relatrio de avaliao do Potencial Probitico compatvel com a finalidade do
produto.
28.3.2.3. Comprovao de uso seguro do microrganismo por um perodo igual ou superior a 3
anos.
29. A partir do Segundo ano da publicao deste Regulamento, no ato de protocolar a revalidao
do Registro, o solicitante deve ter cumprido com todas as exigncias do mesmo, para obter a
revalidao do Registro.
30. As empresas detentoras de Registro do medicamento probitico na ANVISA/MS so
responsveis pela qualidade do produto no Brasil.
CAPITULO III: DOCUMENTOS NECESSRIOS FORMAO DE PROCESSOS DE MEDICAMENTOS
PROBITICOS
1. ASPECTOS GERAIS
1.1. O solicitante, ao protocolar a solicitao de Registro e suas Alteraes e Revalidaes, deve
apresentar 1 (Uma) via de toda a documentao solicitada e 1 (um) CD-ROM com as mesmas
informaes gravadas em linguagem eletrnica tipo arquivo pdf (o nmero de srie do disco deve
estar explicitado na documentao).
1.2. A documentao deve ter as pginas seqencialmente numeradas pela empresa e deve ser
assinado na folha final pelo representante legal e pelo responsvel tcnico da empresa, o qual este
ltimo tambm dever rubricar todas as pginas da parte tcnica da documentao.
1.3. O solicitante, ao protocolar a solicitao de Registro, deve apresentar tambm a
documentao de produo e controle de qualidade de 3 (trs) lotes consecutivos.
1.4. Caso a documentao seja considerada incompleta no momento da anlise pela UPBIH:
1.4.1. A UPBIH deve requerer, na forma de exigncia, a complementao da documentao ao
solicitante conforme prazo estabelecido pela legislao vigente.
1.4.2. Se ao final do prazo concedido, a documentao solicitada no tiver sido recebida pela
UPBIH, o solicitante comunicado de que sua solicitao foi indeferida por falta da documentao
necessria.
2. REGISTRO DE MEDICAMENTO PROBITICO
2.1. Documentos Necessrios:
2.1.1. Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
2.1.2. Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco ou guia de vigilncia sanitria (GVS) isenta.

76

2.1.3. Documento 03
Comprovante de Enquadramento de Porte da Empresa de acordo com a legislao vigente
2.1.4. Documento 04
Cdigo de Barra EAN para toda as apresentaes.
2.1.5. Documento 05:
Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de
Autorizao de Funcionamento da Empresa ou de sua publicao em Dirio Oficial da Unio
(DOU).
2.1.6. Documento 06:
Cpia do Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia
comprovando que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico
responsvel habilitado para aquele fim.
2.1.7. Documento 07:
Comprovante do Registro no pas de origem e/ou fabricao do produto, acompanhado das
respectivas bulas aprovadas.
2.1.8. Documento 08:
Histrico da situao de Registro em outros pases, quando for o caso.
2.1.9. Documento 09:
Quando aplicvel, apresentar Relatrio de Farmacovigilncia, de acordo com a legislao em vigor,
atualizado com dados obtidos de estudos clnicos e da comercializao do produto.
2.1.10. Documento 10:
Relatrio Tcnico do produto contendo:
2.1.10.1. Dados Gerais:
a) Forma Farmacutica e apresentao;
b) Frmula de composio
c) Vias de administrao;
d) Instrues de uso, quando for o caso;
e) Indicaes, finalidade ou uso a que se destina;
f) Contra-indicaes, quando houver;
g) Efeitos colaterais, quando houver;

77

h) Reaes adversas, quando houver;


i) Restries ou cuidados que devem ser considerados, quando houver;
j) Precaues e advertncias, quando houver;
k) Interao medicamentosa e alimentar, quando houver;
l) Alterao nos testes laboratoriais, quando houver;
m) Superdose: sinais, sintomas e condutas, quando houver;
n) Prazo de validade;
o) Cuidados de Conservao.
2.1.10.2. Farmacodinmica
a) Posologia e modo de usar;
b) Justificativas das doses indicadas;
c) ndice teraputico, quando aplicvel.
2.1.10.3. Produo e Controle de Qualidade:
a) Composio completa da formulao com todos os seus componentes especificados pelos nomes
cientficos para os microrganismos e nomes tcnicos correspondentes e sinnimos para os
excipientes de acordo com a Denominao Comum Brasileira - DCB (se houver), ou DCI ou, na sua
ausncia, a denominao CAS, as quantidades de cada substncia expressa no sistema mtrico
decimal ou unidade padro;
b) Funes que as substncias desempenham na frmula;
c) Descrio sucinta de todas as operaes realizadas no processo de fabricao;
d) Relatrio descritivo de controle de qualidade, incluindo as provas fsico-qumicas, biolgicas e
microbiolgicas, realizado com o(s) microrganismo(s) e com o produto acabado.
e) O mtodo analtico utilizado pelo fabricante deve ser detalhadamente descrito, bem como a
metodologia a ser adotada pelo importador, se for o caso;
f) Limites de tolerncia para os ensaios realizados;
g) Cdigo ou conveno utilizados pela empresa para identificao dos lotes ou partidas do
produto;
h). Cuidados de armazenagem e procedimentos utilizados durante o transporte do produto
acabado, e produtos intermedirios, quando for o caso, bem como as formas de acondicionamento
e condies a serem mantidas para garantir a qualidade do produto.
2.1.10.4. Estudos de estabilidade

78

Descrio dos estudos de estabilidade do produto acabado, com resultados compatveis com o
prazo de validade solicitado, realizados com no mnimo 03 (trs) lotes do produto, na
concentrao, na forma farmacutica, no acondicionamento primrio e nas condies ambientais
em que foram realizados tais estudos de estabilidade. Os dados dos estudos de estabilidade devem
ser apresentados sob a forma de tabelas afins de facilitar sua anlise. Devero constar dos estudos
de estabilidade as anlises referentes s caractersticas fsico-qumicas, biolgicas e
microbiolgicas, bem como, a data de fabricao e o cdigo de identificao dos lotes do produto,
conforme os critrios descritos na legislao vigente sobre o assunto.
Tambm sero aceitos os testes realizados segundo os critrios estabelecidos pelos regulamentos
internacionalmente j reconhecidos, tais como EMEA, ICH, MERCOSUL, FDA, OMS.
Nos registros que foram enviados estudos de estabilidade acelerada, decorrido o prazo de validade
declarado para o medicamento, a empresa dever protocolar na forma de complementao de
informaes ao processo, relatrio de resultados e avaliao final do estudo de estabilidade de
longa durao dos trs lotes apresentados na submisso, de acordo com o cronograma
previamente apresentado, assim como a declarao do prazo de validade e cuidados de
conservao definitivos.
2.1.10.5. Dados Complementares:
a) Citar a inscrio da substncia ou componentes bsicos da frmula em farmacopia, formulrios
ou publicaes oficiais de padronizao farmacutica e ou peridicos de conceituao cientfica;
b) Anexar a bibliografia sobre o Medicamento Probitico e a literatura pertinente. A Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria/ Ministrio da Sade poder solicitar trabalhos que venha a
considerar necessrios avaliao da documentao cientfica;
c) Apresentar as vantagens da frmula proposta, com justificativa sob o ponto de vista clnico;
d) Produtos constitudos por associao de dois ou mais microrganismos devem fornecer evidncia
cientfica, que comprove a eficcia e a segurana da associao e demonstre o benefcio que
justifique a mesma;
e) Outros elementos que sejam prprios ou necessrios, inclusive os destinados a ajuizar causa e
efeito, de modo a facilitar concluses corretas por parte das autoridades sanitrias.
2.1.11. Documento 11:
Textos de bulas e embalagens primria e secundria, em duas vias, de acordo com a legislao
vigente.
2.1.12. Documento 12:
Relatrio de Experimentao Teraputica
2.1.12.1. Produtos Probiticos Novos
2.1.12.1.1. Estudos pr-clnicos:
a) Toxicidade aguda,
b) Toxicidade sub-aguda,
c) Toxicidade crnica,

79

d) Toxicidade reprodutiva,
e) Atividade mutagnica, quando aplicvel;
f) Potencial oncognico, quando aplicvel;
2.1.12.1.2. Estudos Teraputicos:
a) Apresentar relatrio sobre a resistncia ao trato gastrointestinal e viabilidade do microrganismo
nas condies do intestino;
b) Apresentar relatrio de avaliao do Potencial Probitico compatvel com a finalidade do
produto.
2.1.12.2. Produto Probitico
2.1.12.2.1. Apresentar relatrio sobre a resistncia ao trato gastrointestinal e viabilidade do
microrganismo nas condies do intestino;
2.1.12.2.2. Apresentar relatrio de avaliao do Potencial Probitico compatvel com a finalidade do
produto.
2.1.12.2.3. Comprovao de uso seguro do microrganismo por um perodo igual ou superior a 3
anos.
2.1.12.3. Medicamentos constitudos por microrganismos inativados devero demonstrar eficcia
teraputica atravs de dados de literatura publicados em revistas cientficas, neste caso ficam
isentos de cumprir os itens 2.1.12.2.1 e 2.1.12.2.2.
2.1.12.4. Estudos clnicos realizados no Brasil, em qualquer das fases, devero ser apresentados
acompanhados de declarao do estgio atual da pesquisa pelo grupo responsvel, quando
houver.
2.1.13. Documento 13:
a) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, do novo fabricante do produto,
expedido pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no caso de produtos fabricados no Brasil.
Na ausncia do certificado, para os fabricantes instalados no pas ser aceito a cpia do protocolo
de solicitao de inspeo para fins de emisso do certificado de BPFC, ou ainda a cpia da
concluso do relatrio de inspeo com o resultado satisfatrio.
b) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, do novo fabricante do produto
emitido pela Autoridade Sanitria Competente do pas onde se localiza a fbrica, caso medicamento
probitico importado.
c) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, do novo fabricante do produto,
emitido pela ANVISA/MS aps inspeo do novo fabricante do componente ativo e/ou do
medicamento probitico realizado no exterior, caso medicamento probitico importado.
d) Comprovante de Registro e comercializao do produto no pas fabricante, conforme legislao
vigente, no caso de produtos Importados.
2.1.14. Documento 14:

80

No caso de Registro com Locais Alternativos de Fabricao, o Titular do Registro dever ainda
apresentar para cada Local Alternativo:
a) Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado
de Autorizao de Funcionamento ou de sua publicao em D.O.U. do Fabricante, no caso de
produtos cuja produo ser terceirizada no Brasil:
b) Cpia do Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia
comprovando que o Fabricante tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado para aquele
fim, no caso de produtos cuja produo ser terceirizada no Brasil.
c) Cpia da Inteno de Contrato de Prestao de Servios com Terceiros firmado entre as duas
empresas, de acordo com as exigncias legais, no caso de produtos cuja produo ser terceirizada
no Brasil. O Titular do Registro deve apresentar ANVISA o Contrato de Terceirizao, antes do
lanamento do produto no mercado.
d) Textos de bula e de embalagem externa identificando claramente o nome e endereo do Titular
do Registro e do Fabricante, para cada um dos locais de fabricao, no caso de Produtos
Importados.
e) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao, de cada um dos locais de fabricao do
produto, expedido pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no caso de produtos cuja
produo ser terceirizada no Brasil.
2.1.15. Documento15
Documentao de produo e controle de qualidade de 3 (trs) lotes consecutivos.
3. ALTERAO DE REGISTRO DE PRODUTO
3.1. A Alterao do Registro de Produto pode ser:
a) Alterao do processo de fabricao do produto;
b) Alterao do local de fabricao do produto
c) Alterao do prazo de validade;
d) Alterao da embalagem externa;
e) Alterao do texto de bula;
f) Cuidados de conservao;
g) Mudana de excipiente;
h) Novo acondicionamento;
i) Restrio de uso ou receiturio;
j) Nova Apresentao Comercial (alterao do volume ou da quantidade de unidades
farmacotcnicas).
k) Nova Forma Farmacutica

81

3.2. Documentos Necessrios:


3.2.1. Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
3.2.2. Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticada e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
3.2.3. Documento 03:
Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de
Autorizao de Funcionamento da Empresa ou de sua publicao em Dirio Oficial da Unio
(DOU).
3.2.4. Documento 04:
Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando
que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado
para aquele fim.
3.2.5. Documento 05:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto,
(quando for o caso).
3.2.6. Documento 06:
Justificativa tcnica referente solicitao pretendida.
3.2.7. Documento 07:
a) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, expedido pela Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria, no caso de produtos fabricados no Brasil, conforme disposto no
item 2.1.13 do Captulo III deste Regulamento.
b) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, emitido pela Autoridade
Sanitria Competente do pas onde se localiza a fbrica, caso medicamento probitico importado.
c) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, emitido pela ANVISA/MS aps
inspeo do fabricante do componente ativo e/ou do medicamento probitico realizado no exterior,
caso medicamento probitico importado.
3.2.8. DOCUMENTOS COMPLEMENTARES:
Alm dos documentos acima referidos e de acordo com a modificao pretendida, devem ser
entregues os seguintes documentos:
3.2.8.1. Documento A

82

Relatrio Tcnico do produto, conforme o descrito nos itens 2.8.1, 2.8.3 do Capitulo III deste
Regulamento, caso a alterao solicitada seja:
Alterao do processo de fabricao do produto
Alterao do local de fabricao do produto
Mudanas de excipientes
3.2.8.2. Documento B
Modelos de rtulos, bulas e embalagens, em duas vias, nos casos de:
Novo acondicionamento;
Alterao de embalagem externa;
Cuidados de conservao;
Restrio de uso ou receiturio;
Alterao de prazo de validade;
Alterao no texto de bula;
Mudanas de excipientes;
Nova Apresentao Comercial;
Nova Forma Farmacutica
3.2.8.3. Documento C
Relatrio descritivo dos estudos de compatibilidade entre o Medicamento Probitico e a embalagem
primria, no caso de:
Novo acondicionamento;
3.2.8.4. Documento D
Relatrio descritivo do estudo de estabilidade, nos casos de:
Novo acondicionamento;
Cuidados de conservao;
Alterao de prazo de validade.
4. TRANSFERNCIA DE TITULARIDADE DO REGISTRO:
4.1. Documentos Necessrios:
4.1.1. Documento 01:

83

Formulrios de Petio FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
4.1.2. Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco, bem como declarao do enquadramento da empresa,
quando for o caso.
4.1.3. Documento 03:
Cpia dos documentos legais, comprovando a alterao de razo social por fuso, ciso, sucesso
ou incorporao de empresas, devidamente legalizadas.
4.1.4. Documento 04:
Cpia da Licena de Funcionamento da Empresa ou do Alvar Sanitrio; cpia do Certificado de
Autorizao de Funcionamento ou de sua publicao em Dirio Oficial da Unio (DOU), da empresa
cessionria.
4.1.5. Documento 05:
Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando
que a empresa cessionria tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado para aquele
fim.
4.1.6. Documento 06:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU), e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto,
(quando for o caso).
4.1.7. Documento 07:
Comunicao da empresa cedente da cessao de fabricao do produto, caso o mesmo esteja
sendo industrializado e comercializado, indicando o nmero do ltimo lote fabricado, quando for o
caso.
4.1.8. Documento 08:
Relao do(s) produto(s) a ser(em) transferido(s), informando os nmeros de processo, nmero(s)
de Registro do produto(s) e das respectivas apresentaes.
4.1.9. Documento 09:
Copia dos textos de bula e embalagens primrio e secundria.
4.1.10. Documento 10:
a) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, do novo fabricante do produto,
expedido pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no caso de produtos fabricados no Brasil.
b) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, do novo fabricante do produto
emitido pela Autoridade Sanitria Competente do pas onde se localiza a fbrica, caso medicamento
probitico importado.

84

c) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, do novo fabricante do produto,
emitido pela ANVISA/MS aps inspeo do novo fabricante do componente ativo e/ou do
medicamento probitico realizado no exterior, caso medicamento probitico importado.
4.1.11. Observaes:
A solicitao de Transferncia de Titularidade do Registro poder ser feita em uma nica etapa
para a totalidade dos produtos pretendidos, ou seja, todos os produtos podero passar ao novo
titular em pedido feito de uma nica vez a esta Agncia.
A empresa cedente dever, simultaneamente ao processo de Mudana de Titularidade, proceder ao
cancelamento dos Registros que esto sendo transferidos.
5. REVALIDAO DE REGISTRO DO PRODUTO:
5.1. Documentos Necessrios:
5.1.1. Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias)
5.1.2. Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco ou guia de vigilncia sanitria (GVS) isenta.
5.1.3. Documento 03
Comprovante de Enquadramento de Porte da Empresa de acordo com a legislao vigente
5.1.4. Documento 04:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
5.1.5. Documento 05:
Certificado de Responsabilidade Tcnica emitida pelo Conselho Regional de Farmcia comprovando
que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistncia do farmacutico responsvel habilitado
para aquele fim.
5.1.6. Documento 06:
Comprovante de comercializao ou industrializao do produto (pode ser um documento
comprobatrio da participao em licitaes pblicas).
Poder ser apresentada uma declarao referente s apresentaes comerciais no comercializadas
para as quais a empresa tenha interesse em manter o registro, desde que pelo menos uma
apresentao daquela forma farmacutica tenha sido comercializada.
5.1.7. Documento 07:
Cdigo de Barra EAN para toda as apresentaes comercializadas.

85

5.1.8. Documento 08:


a) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, expedido pela Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria, no caso de produtos fabricados no Brasil.
b) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, emitido pela Autoridade
Sanitria Competente do pas onde se localiza a fbrica, caso medicamento probitico importado.
c) Cpia do Certificado de Boas Prticas de Fabricao (BPF) vlido, emitido pela ANVISA/MS aps
inspeo do fabricante do componente ativo e/ou do medicamento probitico realizado no exterior,
caso medicamento probitico importado.
5.1.9. Documento 09
Relatrio Tcnico de acordo com o Item 2.1.10 do Capitulo III deste regulamento
6. OUTRAS SOLICITAES
6.1. SUSPENSO TEMPORRIA DE FABRICAO:
6.1.1. Documentos Necessrios:
6.1.1.1. Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber .
6.1.1.2. Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco ou guia de vigilncia sanitria (GVS) isenta.
6.1.1.3. Documento 03
Comprovante de Enquadramento de Porte da Empresa de acordo com a legislao vigente
6.1.1.4. Documento 04:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
6.1.1.5. Documento 05:
Justificativa da solicitao pretendida.
6.2. CANCELAMENTO TOTAL OU PARCIAL DE REGISTRO DE PRODUTO
6.2.1. Documentos Necessrios:
6.2.1.1. Documento 01:
Formulrios de Petio - FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias).
6.2.1.2. Documento 02:

86

Justificativa para o cancelamento, indicando a validade e o nmero do ltimo lote produzido,


quando for o caso.
6.2.1.3. Documento 03:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU), e cpia do protocolo da ltima revalidao de Registro do produto,
quando for o caso.
6.3. DESARQUIVAMENTO DE PROCESSOS:
6.3.1 Relao dos Documentos Necessrios:
6.3.1.1. Documento 01:
Formulrios de Petio FP.1 e FP.2, preenchidos, no que couber (em duas vias)
6.3.1.2. Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco ou guia de vigilncia sanitria (GVS) isenta.
6.3.1.3. Documento 03
Comprovante de Enquadramento de Porte da Empresa de acordo com a legislao vigente
6.3.1.4. Documento 04:
Justificativa quanto solicitao pretendida.
6.4. EXPEDIO DE CERTIDES:
6.4.1. Documentos Necessrios:
6.4.1.1. Documento 01:
Formulrios de Petio - FP1 e FP2, preenchidos, no que couber (em duas vias)
6.4.1.2. Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de Vigilncia Sanitria, devidamente
autenticado e/ou carimbado pelo banco Comprovante de Enquadramento de Porte da Empresa de
acordo com a legislao vigente, exceto para Certido para fins de exportao.
6.4.1.3. Documento 03
Comprovante de Enquadramento de Porte da Empresa de acordo com a legislao vigente
6.4.1.4. Documento 04:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - D.O.U) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
6.4.1.5. Documento 05:

87

Justificativa quanto solicitao pretendida.


6.5. EXPEDIO DE AUTORIZAO DE FABRICAO PARA FIM EXCLUSIVO DE EXPORTAO:
6.5.1. Documentos Necessrios:
6.5.1.1. Documento 01:
Formulrios de Petio - FP1 e FP2, preenchidos, no que couber. (em duas vias)
6.5.1.2. Documento 02:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - D.O.U) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
6.5.1.3. Documento 03:
Cpia do comprovante de Registro do produto no pas de destino do produto (importadores).
6.5.1.4. Documento 04:
Apresentao da solicitao do pas de destino do produto (importador).
6.6. RETIFICAO DE PUBLICAO DE REGISTRO
6.6.1. Documentos Necessrios:
6.6.1.1. Documento 01:
Formulrios de Petio - FP1 e FP2, preenchidos, no que couber. (em duas vias)
6.6.1.2. Documento 02:
Cpia do comprovante de Registro do produto (certificado de Registro em vigor ou publicao em
Dirio Oficial da Unio - DOU) e cpia do protocolo da ltima revalidao, (quando for o caso).
6.6.1.3. Documento 03:
Ofcio Explicativo.

88

RESOLUO-RDC N 46, DE 18 DE MAIO DE 2000


Normatiza os processos de produo e controle de qualidade, a aquisio e distribuio dos
medicamentos hemoderivados para uso humano.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe
confere o art. 11 inciso IV, do Regulamento da ANVS aprovado pelo Decreto 3.029, de 16 de abril
de 1999, em reunio realizada em 10 de maio de 2000,
considerando o desenvolvimento cientfico e tecnolgico na rea de produo e controle de
produtos de origem plasmtica;
considerando a importncia de compatibilizar a legislao nacional com os instrumentos
harmonizados no mbito do Mercosul, Res. GMC n 33/99;
considerando a necessidade de regulamentar os processos de Produo e Controle de Qualidade
dos Produtos Hemoderivados de Uso Humano,
adota a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua
publicao:
Art. 1 Aprovar o Regulamento Tcnico para a Produo e Controle de Qualidade de
Hemoderivados de Uso Humano, que consta como Anexo.
Art. 2 As empresas detentoras de Registro de Produto Hemoderivado na Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade so responsveis pela execuo dos procedimentos de
Controle de Qualidade para liberao dos seus lotes, previstos no Anexo I da presente Resoluo.
Pargrafo nico. A execuo das anlises de controle de qualidade no territrio nacional, sempre
que exigidas pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, obedecer ao disposto no inciso XXXI,
Art. 3 do Decreto 79094/77 (Anlise Fiscal).
Art. 3 O detentor do registro do produto importado na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria do
Ministrio da Sade deve apresentar Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, quando da
solicitao de importao, para cada lote de produto acabado importado, os seguintes
documentos: a) declarao da origem do plasma utilizado; b) certificado da liberao da sorologia
deste plasma; c) certificado de anlise do controle da qualidade.
1 Os documentos de que trata o caput deste artigo, devero ser emitidos pelo fabricante.
2 As licenas de importao (L.I.) dos hemoderivados de uso humano sero previamente
autorizadas pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade, com base na
avaliao da documentao apresentada, conforme legislao especfica vigente.
Art. 4 O desembarque de hemoderivados de uso humano importados, devidamente registrados na
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade, ser efetuado nos Portos e
Aeroportos relacionados no Anexo II da presente Resoluo, no sendo permitida a entrada dos
referidos produtos nos demais portos, aeroportos e outras vias de acesso ao Pas.
Art. 5 No ato do desembarao aduaneiro pela autoridade sanitria local, nos portos e aeroportos
relacionados no Anexo II da presente Resoluo, todos os lotes sero submetidos anlise de
controle de qualidade quanto a atividade especfica, ensaios qumicos, sorolgicos e documental.
Para tanto a Gerncia Geral de Portos, Aeroportos e Fronteiras deve coletar, 10 (dez) frascos por
lote do produto, e envi-los ao Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade - INCQS e/ou
laboratrios pertencentes Rede Nacional de Laboratrios Oficiais.

89

1 Os lotes de hemoderivados importados somente podero ser liberados para uso no Brasil aps
verificao da conformidade da documentao apresentada e do(s) laudo(s) analtico(s)
Satifastrio(s) emitido(s) pelo Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade - INCQS e/ou
laboratrios pertencentes Rede Nacional de Laboratrios Oficiais.
2 Os medicamentos hemoderivados de uso humano esto sujeitos a inspeo fsica pela
autoridade sanitria, de acordo com as Normas Tcnicas especficas, antes do desembarao
aduaneiro.
Art. 6 O detentor do registro do produto na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria do Ministrio
da Sade deve apresentar Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, quando da finalizao de
cada lote do produto acabado nacional, os seguites documentos: a) declarao da origem do
plasma utilizado; b) certificado da liberao da sorologia deste plasma; c) certificado de anlise de
controle da qualidade.
1 Os documentos de que trata o caput deste artigo devero ser emitidos pelo fabricante.
2 Cada lote do produto acabado nacional ser submetido anlise da documentao
apresentada e anlise de Controle de Qualidade quanto a atividade especfica e caractersticas
fsico-qumicas, devendo as Vigilncias Sanitrias dos Estados, da sede da planta produtora, coletar
10 (dez) frascos por lote do produto e envi-los ao Instituto Nacional de Controle de Qualidade em
Sade - INCQS e/ou laboratrios pertencentes Rede Nacional de Laboratrios Oficiais.
3 Os lotes de hemoderivados nacionais somente podero ser liberados para uso no Brasil aps
verificao da conformidade da documentao apresentada e do laudo analtico Satisfatrio emitido
pelo Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade - INCQS e/ou laboratrios pertencentes
Rede Nacional de Laboratrios Oficiais.
Art. 7 de responsabilidade do detentor do registro do produto na Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria do Ministrio da Sade, importar produtos com prazo de validade no inferior a 50% de
sua vida til.
Pargrafo nico. O transporte e a estocagem de produtos hemoderivados devem observar as
condies estabelecidas do Anexo I da presente Resoluo sendo de responsabilidade da
Instituio que desempenha tal atividade.
Art. 8 O descumprimento das Normas estabelecidas nesta Resoluo constitui infrao sanitria,
sujeitando o infrator s penalidades previstas na Lei n 6.437, de 20 de agosto de 1977.
Art. 9 Esta Resoluo de Diretoria Colegiada, entra em vigor na data de sua publicao, ficando
revogada a Portaria Conjunta n 2 SVS/MS SPS/MS, de 30 de outubro de 1998.
GONZALO VECINA NETO
Anexo I
Regulamento Tcnico para a Produo e Controle de Qualidade de Hemoderivados de Origem
Plasmtica.
A. ASPECTOS GERAIS DE PRODUO E CONTROLE DE QUALIDADE DE HEMODERIVADOS
A.1. DEFINIES
A. 1.1. DENOMINAES

90

A.1.1.1. Albumina Humana


A.1.1.2. Imunoglobulina Humana Normal
A.1.1.3. Imunoglobulina Humana Especfica
A.1.1.4. Concentrado de Fator VIII
A.1.1.5. Concentrado de Fator IX
A.1.1.6. Complexo Protrombnico
A.1.2. DEFINIO DESCRITIVA
Os Hemoderivados so Produtos Farmacuticos obtidos a partir do plasma humano, submetidos a
processos de industrializao e normatizao que lhes conferem qualidade estabilidade, atividade e
especificidade.
A.2. TERMINOLOGIA
A.2.1. UNIDADE
Volume de sangue total ou de um de seus componentes, obtido de coleta nica, de um s doador,
em sistema fechado, apirognico e estril, em recipiente nico, contendo soluo anticoagulante e
preservadora.
A.2.2. UNIDADE DE SANGUE TOTAL
Sangue coletado do sistema venoso de um s doador, em uma nica doao, em sistema fechado,
apirognico e estril, em recipiente nico, contendo soluo anticoagulante e preservadora e que
no foi submetido a nenhum processo de separao fsica de seus componentes.
A.2.3. HEMOCOMPONENTE (COMPONENTE)
Parte de uma unidade de sangue total, separada da mesma por processos fsicos.
A.2.4. PROCESSAMENTO DO SANGUE
Conjunto de procedimentos fsicos utilizados para a obteno de hemocomponentes a partir de
unidades de sangue total ou de outro hemocomponente.
A.2.5. PLASMA
Poro lquida remanescente aps separao fsica dos elementos celulares do sangue total,
atravs de processos de sedimentao, centrifugao ou obtida por plasmaferese.
A.2.6. PLASMA FRESCO
Plasma obtido de uma unidade de sangue total, em sistema fechado, utilizado ou processado
dentro do prazo mximo de 8 horas aps a coleta do sangue.
A.2.7. PLASMA FRESCO CONGELADO (PFC)

91

Plasma fresco cujo processo de congelamento se completou em um prazo mximo de 8 horas aps
a coleta, devendo ser estocado a temperatura no superior a 20C negativos.
A.2.8. PLASMA CONGELADO
Plasma obtido de uma unidade de sangue total, separado em sistema fechado, cujo processo de
congelamento se completou em mais de 8 horas aps a coleta, devendo ser estocado a
temperatura no superior a 20C negativos.
A.2.9. PLASMA REMANESCENTE
Plasma obtido a partir de plasma fresco, plasma fresco congelado ou plasma congelado aps a
retirada do(s) componente(s), devendo ser recongelado e estocado em temperatura no superior a
20C negativos.
A.2.10. PLASMA RECUPERADO
Plasma que no preenche os requisitos de plasma fresco, plasma fresco congelado, plasma
congelado ou plasma remanescente e que se destina exclusivamente produo de
hemoderivados, devendo ser estocado a temperatura no superior a 20C negativos.
A.2.11. PLASMAFERESE
Procedimento de obteno de plasma a partir da coleta de sangue total, onde os elementos
celulares so removidos e devolvidos ao doador durante a doao.
A.2.12. UNIDADE DE PLASMAFERESE
Volume de plasma obtido em processo nico de plasmaferese de um s doador, em sistema
fechado, apirognico, estril e em recipiente nico.
A.2.13. PLASMA HUMANO PARA FRACIONAMENTO
Plasma destinado exclusivamente produo de hemoderivados.
A.2.14. CRIOPRECIPITADO
Preparado bruto contendo Fator VIII, obtido de unidades de plasma provenientes de unidades de
sangue total e/ou de unidades de plasmaferese, atravs de processo envolvendo congelamento,
descongelamento e centrifugao a frio.
A.2.15. MATRIA-PRIMA
Toda substncia de qualidade definida, utilizada na produo de hemoderivados, excluindo-se os
materiais de envase.
A.2.16. FRACIONAMENTO DO PLASMA
Conjunto de procedimentos fsicos e/ou qumicos utilizados
hemoderivados a partir de plasma.

na obteno de produtos

A.2.17. MISTURA INICIAL (POOL DE PLASMA)

92

Volume resultante da mistura de nmero varivel de unidades de plasma ou unidades de


plasmaferese utilizado como matria prima no processo de obteno de hemoderivados.
A.2.18. PRODUTO CONCENTRADO A GRANEL ("BULK" CONCENTRADO)
Material concentrado e purificado obtido por processamento da mistura inicial.
A.2.19. PRODUTO A GRANEL ("BULK" FINAL)
Soluo estril e apirognica, obtida a partir do produto concentrado a granel, acondicionada em
recipiente nico e devidamente identificada.
A.2.20. PRODUTO ENVASADO
Produto estril e apirognico envasado em um nico ciclo de enchimento assptico, em frascos
definitivos e hermeticamente fechados .
A.2.21. INATIVAO / ELIMINAO VIRAL
Processo validado, autorizado pela Autoridade Sanitria competente, ao qual devem ser submetidos
os hemoderivados e que tem por objetivo eliminar ou inativar vrus infecciosos conhecidos.
A.2.22. LOTE
Conjunto de frascos definitivos, fechados hermeticamente, que contm um produto homogneo
quanto sua composio e risco de contaminao durante os processos de inativao viral e
enchimento assptico e, se necessrio, liofilizao.
A.2.23. PRODUTO ACABADO
Produtos farmacuticos que tenham passado por todas as fases de produo e acondicionamento.
Depois de ser liberado, o produto acabado constitui em medicamento pronto para uso. O Produto
Acabado deve ser produzido e identificado, de acordo com os critrios e limites estabelecidos por
este Regulamento Tcnico.
A.2.24. CERTIFICAO DAS UNIDADES HEMOTERPICAS FORNECEDORAS DE MATRIA PRIMA
(plasma e/ou crioprecipitado)
Atividade realizada pelo produtor de hemoderivados na(s) unidade(s) hemoterpica(s)
fornecedora(s) de matria prima e que tem por objetivo certificar que o fornecedor cumpre com as
normas de seleo de doadores, coleta, controle sorolgico, processamento, estocagem e
transporte e, que possui um sistema de identificao e registro que permita o rastreamento da
matria prima e dos processos de obteno e controle da mesma.
A.2.25. VALIDAO
Ato documentado que demonstra que qualquer processo ou procedimento relacionado a produo
e controle permite alcanar os resultados esperados.
A.3. NORMAS GERAIS DE PRODUO E CONTROLE
A.3.1. Generalidades

93

A.3.1.1. A matria prima para a obteno de hemoderivados de origem plasmtica pode ser plasma
fresco, plasma fresco congelado, plasma congelado, plasma recuperado, plasma remanescente ou
crioprecipitado devendo cada unidade ser identificada de maneira a permitir relacion-la
corretamente ao doador e a respectiva doao.
A.3.1.2. A matria-prima para a obteno de hemoderivados, deve ser obtida e fornecida por
instituio hemoterpica devidamente autorizada pela Autoridade Sanitria competente.
A.3.1.3. As unidades de plasma utilizadas para produo de hemoderivados devem ser
provenientes de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese obtidas de doadores sos que
tenham sido submetidos a rigorosos exames mdicos e cuja histria clnica tenha sido estudada
minuciosamente.
A.3.1.4. Cada unidade de plasma utilizada para produo de hemoderivados, deve ser submetida
individualmente pelo menos aos controles sorolgicos obrigatrios estabelecidos na Monografia de
"Plasma Humano para Fracionamento" segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia,
ltima edio. Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente aos controles sorolgicos
realizados.
A.3.1.5. A planta produtora de hemoderivados, deve efetuar o controle sorolgico de cada unidade
de plasma, de plamafrese e de crioprecipitado a ser utilizada na produo de hemoderivados, ou
certificar os procedimentos operacionais da(s) instituio(es) hemoterpica(s) fornecedora(s) da
matria-prima. Esta certificao dever realizar-se, no mnimo, uma vez a cada 12 (doze) meses.
A.3.1.6. Todas as mterias-primas utilizadas nos processos de produo de hemoderivados devem
ser submetidas a controle de qualidade e aprovadas de acordo com o estabelecido nas Boas
Prticas de Fabricao e Controle vigentes no Pas. Os ensaios realizados devem cumprir com os
requisitos estabelecidos nas monografias descritas na Farmacopia dos Estados Unidos (USP) ou
Europia, ltima edio.
A.3.1.7. O produtor de hemoderivados responsvel pela qualidade de todas as matrias- primas
utilizadas para obteno de seus produtos.
A.3.1.8. Os procedimentos fsico-qumicos de purificao de protenas para obteno de
hemoderivados, devem resultar em preparaes proticas eficazes e seguras para uso endovenoso
ou intramuscular.
A.3.1.9. Todos os procedimentos utilizados para a produo e controle de hemoderivados devem
ser validados regularmente de acordo com as Boas Prticas de Fabricao de Produtos
Farmacuticos o estabelecido nas Boas Prticas de Fabricao e Controle vigentes no Pas.
A.3.1.10. A garantia de eficcia e segurana do produto no pode ser assumida "a priori" quando
novos processos de produo so introduzidos a menos que, os mesmos sejam validados, e que se
demonstrem que o produto obtido por tais processos, est de acordo com os critrios e limites
estabelecidos por este Regulamento Tcnico.
A.3.1.11. Equipamentos, procedimentos e todos os materiais que podem introduzir componentes
alergnicos no produto final, no devem ser utilizados.
A.3.1.12. Todos os frascos-ampola e rolhas utilizados no envase primrio de hemoderivados,
devem cumprir com os requisitos para envases de produtos injetveis, relativa as Boas Prticas de
Fabricao de Produtos Farmacuticos.
A.3.1.13. Todos os materiais que tenham estado em contato com hemocomponentes e/ou
hemoderivados, devem ser descontaminados por mtodos de comprovada ao bactericida,
fungicida e viricida antes de serem reutilizados.

94

A.3.1.14. Os resduos de produo, slidos e lquidos, devem ser tratados de acordo com os
requisitos estabelecidos pela autoridade competente do pas produtor.
A.3.2. PROCEDIMENTOS OPERACIONAIS PADRO (POPs) DE PRODUO E CONTROLE
Todas as atividades desenvolvidas em uma planta produtora de hemoderivados, devem cumprir
rigorosamente os Procedimentos Operacionais Padro de Produo e Controle. Tais procedimentos
devem ser revisados e atualizados periodicamente e aprovados pelo Diretor Tcnico da planta
produtora.
A.3.3. REGISTROS
A.3.3.1. A planta produtora de hemoderivados deve manter, para cada lote produzido, registros :
A.3.3.1.1. Da matria prima utilizada incluindo-se a relao das unidades de plasma e de
plasmaferese e dos resultados dos controles sorolgicos realizados,
A.3.3.1.2. Dos procedimentos de produo e controle,
A.3.3.1.3. Dos resultados obtidos,
A.3.3.1.4. De sua distribuio.
A.3.3.2. Estes registros, devem estar disponveis na Unidade de Controle de Qualidade do produtor,
por no mnimo hum ano aps expirados os prazos de validade dos respectivos lotes de
hemoderivados.
A.3.3.3. Devem tambm, ser mantidos registros de uso, calibrao, limpeza e manuteno de todos
os equipamentos utilizados no processo.
A.3.4. CONSERVANTES E ESTABILIZANTES
A.3.4.1. Conservantes no devem ser adicionados aos hemoderivados de uso endovenoso.
A.3.4.2. Antibiticos no devem ser utilizados como conservantes, nem com nenhum outro
propsito no processamento do plasma ou no produto final.
A.3.4.3. Estabilizantes aprovados por este Regulamento, podem ser utilizados afim de prevenir a
desnaturao protica dos hemoderivados.
A.3.5. CONTAMINAO POR MICROORGANISMOS
Todas as etapas do processo de produo devem realizar-se de modo a evitar a contaminao por
qualquer microorganismo. O controle da contaminao durante o processo de preparao deve ser
conduzido de maneira a detectar e identificar microorganismos eventualmente contaminantes.
A.3.6. INSTALAES
A.3.6.1. As instalaes destinadas ao fracionamento do plasma devem ter desenho e localizao
que facilitem a execuo das operaes inerentes ao trabalho que desenvolvido na rea. Os
procedimentos de limpeza e manuteno, devem estar de acordo com as Boas Prticas de
Fabricao (BPF) para Produtos Farmacuticos, vigentes no Pas.

95

A.3.6.2. As diferentes operaes: estocagem de matria-prima, fracionamento, inativao viral,


enchimento assptico, liofilizao, controle da qualidade, embalagem, rotulagem e estocagem do
produto acabado , devem ser efetuadas em reas separadas.
A.3.6.3. O plasma deve ser armazenado a uma temperatura no superior a 20C negativos, em
instalaes que so utilizadas exclusivamente para este fim.
A.3.6.4. O fracionamento do plasma deve realizar-se de maneira a minimizar o risco de
contaminao microbiolgica assim como a desnaturao protica, utilizando-se sistemas fechados
ou protegidos.
A.3.6.5. No caso de no haver sistema fechado, a rea de fracionamento deve ser no mnimo,
classe 100.000.
A.3.6.6. A rea de fracionamento deve ser distinta daquelas onde ocorra processamento de
protenas de origem no humana, manipulao de material microbiolgico ou de animais.
A.3.6.7. O enchimento assptico deve ser realizado sob fluxo laminar classe 100, localizado em
rea classe 10.000 no mnimo.
A.3.6.8. A rea onde se realiza a mistura inicial deve ser no mnimo, classe 100.000
A.3.7. EQUIPAMENTOS
A.3.7.1. Os equipamentos utilizados na coleta, processamento, estocagem e distribuio de
matrias-prima, produtos intermedirios ou produto acabado, devem cumprir as Boas Prticas de
Fabricao (BPF) para Produtos Farmacuticos, vigentes no Pas.
A.3.7.2. Os equipamentos utilizados em todas as operaes de produo e de controle de
hemoderivados devem ser submetidos a manuteno e calibrao peridicas, de acordo com os
manuais dos fabricantes.
A.3.7.3. Todas as superfcies que entram em contato com o plasma e suas fraes ou com
solventes, no devem interagir com os mesmos. Superfcies metlicas devem ser resistentes a
abrasivos e corrosivos.
A.3.7.4. Os equipamentos devem ser facilmente lavados, sanitizados e/ou esterilizados.
A.3.7.5. Todos os agentes qumicos utilizados como sanitizantes, devem ser completamente
eliminados, antes que o equipamento seja novamente utilizado.
A.3.8. INSUMOS
A.3.8.1. GUA PARA INJETVEIS
A gua utilizada no processo, na formulao do produto a granel, na lavagem final dos
equipamentos e de todos os recipientes, deve ser de qualidade injetvel, segundo metodologia
descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP) ou Europia, ltima edio.
A.3.8.2. VAPOR PURO
O vapor para limpeza e desinfeco dos equipamentos e recipientes deve ser obtido a partir de
gua de qualidade injetvel.
A.3.9. PESSOAL

96

A.3.9.1. Uma planta produtora de hemoderivados, deve ter um Diretor Tcnico/ Farmacutico
Responsvel / Regente, Profissional Farmacutico, responsvel perante a Autoridade Sanitria pelo
cumprimento das Boas Prticas de Fabricao (BPF), das Boas Prticas de Laboratrio (BPL), das
Normas de Biossegurana, e pela implementao de um Programa de Garantia da Qualidade.
A.3.9.2. O pessoal envolvido no Controle de Qualidade deve ser independente da produo e seu
responsvel deve ser diretamente subordinado ao diretor tcnico.
A.3.9.3. As pessoas que trabalham em uma planta de produo de hemoderivados, devem ser
adequadamente treinadas em suas funes, tanto no aspecto tcnico, quanto nas Boas Prticas de
Fabricao (BPF), Boas Prticas de Laboratrio (BPL), nos Procedimentos de Biossegurana e na
Garantia da Qualidade.
A.3.9.4. As pessoas que manipulam sangue, seus componentes e derivados ou trabalham em reas
onde estes materiais so processados, devem utilizar equipamento de proteo individual.
A.3.9.5. Todo o pessoal, previamente a sua contratao, deve ser submetido a exames clnicos e
laboratoriais. Esses exames devem ser repetidos anualmente.
A.3.9.6. O pessoal dever informar sobre qualquer tipo de transtorno (por exemplo: diarria, tosse,
resfriado, pele ou cabelo infectados, feridas, febre de origem obscura) que podem provocar a
disseminao de microorganismos no ambiente de trabalho.
A.3.9.7. Os portadores de doenas infecto-contagiosas, a critrio mdico, devem ser temporria ou
definitivamente afastados das reas de produo.
A.3.9.8. As pessoas que trabalham diretamente com sangue, seus componentes e derivados,
devem estar imunizadas contra Hepatite B e outras enfermidades transmitidas pelo sangue.
B. ALBUMINA HUMANA
B.1. DENOMINAO
Albumina Humana
B.2. DEFINIO DESCRITIVA
Albumina Humana uma soluo protica, estril, e apirognica, obtida por fracionamento de
plasma e que corresponde eletroforticamente frao Albumina do plasma humano.
B.3. MATRIA-PRIMA
B.3.1. GENERALIDADES
B.3.1.1. A matria-prima para a obteno de Albumina Humana pode ser plasma fresco, plasma
fresco congelado, plasma congelado, plasma recuperado, plasma remanescente ou unidade de
plasmafrese, devendo cada unidade ser identificada de maneira a permitir relacion-la
corretamente ao doador respectiva data de doao.
B.3.1.2. A matria-prima no deve ser manipulada alm do estritamente necessrio. A exposio a
temperaturas superiores a 20C negativos e repetidos descongelamentos devem ser evitados, pois
podem desnaturar as protenas e/ou dar origem a substncias vasoativas.
B.3.2. CONTROLE DA MATRIA-PRIMA

97

B.3.2.1. O Plasma Humano para Fracionamento utilizado como matria-prima para a produo de
Albumina deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham sido
submetidas, individualmente aos controles sorolgicos obrigatrios estabelecidos na Monografia
para Plasma Humano para Fracionamento, segundo metodologia descrita na Farmacopia
Europia, ltima edio. Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente aos controles
sorolgicos realizados.
B.3.2.2. Quando se tratar de produtos importados extra zona, as unidades de plasma e de
plasmafrese utilizados como matria-prima para a produo de Albumina devem ser provenientes
de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham sido submetidas, individualmente
aos controles sorolgicos obrigatrios no pas origem, sendo obrigatria a realizao de testes para
HIV 1 e 2, Hepatite B e Hepatite C. Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente aos
controles sorolgicos realizados.
B.3.2.3 A Autoridade Sanitria competente do pais receptor deve analisar o perfil epidemiolgico
das patologias transmissveis pelo sangue existentes no pas de origem da matria-prima, podendo
exigir a realizao de outros testes em cada unidade de plasma a processar.
B.3.2.4. A planta produtora de Albumina, deve efetuar o controle sorolgico de cada unidade de
plasma ou de plasmafrese, a ser utilizada na produo de hemoderivados, ou certificar os
procedimentos operacionais da(s) instituio(es) hemoterpica(s) fornecedora(s) da matriaprima. Esta certificao dever realizar-se, no mnimo, uma vez a cada 12 (doze) meses.
B.3.2.5. O produtor de Albumina responsvel pela qualidade do plasma e de todas as matriasprimas utilizadas para obteno de seus produtos.
B.4. CONTROLE DAS OPERAES DE FABRICAO
B.4.1. CONTROLE DA MISTURA INICIAL
B.4.1.1. Determinao Potenciomtrica do pH,
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica do pH,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
B.4.1.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Determinao da Concentrao Protica pelo
Mtodo de Kjeldahl, Biureto, ou Bradford.
B.4.1.3. Provas Sorolgicas
Durante a fabricao de hemoderivados o primeiro pool homogneo de plasma, deve ser
submetido aos ensaios para antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B (HBsAg), anticorpos
contra vrus da Hepatite C (anti-HCV) e anticorpos contra vrus da Imunodeficincia Humana tipo 1
e 2 (anti-HIV 1 e 2). Estas determinaes devem utilizar mtodos de sensibilidade e especificidade
adequados, e a mistura inicial dever ser no reagente para estes marcadores.
B.4.2. CONTROLE DE PRODUTO CONCENTRADO A GRANEL
B.4.2.1. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra do produto concentrado a granel deve ser submetida a Determinao
Potenciomtrica do pH, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.

98

B.4.2.2. Determinao da Concentrao Protica


Uma amostra do produto concentrado a granel deve ser submetida Determinao da
Concentrao Protica pelo Mtodo de Kjeldahl, Biureto ou Bradford.
B.4.2.3. Determinao de Pureza por Eletroforese
Uma amostra do produto concentrado a granel deve ser submetida Anlise Eletrofortica,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
B.4.2.4. Determinao de Sdio e Potssio
Uma amostra do produto concentrado a granel deve ser submetida a Determinao da
Concentrao de Sdio e de Potssio, por fotometria de chama, fotometria de absoro atmica,
espectrometria de emisso atmica ou potenciometria com eletrodos especficos.
B.4.3. PRODUTO A GRANEL
B.4.3.1. Preparao
O produto a granel obtido por diluio do produto concentrado a granel com gua para Injetveis
seguida de ajustes dos parmetros fsico-qumicos e de filtrao esterilizante.
B.4.3.2. Estabilizantes
Pode-se utilizar octanoato de sdio (caprilato de sdio) e/ou acetiltriptofanato de sdio, como
estabilizantes para prevenir a desnaturao da Albumina.
B.4.3.3. CONTROLE DO PRODUTO A GRANEL
B.4.3.3.1. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Determinao Potenciomtrica do pH, segundo metodologia descrita na Farmacopia
Europia, ltima edio. O pH deve estar entre 6,7 e 7,3.
B.4.3.3.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida Determinao da Concentrao Protica pelo Mtodo de Kjeldahl, Biureto ou Bradford.

B.4.3.3.3. Determinao da Pureza Eletrofortica


Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida Determinao de Pureza por Eletroforese de zona, segundo metodologia descrita na
Farmacopia Europia, ltima edio. Na anlise do eletroforetograma a banda com mobilidade
correspondente frao Albumina deve corresponder pelo menos a 95% do total de protenas
presentes na amostra
B.4.3.3.4. Determinao de Sdio
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida a Determinao da Concentrao de Sdio, por fotometria de chama, fotometria de

99

absoro atmica, espectrometria de emisso atmica (589nm) ou potenciometria com eletrodos


especficos. A concentrao de sdio no deve ser superior a 160 mmol/l, no menor que 95%
nem maior que 105% do declarado no rtulo.
B.4.3.3.5. Determinao de Potssio
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida a Determinao da Concentrao de Potssio, por fotometria de chama, fotometria de
absoro atmica, espectrometria de emisso atmica (766nm) ou potenciometria com eletrodos
especficos. A concentrao de potssio deve ser menor que 0,05 mmol/g de protena.
B.4.3.3.6. Determinao de Alumnio Residual
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Determinao de Alumnio Residual, por espectrofotometria de absoro atmica,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. O teor de alumnio no
deve ser superior a 200mg/l, se a Albumina est indicada para pacientes em dilise ou para recmnascidos prematuros.
B.4.3.3.7.Teste de Esterilidade
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida ao Teste Esterilidade, segundo metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos
(USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio.
B.4.3.3.8. Teste de Pirognio
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida ao Teste de Pirognio por inoculao endovenosa em coelhos de pelo menos 1,5 Kg.
Para a Albumina com concentrao entre 15% e 25% inocula-se 3 ml de amostra/ kg de peso e
para a Albumina com concentrao entre 3,5% e 5,0% inocula-se 10 ml de amostra/kg de peso. O
procedimento e a interpretao dos resultados devem estar de acordo com os critrios descritos na
Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio.
B.4.4. PRODUTO ENVASADO
B.4.4.1. Termoinativao Viral
B.4.4.1.1. O produto envasado deve ser aquecido a uma temperatura entre 59,5C e 60,5C,
durante no mnimo 10 horas em banho-maria ou estufa.
B.4.4.1.2. Este tratamento deve iniciar-se, no mximo, 24 horas aps o envase.
B.4.4.1.3. Deve-se assegurar uma distribuio uniforme de calor em todos os frascos, no banhomaria ou na estufa.
B.4.4.1.4. A temperatura do equipamento utilizado durante a termoinativao viral deve ser
registrada automaticamente e de forma contnua.
B.4.4.2. Incubao
Imediatamente aps a termoinativao viral, todos os recipientes contendo o produto envasado
devem ser incubados entre 20C e 25C, durante, no mnimo, 4 semanas ou entre 30C e 32C
durante no mnimo 14 dias. Ao final da incubao, todos os frascos do lote devem ser
inspecionados visualmente, contra fundos claro e escuro ou com revisor automtico, quanto cor,

100

turbidez ou presena de partculas. Os frascos que apresentarem qualquer alterao devem ser
rejeitados.
B.4.4.3. CONTROLE DO PRODUTO ACABADO
B.4.4.3.1. Inspeo visual
Uma amostragem do Produto Acabado deve ser submetida Inspeo Visual contra fundos claro e
escuro. A soluo de Albumina deve apresentar colorao incolor, amarelo, ou castanho
esverdeado, deve estar lmpida, ligeiramente viscosa e isenta de partculas.
B.4.4.3.2. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra do Produto Acabado, deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica do pH,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. O pH deve estar entre 6,7
e 7,3.
B.4.4.3.3. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao da Concentrao Protica
pelo Mtodo de Kjeldahl, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A
concentrao protica no deve se menor que 95%, nem maior que 105% da declarada no rtulo.

B.4.4.3.4. Determinao da Pureza por Eletroforese


Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao da Pureza por eletroforese
de zona, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. Na anlise do
eletroforetograma a banda com mobilidade correspondente frao Albumina deve corresponder a
pelo menos 95% do total de protenas presentes na amostra
B.4.4.3.5. Determinao de Polmeros e agregados
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a cromatografia de gel filtrao, com
deteco em 280 nm, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A
rea do pico correspondente aos polmeros e agregados est localizada na parte do cromatograma
que representa o volume vazio. A rea deste pico dividida por 2 no deve ser maior que 5% da
rea total do cromatograma.
B.4.4.3.6. Determinao de Sdio
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao da Concentrao de Sdio,
por fotometria de chama, fotometria de absoro atmica, espectrometria de emisso atmica
(589nm) ou potenciometria com eletrodos especficos. A concentrao de sdio no deve ser maior
que 160 mmol/l, e no deve ser menor que 95% nem maior que 105% do declarado no rtulo.
B.4.4.3.7. Determinao de Potssio
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao da Concentrao de
Potssio, por fotometria de chama, fotometria de absoro atmica, espectrometria de emisso
atmica (766nm) ou potenciometria com eletrodos especficos. A concentrao de potssio deve
ser menor que 0,05 mmol/g de protena.
B.4.4.3.8. Determinao de Alumnio Residual

101

Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao de Alumnio Residual, por
espectrofotometria de absoro atmica, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia,
ltima edio. O teor de alumnio no deve ser maior que 200 mg/l, se a Albumina for indicada
para pacientes em dilise ou para recm-nascidos prematuros.
B.4.4.3.9. Determinao de Ativador de Pr-Calicrena
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao de Ativador de PrCalicrena (PKA), segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A
atividade de PKA no deve ser maior que 35 U.I./ml.
B.4.4.3.10. Determinao de Grupo Heme
Uma amostra do Produto Acabado diluda em soluo fisiolgica a uma concentrao protica de
10 g/l deve ser submetida Determinao de Grupo Heme, segundo metodologia descrita na
Farmacopia Europia, ltima edio. A amostra deve apresentar absorbncia menor ou igual a
0,15 determinada em comprimento de onda de 403 nm, em clula de 1 cm de caminho tico.
B.4.4.3.11. Prova de Identidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser testada quanto a sua origem, frente a antisoros
especficos e funcionantes de pelo menos quatro espcies diferentes (anti-humano, anti-bovino,
anti-eqino, anti-caprino e anti-porcino), por imunodifuso ou por imunoeletroforese, segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A amostra deve apresentar
reatividade somente frente ao soro anti-humano. Os antisoros das demais espcies devem
apresentar reatividade exclusivamente frente a seus antgenos especficos.
B.4.4.3.12. Teste de Esterilidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Esterilidade, segundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve
ser satisfatrio.
B.4.4.3.13. Teste de Pirognio
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Pirognio por inoculao
endovenosa em coelhos de pelo menos 1,5 Kg. Para a Albumina com concentrao entre 15% e
25% inocula-se 3 ml de amostra/kg de peso e, para a Albumina com concentrao entre 3,5% e
5,0% inocula-se 10 ml de amostra/kg de peso. O procedimento e a interpretao dos resultados
devem estar de acordo com os critrios descritos na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima
edio. O resultado deve ser satisfatrio.
B.4.4.3.14. Teste de Inocuidade (Toxicidade Inespecfica)
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Teste de Inocuidade, segundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve
ser satisfatrio.
B.4.4.3.15. Prova de Estabilidade Trmica
Uma amostra do Produto Acabado no deve apresentar modificao, aps incubao a 57C
durante 50 horas, quando comparada, por inspeo visual, contra fundos claro e escuro a uma
amostra do mesmo lote que no foi submetida a este tratamento.
B.5. ESTOCAGEM E PRAZO DE VALIDADE

102

O Produto Acabado estocado temperatura no superior a 25C, tem prazo de validade mximo de
3 anos e, quando estocado a temperatura entre 4C a 8 C tem prazo de validade mximo de 5
anos.
B.6. ROTULAGEM
B.6.1. Rtulo do Frasco-Ampola (Envase Primrio)
O rtulo do frasco-ampola do Produto Acabado deve apresentar, alm dos requisitos exigidos para
medicamentos, vigente no Pas, as seguintes informaes:
B.6.1.1. a legenda: "No utilizar se a soluo estiver turva ou apresentar depsito";
B.6.1.2. a legenda: "Aps a violao do frasco-ampola, o produto deve ser utilizado
imediatamente";
B.6.1.3. a legenda: " Nome e concentrao do(s) estabilizante(s) agregado(s)."
B.6.1.4. as concentraes de Sdio e de Potssio;
B.6.1.5. a preparao adequada para ser aplicada em pacientes em dilise ou em recm nascidos
prematuros, (quando aplicvel)
B.6.2. Rtulo do Cartucho
O rtulo do cartucho do Produto Acabado deve apresentar as informaes exigidas pela legislao
vigente no Pas.
B.6.3. Bula
A bula do Produto Acabado deve apresentar as mesmas informaes exigidas para medicamentos,
vegentes no Pas
B.7. REGISTROS
B.7.1. A planta produtora de hemoderivados deve manter, para cada lote produzido, registros :
B.7.1.1. Da matria prima utilizada, incluindo a relao das unidades de plasma e de plasmafrese,
e dos resultados dos controles sorolgicos realizados.
B.7.1.2. Dos procedimentos de produo e controle de cada lote.
B.7.1.3. Dos resultados obtidos.
B.7.1.4. De sua distribuio.
B.7.2. Esses registros, devem estar disponveis na unidade de Controle de Qualidade do produtor,
no mnimo 1 ano aps expirados os prazos de validade dos respectivos lotes.
B.8. MEMRIA (ARQUIVO DE AMOSTRA)
B.8.1. O arquivo de amostras tem como objetivo possibilitar a verificao, a qualquer momento,
das caractersticas do produto. O produtor deve reter, no mnimo 6 meses aps a data do

103

vencimento de cada lote de produto acabado uma amostra significativa do mesmo, assim como
uma amostra da mistura inicial que lhe deu origem.
B.8.2. A amostra da Mistura Inicial deve ser mantida a temperatura no superior a 20C negativos.

B.8.3. As amostras do Produto Acabado devem ser mantidas nas condies estabelecidas pelo
produtor.
B.9. LIBERAO E EXPEDIO DO PRODUTO ACABADO
A liberao e expedio de cada lote de Albumina Humana deve realizar-se de acordo com o
estabelecido nas Boas Prticas de Fabricao e Controle vigentes no Pas.
B.10. TRANSPORTE
Os lotes de Albumina Humana devem ser transportados nas condies indicadas no item B.5.
C. IMUNOGLOBULINAS
C. 1. DENOMINAES
C. 1.1. Imunoglobulina Humana Normal de uso Intramuscular
C.1.2. Imunoglobulina Humana Normal de uso Endovenoso
C. 1.3. Imunoglobulina Humana Especfica.
C. 2. DEFINIO DESCRITIVA
C. 2.1. Imunoglobulina Humana Normal uma soluo ou liofilizado estril e apirognico de
gamaglobulinas contendo diversos anticorpos, principalmente da classe de imunoglobulina G (IgG),
presentes no sangue de indivduos normais.
C. 2.2. Imunoglobulina Humana Especfica. uma soluo ou liofilizado estril e apirognico de
gamaglobulinas que contm alta concentrao de anticorpos especficos, derivados do sangue
humano provenientes de indivduos que foram previamente imunizados ou hiperimunizados.
C. 3. MATRIA-PRIMA
C. 3.1. GENERALIDADES
C. 3.1.1. A matria-prima para a obteno de Imunoglobulinas Humanas pode ser plasma fresco,
plasma fresco congelado, plasma congelado, plasma recuperado, plasma remanescente, ou
unidade de plasmafrese, devendo cada unidade ser identificada de maneira a permitir relacion-la
corretamente ao doador e respectiva doao.
C. 3.1.2. As Imunoglobulinas Humanas Normais devem ser preparadas a partir de misturas de
plasma provenientes de no mnimo, 1000 doadores.
C. 3.1.3. A matria-prima no deve ser manipulada alm do estritamente necessrio. A exposio a
temperaturas superiores a 20C negativos e repetidos descongelamentos devem ser evitados, pois
podem desnaturar as protenas e/ou dar origem a substncias vasoativas.

104

C. 3.2. CONTROLE DA MATRIA-PRIMA


C.3.2.1. O Plasma Humano para Fracionamento utilizado como matria-prima para a produo de
Imunoglobulinas deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que
tenham sido submetidas individualmente, aos controles sorolgicos obrigatrios estabelecidos na
Monografia de Plasma Humano para Fracionamento, da Farmacopia Europia, ltima edio. Cada
unidade de plasma testado deve ser no reagente aos controles sorolgicos realizados.
C. 3.2.2. Quando se tratar de produtos importados extra zona as unidades de plasma, e/ou de
plasmafrese, utilizados como matria-prima para a produo de Imunoglobulinas, devem ser
provenientes de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham sido submetidas,
individualmente aos controles sorolgicos obrigatrios no pas origem, sendo obrigatria a
realizao de testes para HIV 1 e 2, Hepatite B e Hepatite C. Cada unidade de plasma testado deve
ser no reagente aos controles sorolgicos realizados.
C. 3.2.3. A Autoridade Sanitria competente do pas importador deve analisar o perfil
epidemiolgico das patologias transmissveis pelo sangue existentes no pas de origem da matriaprima, podendo exigir a realizao de outros testes em cada unidade de plasma a processar.
C. 3.2.4. A planta produtora de Imunoglobulinas deve efetuar o controle sorolgico de cada
unidade de plasma e/ou de plasmafrese a ser utilizada na produo ou certificar os procedimentos
operacionais da(s) instituio(es) hemoterpica(s) fornecedora(s) da matria-prima. Esta
certificao dever realizar-se, no mnimo, uma vez a cada 12 (doze) meses.
C. 3.2.5. O produtor de Imunoglobulinas responsvel pela qualidade do plasma e de todas as
matrias primas utilizadas para obteno de seus produtos.
C. 4. CONTROLE DAS OPERAES DE FABRICAO
C.4.1. GENERALIDADES
C.4.1.1. A Imunoglobulina Humana Normal de uso intramuscular deve ser preparada por um
mtodo que demonstre que o produto obtido:
no transmite infeces,
quando est formulado a uma concentrao de 160g/l, contm anticorpos de pelo menos 2 tipos,
(01 viral e outro bacteriano), para os quais existem padres internacionais ou preparaes de
referncia. A concentrao de tais anticorpos dever ser pelo menos 10 vezes maior que a do
material de origem.
C.4.1.2. O mtodo de preparao de Imunoglobulina Humana Normal para uso endovenoso deve
assegurar que o produto obtido:
no transmite infeces,
quando est formulado a uma concentrao de 50g/l, contm anticorpos de pelo menos 2 tipos,
(01 viral e outro bacteriano), para os quais existem padres internacionais ou preparaes de
referncia. A concentrao de tais anticorpos dever ser pelo menos 3 vezes maior que a do
material de origem.
ter uma distribuio definida das subclasses de Imunoglobulina G,
cumpre com o teste de funo de Fc para Imunoglobulinas.

105

C.4.2. INATIVAO / ELIMINAO VIRAL


C.4.2.1. O mtodo de preparao de imunoglobulinas deve incluir uma ou mais etapas que tenham
demonstrado eliminar ou inativar vrus infecciosos conhecidos.
C.4.2.2. Quando se utilizam substncias agregadas para a inativao do vrus, deve-se validar os
processos posteriores de purificao para demonstrar que as concentraes destas substncias se
reduzam a um nvel tal, que no ocasionem efeitos adversos nos pacientes que receberem o
produto.
C.4.2.3. Os mtodos utilizados para este fim devem estar validados para a eliminao do risco viral
e autorizados pela Autoridade Sanitria competente.
C.4.3. ADITIVOS
C.4.3.1. A Imunoglobulina Humana Normal de uso Intramuscular poder ser preparada como uma
soluo estabilizada, por exemplo, em soluo de Cloreto de Sdio 9 g/l ou em soluo de glicina
22,5 g/l. Se a preparao for liofilizada, poder ser estabilizada em soluo de glicina 60 g/l.
C.4.3.2. A Imunoglobulina Humana Normal para uso endovenoso poder ser preparada como uma
soluo ou como lifilo. Poder ser adicionado um estabilizante.
C.4.3.3. Conservantes no devem ser adicionados as Imunoglobulinas de uso endovenoso.
C.4.3.4. A Albumina Humana utilizada como aditivo deve cumprir com os requisitos deste
Regulamento Tcnico.
C. 4.4. CONTROLE DA MISTURA INICIAL
C. 4.4.1. Determinao potenciomtrica de pH
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica do pH,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
C. 4.4.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Determinao de Concentrao Protica pelo
Mtodo de Kjeldahl, Biureto ou Bradford.
C. 4.4.3. Provas Sorolgicas
Durante a fabricao de hemoderivados o primeiro pool homogneo de plasma, deve ser
submetido aos ensaios para antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B (HBsAg), anticorpos
contra vrus da Hepatite C (anti-HCV) e anticorpos contra vrus da Imunodeficincia Humana tipo 1
e 2 (anti-HIV 1 e 2). Estas determinaes devem utilizar mtodos de sensibilidade e especificidade
adequados, e a mistura inicial dever ser no reagente para estes marcadores.
C. 4.4.4. Ensaio de atividade (potncia)
C. 4.4.4.1. Imunoglobulinas Normais
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Ensaio de atividade utilizando mtodos de
sensibilidade e especificidade adequados e autorizados pela Autoridade Sanitria competente . A
amostra deve conter pelo menos 02 (dois) anticorpos para agentes infecciosos, ( 01 de origem viral
e 01 de origem bacteriana).

106

C. 4.4.4.2. Imunoglobulinas Especficas


Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a prova de atividade utilizando mtodos de
sensibilidade e especificidade adequados e autorizados pela Autoridade Sanitria competente. A
amostra deve conter anticorpos especficos contra o antgeno respectivo.
C. 4.5 CONTROLE DO PRODUTO CONCENTRADO A GRANEL
C. 4.5.1. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra do produto concentrado a granel deve ser submetida a Determinao
Potenciomtrica do pH segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
C. 4.5.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra do produto concentrado a granel deve ser submetida a Determinao de
Concentrao Protica pelo Mtodo de Kjeldahl, Biureto ou Bradford.
C. 4.5.3. Ensaio de Atividade (potncia) de Imunoglobulinas
Uma amostra do produto concentrado a granel deve ser submetida ao Ensaio de potncia de
imunoglobulinas utilizando-se mtodos de sensibilidade e especificidade adequados e autorizados
pela Autoridade Sanitria competente. A amostra deve conter pelo menos 02 (dois) anticorpos para
agentes infecciosos, (01 de origem viral e 01 de origem bacteriana).
C.4.6. PRODUTO A GRANEL
C. 4.6.1. Preparao
O produto a granel obtido por diluio do produto concentrado a granel com gua para
Injetveis, seguida de ajustes dos parmetros fsico-qumicos e de filtrao esterilizante.
C. 4.6.2. CONTROLE DO PRODUTO A GRANEL
C. 4.6.2.1. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Determinao Potenciomtrica do pH, segundo metodologia descrita na Farmacopia
Europia, ltima edio. Especificaes:
Imunoglobulinas de uso intramuscular: 6,4 a 7,2,
Imunoglobulinas de uso endovenosa: 4,0 a 7,4.
C. 4.6.2.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra coletada de forma a no comprometer esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Determinao da Concentrao Protica pelo Mtodo de Kjeldahl, Biureto ou Bradford.
Especificaes:
Imunoglobulinas de uso intramuscular: 100 g/l a 180 g/l,
Imunoglobulinas de uso endovenoso: no mnimo 30 g/l.

107

C. 4.6.2.3. Determinao da Pureza por Eletroforese


Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Teste de Pureza por Eetroforese de zona, segundo metodologia descrita na
Farmacopia Europia, ltima edio. Na anlise do eletroforetograma a banda com mobilidade
correspondente frao gamaglobulina deve corresponder a pelo menos:
Para Imunoglobulinas de uso Intramuscular: 90% do total de protenas presentes na amostra,
Para Imunoglobulinas de uso Endovenoso: 95% do total de protenas presentes na amostra,
C. 4.6.2.4. Teste de Esterilidade
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida ao Teste de Esterilidade, segundo metodologia descrita na Farmacopia dos Estados
Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio.
C.4.6.2.5. Teste de Pirognio
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida ao Teste de Pirognio por inoculao endovenosa de:
Para preparaes de uso Endovenoso: Injetar 0,5g de imunoglobulina / Kg de peso, injetando-se
no mximo 10 ml por coelho pesando pelo menos 1,5 Kg,
Para preparaes de uso Intramuscular: Injetar 1,0 ml da imunoglobulina / kg de peso,
O procedimento e a interpretao dos resultados devem estar de acordo com os critrios descritos
na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio.
C.4.7. PRODUTO ACABADO
C.4.7.1. CONTROLE DO PRODUTO ACABADO
As preparaes liofilizadas devem ser reconstitudas conforme suas instrues de uso,
imediatamente antes dos ensaios, exceto para os Testes de Solubilidade e Umidade Residual.
C.4.7.1.1. Inspeo visual
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Inspeo Visual contra fundos claro e
escuro. A preparao liofilizada um p ou massa slida frivel branca ou ligeiramente amarelada.
A soluo deve apresentar colorao entre o incolor e o amarelo plido, deve estar lmpida,
ligeiramente opalescente e isenta de partculas.
C.4.7.1.2. Determinao do Volume
Uma amostra do Produto Acabado das preparaes lquidas deve ser submetida a Determinao do
Volume, por medio direta. Admite-se uma variao de at 5% do volume declarado no rtulo.
C.4.7.1.3. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra do Produto Acabado, deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica do pH,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. Especificaes:

108

Imunoglobulina de uso Intramuscular: 6,4 a 7,2,


Imunoglobulina de uso Endovenoso: 4,0 a 7,4.
C.4.7.1.4. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao da Concentrao Protica
pelo Mtodo de Kjeldhal, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
Especificaes:
Imunoglobulina de uso intramuscular: 100 g/l a 180 g/l,
Imunoglobulina de uso endovenoso: no mnimo 30 g/l.
O produto deve ainda apresentar um teor protico no inferior a 90% e nem superior a 110% do
declarado no rtulo.
C.4.7.1.5. Determinao da Pureza Eletrofortica
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao de Pureza Eletrofortica de
zona segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. Na anlise do
eletroforetograma a banda com mobilidade correspondente frao gamaglobulina deve
corresponder a pelo menos:
Para Imunoglobulinas de uso Intramuscular: 90% do total de protenas presentes na amostra,
Para Imunoglobulinas de uso Endovenoso: 95% do total de protenas presentes na amostra,
C.4.7.1.6. Determinao de polmeros e agregados.
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao da Porcentagem de
Polmeros e Agregados por cromatografia de gel filtrao, com deteco em 280 nm, segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. Para as Imunoglobulinas
intramusculares, a rea do cromatograma correspondente aos dmeros e monmero no deve ser
inferior a 85% da rea total do cromatograma e no mais que 10% deve corresponder aos
polmeros e agregados. Para as Imunoglobulinas endovenosos, a rea do cromatograma
correspondente aos dmero e monmero no deve ser inferior a 90% da rea total do
cromatograma enquanto que os polmeros e agregados devem corresponder a no mais que 3%.
C.4.7.1.7. Prova de Identidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser testada quanto a sua origem, frente a antisoros
especficos e funcionantes de pelo menos quatro espcies diferentes (anti-humano, anti-bovino,
anti-eqino, anti-caprino e anti-porcino), por imunodifuso ou por imunoeletroforese, segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A amostra deve apresentar,
reatividade somente frente ao soro anti-soro humano. Os soros das demais espcies devem
apresentar reatividade exclusivamente frente a seus antgenos especficos.
C.4.7.1.8. Determinao de anticorpos contra antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao de anticorpos contra
antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B por imunoensaio autorizado pela Autoridade Sanitria
competente. Deve ser detectado no menos que 0,5 U.I/g de imunoglobulina.
C.4.7.1.9. Teste de Esterilidade

109

Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Esterilidade segundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve
ser satisfatrio.
C.4.7.1.10. Teste de Pirognio
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Pirognio por inoculao
endovenosa de:
Para Imunoglobulinas de uso Endovenoso: Injetar 0,5g de imunoglobulina por Kg de peso,
injetando-se no mximo 10 ml por coelho pesando pelo menos 1,5 Kg,
Para Imunoglobulinas de uso Intramuscular: Injetar 1,0 ml da preparao/kg de peso,
O procedimento e a interpretao dos resultados devem estar de acordo com os critrios descritos
na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio.
C.4.7.1.11. Teste de Inocuidade (toxicidade inespecfica)
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Teste de Inocuidade, segundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve
ser satisfatrio.
C.4.7.1.12. Prova de Termoestabilidade
Uma amostra do Produto Acabado, para as preparaes lquidas, deve ser submetidas a prova de
termoestabilidade por incubao a 37C, durante 4 semanas ou 57C durante 4 horas. Ao final
deste perodo, a amostra quando inspecionada visualmente contra fundos claro e escuro, no deve
apresentar alteraes como gelificao ou floculao.
C.4.7.1.13. Ensaio de atividade (potncia) de Imunoglobulinas Normais
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Ensaio de Potncia de Imunoglobulinas
Normais, utilizando mtodos de sensibilidade e especificidade adequados autorizados pela
Autoridade Sanitria competente. As preparaes intramusculares devem apresentar uma potncia
no mnimo 10 vezes maior que a da Mistura Inicial que lhe deu origem. As preparaes
endovenosas devem apresentar uma potncia no mnimo 3 vezes maior que a da Mistura Inicial
que lhe deu origem.
C.4.7.1.14. Ensaio de atividade (potncia) de imunoglobulinas especficas
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Ensaio de Potncia de Imunoglobulinas
Especficas, utilizando mtodos de sensibilidade e especificidade adequados autorizados pela
Autoridade Sanitria competente.
C.4.7.1.14.1. Determinao da Potncia de Imunoglobulinas Especficas de uso Intramuscular, so
estabelecidos os seguintes limites:
Imunoglobulina anti-tetnica: deve conter, no mnimo 100 U.I./ml de antitoxina tetnica,
determinado por imunoensaio de sensibilidade e especificidade adequada. A potncia estimada no
deve ser menor que a declarada. O intervalo de confiana (P=0,95) da potncia estimada no deve
ser menor que 80% nem maior que 125%.
Imunoglobulina anti-rbica: deve conter, no mnimo, 150 U.I./ml de anticorpos especficos contra
vrus da raiva, determinado por imunoensaio de sensibilidade e especificidade adequada. A

110

potncia estimada no deve ser menor que a declarada, nem maior que o dobro da mesma. O
intervalo de confiana (P=0,95) da potncia estimada no deve ser menor que 80% nem maior
que 125%.
Imunoglobulina anti-Hepatite B: deve conter, no mnimo, 100 U.I./ml de anticorpos especficos
contra antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B (HBsAg) determinado por imunoensaio, ou
outro mtodo equivalente e validado. A potncia estimada no deve ser menor que a declarada. O
intervalo de confiana (P=0,95) da potncia estimada no deve ser menor que 80% nem maior
que 125%.
Imunoglobulina anti-varicela Zoster: deve conter, no mnimo, 100 U.I./ml de anticorpos antivaricela Zoster, determinado por imunoensaio, ou outro mtodo equivalente e validado. A potncia
estimada no deve ser menor que a declarada. O intervalo de confiana (P=0,95) da potncia
estimada no deve ser menor que 80% nem maior que 125%.
Imunoglobulina Anti-D (anti-Rh): a potncia Determinada por Hemaglutinao. A potncia estimada
para as preparaes liofilizadas no deve ser menor que 90% nem maior que 111% da potncia
declarada. O intervalo de confiana (P=0,95) da potncia estimada em U.I. no deve ser menor
que 80% nem maior que 125% da potncia declarada. Para as preparaes lquidas, a potncia
estimada em U.I. no deve ser menor que 90% e nem maior que 133% da potncia declarada. O
intervalo de confiana, (P=0,95) da potncia estimada no deve ser menor que 80% nem maior
que 148% da potncia declarada.
Imunoglobulina anti-Hepatite A: deve conter no mnimo 600 U.I./ml de anticorpos contra vrus da
Hepatite A, determinado por imunoensaio, ou outro mtodo equivalente e validado. A potncia
estimada no deve ser menor que a declarada. O intervalo de confiana (P=0,95) da potncia
estimada no deve ser menor que 80% nem maior que 125%.
Imunoglobulina anti-Rubola: a potncia determinada por Inibio da Hemaglutinao. A
potncia estimada no deve menor que 4500 U.I.de anticorpos contra o vrus da Rubola por
mililitro. A potncia estimada no deve ser menor que a declarada. O intervalo de confiana
(P=0,95) da potncia estimada no deve ser menor que 50% nem maior que 200% da potncia
declarada.
Imunoglobulina anti-Sarampo: A potncia estimada no deve menor que 50 U.I./ml de anticorpos
neutralizantes contra vrus do sarampo.
C.4.7.1.14.2. Determinao da Potncia de Imunoglobulinas Especficas de Uso Endovenoso
Imunoglobulina anti-Hepatite B: deve conter, no mnimo, 50 U.I./ de anticorpos especficos contra
antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B por mililitro, determinado por imunoensaio de
sensibilidade e especificidade adequados. A potncia estimada no deve ser menor que a
declarada. O intervalo de confiana (P=0,95) da potncia estimada no deve ser menor que 80%
nem maior que 125%.
C.4.7.1.15. Provas especficas para imunoglobulinas liofilizadas
O diluente que acompanha as preparaes liofilizadas deve cumprir com os requisitos para gua
Estril para Injetveis descritos na Farmacopia dos Estados Unidos (USP) ou Farmacopia
Europia, ltima edio.
C.4.7.1.15.1. Determinao da Solubilidade
Uma amostra do Produto Acabado de Imunoglobulina liofilizada deve ser submetida a
Determinao de Solubilidade, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima
edio, quando adicionado o diluente recomendado pelo produtor. A imunoglobulina endovenosa

111

dever se dissolver completamente no mximo em 30 minutos a uma temperatura entre 20C e


25C. A imunoglobulina intramuscular dever se dissolver no mximo em 20 minutos, a uma
temperatura entre 20C a 25C.
C.4.7.1.15.2. Determinao da Umidade Residual
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao de Umidade Residual,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A umidade residual do
liofilizado no dever exceder a 3%.
C.4.7.1.16. Provas especficas para imunoglobulinas endovenosas
C.4.7.1.16.1. Determinao do Ativador de Pr-calicrena
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao de Ativador de Prcalicrena (PKA), segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A
atividade no deve ser maior que 35 U.I/ml com referncia a uma soluo que contenha 30 g/l de
imunoglobulina.
C.4.7.1.16.2. Determinao de atividade anti-complementar
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao da atividade anticomplementar, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. O consumo
de complemento no deve ser maior que 50% (1 CH50 por mg de imunoglobulina).
C.4.7.1.16.3. Determinao de Hemaglutininas anti-A e Anti-B pelo Mtodo Indireto
Uma amostra do Produto Acabado, diluda a 3% m/V, deve ser submetida a Determinao de
Hemaglutininas anti-A e anti-B pelo Mtodo Indireto, segundo metodologia descrita na
Farmacopia Europia, ltima edio. No deve ser observada aglutinao em diluio igual a 1:64.

C.4.7.1.16.4. Determinao da Osmolalidade


Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao de Osmolalidade, segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A osmolalidade no deve ser menor
que 240 mosmol/Kg.
C.5. ESTOCAGEM E PRAZO DE VALIDADE
O Produto Acabado de Imunoglobulina em soluo estocado a uma temperatura entre 4C e 8C
tem prazo de validade mximo de 3 anos. Para as preparaes liofilizadas estocadas at 25C o
prazo de validade mximo de 5 anos.
C.6. ROTULAGEM
C.6.1. Rtulo do Frasco-Ampola (Envase Primrio)
O rtulo do frasco-ampola do Produto Acabado deve apresentar, alm dos requisitos exigidos para
medicamentos, na legislao vigente no Pas, as seguintes informaes:
C.6.1.1. a legenda: "No utilizar, se a soluo estiver turva ou apresentar depsito."
C.6.1.2. a legenda: "Aps a violao do frasco-ampola, o produto deve ser utilizado
imediatamente."

112

C.6.1.3. a legenda: "No agitar."


C.6.1.4. Instruo para reconstituio.
C.6.2. Rtulo do Cartucho
O rtulo do cartucho do Produto Acabado deve apresentar as informaes exigidas para
medicamentos, na legislao vigente.
C.6.3. Bula
A bula do Produto Acabado deve apresentar as mesmas informaes exigidas para os
medicamentos, na legislao vigente.
C.7. REGISTROS
C.7.1. A planta produtora de hemoderivados deve manter, para cada lote produzido, registros
previstos no Regulamento vigente sobre Boas Prticas de Fabricao e Controle e ainda a
Regulamentao :
C.7.1.1. Da matria prima utilizada incluindo o registro das unidades de plasma e de plasmafrese
acompanhada dos resultados dos controles sorolgicos realizados.
C.7.1.2. Dos procedimentos de produo e controle de cada lote.
C.7.1.3. Dos resultados obtidos.
C.7.1.4. De sua distribuio.
C.7.2. Estes registros, devem estar disponveis na Unidade de Controle de Qualidade do produtor,
no mnimo 1 ano aps expirados os prazos de validade dos respectivos lotes.
C.8. MEMRIA (ARQUIVO DE AMOSTRA)
C.8.1. O arquivo de amostra tem como objetivo possibilitar a verificao, a qualquer momento, das
caractersticas do produto. O fabricante deve reter, no mnimo 6 meses aps a data de vencimento
de cada lote de Produto Acabado, uma amostra significativa do mesmo, assim como uma amostra
da Mistura Inicial que lhe deu origem.
C.8.2. A amostra da Mistura Inicial deve ser mantida a temperatura no superior a 20C negativos.

C.8.3. O Arquivo de Amostra do Produto Acabado deve ser mantido nas condies estabelecidas
pelo produtor.
C.9. LIBERAO E EXPEDIO DO PRODUTO ACABADO
A liberao e expedio de cada lote de Produto Acabado de Imunoglobulinas deve realizar-se de
acordo com o estabelecido no Regulamento sobre Boas Prticas de Fabricao e Controle de
Produtos Farmacuticos.
C.10. TRANSPORTE

113

Os lotes de Imunoglobulina Humana devem ser transportados nas condies indicadas no item C.5.

D - FATOR VIII HUMANO DE ORIGEM PLASMTICA


D.1. DENOMINAO
Concentrado de Fator VIII - Fator Anti-hemoflico humano
D.2. DEFINIO DESCRITIVA
O Fator VIII liofilizado uma frao de protenas plasmticas que contm Fator VIII, glicoprotenas
que intervm na coagulao, juntamente com quantidades variveis de Fator de von Willebrand.
A potncia da preparao, reconstituda de acordo com as indicaes do produtor, no deve ser
menor que 20 U.I. de Fator VIII:C por mililitro.
A atividade especfica, previamente adio de qualquer protena estabilizante, no deve ser
menor que 1 U.I. de Fator VIII:C por miligrama de protena total.
D.3. MATRIA - PRIMA
D.3.1. GENERALIDADES
D.3.1.1. A matria prima para a obteno do Fator VIII de origem plasmtico pode ser plasma
fresco, plasma fresco congelado ou crioprecipitado, devendo cada unidade ser identificada de
maneira que permita relacion-la corretamente ao doador e respectiva data de doao.
D.3.1.2. A matria-prima no deve ser manipulada alm do estritamente necessrio, e deve ser
mantida a temperatura no superior a 20 C negativos.
D.3.2. CONTROLE DA MATRIA-PRIMA
D.3.2.1. O Plasma Humano para Fracionamento utilizado como matria-prima para a produo de
Fator VIII deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham
sido submetidas, individualmente aos controles sorolgicos obrigatrios estabelecidos na
Monografia para Plasma Humano para Fracionamento, da Farmacopia Europia, ltima edio.
Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente aos controles sorolgicos realizados.
D.3.2.2. Quando se tratar de produtos importados extra zona, as unidades de plasma e/ou de
plasmaferese utilizadas como matria prima para a produo de Fator VIII devem ser provenientes
de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham sido submetidas individualmente,
aos controles sorolgicos obrigatrios no pas de origem sendo obrigatria a realizao de testes
para HIV 1 e 2 , Hepatite B, Hepatite C. Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente
aos controles sorolgicos realizados.
D.3.2.3. A Autoridade Sanitria competente do Pas ao analisar o perfil epidemiolgico para as
patologias transmissveis pelo sangue existentes no pas de origem da matria-prima, podendo
exigir a realizao de outros testes em cada unidade de plasma coletada.
D.3.2.4. A planta produtora de Fator VIII deve efetuar o controle sorolgico de cada unidade de
plasma fresco, plasma fresco congelado ou crioprecipitado a ser utilizada na produo de Fator VIII
ou certificar o(s) procedimento(s) operacional(ais) da(s) instituio(es) hemoterpica(s)
fornecedora(s) da matria-prima. Esta certificao dever realizar-se no mnimo uma vez a cada 12
(doze) meses.

114

D.3.2.5. O produtor de Fator VIII responsvel pela qualidade do plasma e de todas as matriasprimas utilizadas na produo de seus produtos.
D.4. CONTROLE DAS OPERAES DE FABRICAO
D.4.1. GENERALIDADES
D.4.1.1. INATIVAAO / ELIMINAO VIRAL
D.4.1.1.1. O mtodo de preparao do Fator VIII deve incluir uma ou mais etapas que tenham
demonstrado eliminar ou inativar vrus infecciosos conhecidos.
D.4.1.1.2. Quando se utilizam substncias agregadas para a inativao do vrus, devem validar os
processos posteriores de purificao para demonstrar que as concentraes dessas substncias se
reduzem a um nvel tal que no ocasionem efeitos adversos nos pacientes que receberem o
produto.
D.4.1.1.3. Os mtodos utilizados devem estar validados para a eliminao do risco viral e
autorizados pela Autoridade Sanitria competente.
D.4.1.2. ADITIVOS
D.4.1.2.1. Admite-se o uso de substncias como Albumina Humana, Heparina ou outras,
autorizadas pela Autoridade Sanitria competente.
D.4.1.2.2. Todos os aditivos proticos devero cumprir com os requisitos estabelecidos na
Monografia correspondente da Farmacopia Europia, ltima edio.
D.4.2. CONTROLE DA MISTURA INICIAL
D.4.2.1. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica de pH,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
D.4.2.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Determinao da Concentrao Protica pelo
Mtodo de Kjeldahl, Biureto ou Bradford.
D.4.2.3. Dosagem de Fator VIII
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Dosagem de Fator VIII, segundo metodologia
descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A atividade no deve ser inferior a 0,7 U.I./ml.
D.4.2.4. Provas Sorolgicas
Durante a fabricao de hemoderivados, o primeiro pool homogneo de plasma deve ser testado
para antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B (HBsAg), anticorpos contra o vrus da Hepatite C
(anti-HCV) e anticorpos contra o vrus da Imunodeficincia Humana tipo 1 e 2 (anti-HIV 1 e 2).
Estas determinaes devem realizar-se atravs de mtodos de sensibilidade e especificidade
adequadas e a mistura inicial deve ser no reagente para estes marcadores.
D.4.3. CONTROLE DO PRODUTO A GRANEL

115

D.4.3.1. Determinao Potenciomtrica do pH


Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida a Determinao Potenciomtrica do pH, segundo metodologia descrita na Farmacopia
Europia, ltima edio. O pH deve estar entre 6,5 e 7,5.
D.4.3.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida Determinao da Concentrao Protica pelo Mtodo de Kjeldahl, Biureto ou Bradford.

D.4.3.3. Dosagem de Fator VIII


Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Dosagem do Fator VIII, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia,
ltima edio. A potncia estimada no deve ser menor que 80% nem maior que 120% da
potncia declarada no rtulo. O intervalo de confiana, (P = 0,95) da potncia estimada no deve
ser maior que 80% a 120%.
A potncia da preparao, reconstituda de acordo com as indicaes do produtor, no deve ser
menor que 20 U.I. de Fator VIII:C por mililitro.
D.4.3.4. Teste de Esterilidade
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida ao Teste de Esterilidade, segundo metodologia descrita na Farmacopia dos Estados
Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio.
D.4.3.5. Teste de Pirognio
Um amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida ao Teste de Pirognio por inoculao endovenosa de no menos que 30 U.I. de Fator
VIII:C / Kg de peso, em coelhos de pelo menos 1,5kg. O procedimento e a interpretao dos
resultados devem estar de acordo com os critrios descritos na Farmacopia dos Estados Unidos
(USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio.
D.4.4. PRODUTO ACABADO
O diluente que acompanha as preparaes liofilizadas deve cumprir com os requisitos para gua
Estril para Injetveis, descritos na Farmacopia dos Estados Unidos (USP) ou Farmacopia
Europia, ltima edio.
D.4.4.1 CONTROLE DO PRODUTO ACABADO
As preparaes liofilizadas devem ser reconstitudas conforme suas instrues de uso,
imediatamente antes dos ensaios, exceto para os Testes de Solubilidade e Umidade Residual.
D.4.4.1.1. Inspeo visual
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Inspeo Visual contra fundos claro e
escuro. A preparao liofilizada um p ou massa slida frivel branca ou ligeiramente amarelada.
A soluo deve apresentar colorao entre o incolor e o amarelo plido, deve estar lmpida ou
ligeiramente opalescente e isenta de partculas.

116

D.4.4.1.2. Determinao Potenciomtrica do pH


Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica do pH,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. O pH deve estar entre 6,5
e 7,5.
D.4.4.1.3. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao da Concentrao Protica
pelo Mtodo Kjeldhal, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
D.4.4.1.4. Determinao da Osmolalidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao de Osmolalidade segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A Osmolalidade no deve ser menor
que 240 mOsmol/Kg.
D.4.4.1.5. Dosagem do Fator VIII
Uma amostra do produto Acabado deve ser submetida a Dosagem do Fator VIII, segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A potncia estimada no deve ser
menor que 80% nem maior que 120% da potncia declarada no rtulo. O intervalo de confiana,
(P = 0,95) da potncia estimada no deve ser maior que 80% a 120%.
A potncia da preparao, reconstituda de acordo com as indicaes do produtor, no deve ser
menor que 20 U.I. de Fator VIII:C por mililitro.
D.4.4.1.6. Dosagem do Fator von Willebrand
Para produtos indicados no tratamento da Doena de von Willebrand, a atividade deve ser
determinada por um mtodo adequado utilizando uma preparao de referncia calibrada frente a
um Padro Internacional de Fator de von Willebrand em plasma, segundo a metodologia descrita
na Farmacopia Europia, ltima edio. A potncia estimada no deve ser menor que 60% e nem
maior que 140% da aprovada para o produto em particular.
D.4.4.1.7. Identificao
D.4.4.1.7.1. Prova de Identidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser testado quanto a sua origem, frente a antisoros
especficos e funcionantes de pelo menos de quatro espcies diferentes (anti-humano, antibovino,anti-eqino, anti-caprino e anti-porcino) por imunodifuso ou por imunoeletroforese. A
amostra deve apresentar reatividade somente frente ao soro anti-humano, segundo metodologia
descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. Os antisoros das demais espcies devem
apresentar reatividade exclusivamente frente seus antgenos especficos
D.4.4.1.7.2. Provas Complementares
O ensaio para Fator VIII (segundo D.4.4.1.5) e, quando aplicvel, e o ensaio de Fator de von
Willebrand (segundo D.4.4.1.6), contribuem para a identificao do produto.
D.4.4.1.8. Teste de Esterilidade

117

Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Esterilidade, segundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve
ser satisfatrio.
D.4.4.1.9. Teste de Pirognio
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Pirognio por inoculao
endovenosa de no menos que 30 U.I. de Fator VIII:C / Kg de peso, em coelhos pesando pelo
menos 1,5Kg. O procedimento e a interpretao dos resultados devem estar de acordo com os
critrios descritos na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser
satisfatrio.
D.4.4.1.10. Teste de Inocuidade (toxicidade inespecfica)
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Inocuidade, ssegundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve
ser satisfatrio.
D.4.4.1.11. Determinao de Antgeno de Superfcie do Vrus da Hepatite B
Uma amostra do Produto Acabado deve ser testada para Determinao de Antgenos de superfcie
do virus da Hepatite B (HBsAg) por imunoensaio de sensibilidade e especificidade adequados e
autorizados pela Autoridade Sanitria competente. O antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B
no deve ser detectado.
D.4.4.1.12. Determinao da Solubilidade
Uma amostra do Produto Acabado dever se dissolver completamente, quando adicionado o
diluente recomendado pelo produtor, no mximo em 10 minutos,a uma temperatura entre 20C e
25C.
D.4.4.1.13. Determinao da Umidade Residual
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao de Umidade Residual
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A umidade residual no
deve exceder a 3%.
D.4.4.1.14. Determinao de Hemaglutininas anti-A e anti-B pelo Mtodo Indireto
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao de Hemaglutininas anti-A e
anti-B pelo Mtodo Indireto, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima
edio. No deve ser observada aglutinao na diluio igual a 1:64.
D.5. ESTOCAGEM E PRAZO DE VALIDADE
O Produto Acabado estocado a temperatura entre 2C e 8C e protegido da luz, tem um prazo de
validade mximo de 2 anos.
D.6. ROTULAGEM
D.6.1. Rtulo do Frasco Ampola (Envase Primrio)
O rtulo do frasco ampola do Produto Acabado deve apresentar alm dos requisitos exigidos para
medicamentos, na legislao vigente, as seguintes informaes:

118

D.6.1.1. a legenda: "Uma vez reconstituda, no utilizar se a soluo estiver turva ou apresentar
depsito".
D.6.1.2. a legenda: "Aps a violao do frasco-ampola, o produto deve ser utilizado
imediatamente".
D.6.1.3. a legenda: "No agitar'.
D.6.1.4. Instruo para reconstituio.
D.6.2. Rtulo do Cartucho
O rtulo do cartucho do Produto Acabado deve apresentar as mesmas informaes exigidas para
medicamentos, Resoluo GMC n 23/95 ou a Resoluo vigente.
D.6.3. Bula
A bula do Produto Acabado deve conter as mesmas informaes exigidas para medicamentos, na
legislao vigente.
D.7. REGISTROS
D.7.1. A planta produtora de hemoderivados deve manter, para cada lote produzido, registros
previstos no Regulamento vigente sobre Boas Prticas de Fabricao de medicamentos e, ainda:
D.7.1.1. Da matria prima utilizada incluindo-se o registro das unidades de plasma e plasmafrese
acompanhada dos resultados dos controles sorolgicos realizados.
D.7.1.2. Dos procedimentos de produo e controle de cada lote.
D.7.1.3. Dos resultados obtidos.
D.7.1.4. De sua distribuio.
D.7.2. Estes registros, devem estar disponveis na Unidade de Controle de Qualidade do produtor,
no mnimo 1 ano aps expirados os prazos de validade dos respectivos lotes.
D.8. MEMRIA (ARQUIVO DE AMOSTRAS)
D.8.1. O arquivo de amostra tem como objetivo possibilitar a verificao, a qualquer momento, das
caractersticas do produto. O fabricante deve reter, no mnimo 6 meses aps a data de vencimento
de cada lote de Produto Acabado, uma amostra significativa do mesmo, assim como uma amostra
da mistura inicial que lhe deu origem.
D.8.2. A amostra da Mistura Inicial deve ser mantida a temperatura no superior a 20C negativos.

D.8.3. As amostras do Produto Acabado devem ser mantidas nas condies estabelecidas pelo
produtor.
D.9. LIBERAO E EXPEDIO DO PRODUTO ACABADO

119

A liberao e expedio de cada lote de produto acabado de Fator VIII deve realizar-se de acordo
com o estabelecido pela legislao vigente sobre Boas Prticas de Fabricao e Controle de
Medicamentos vigente.
D.10. TRANSPORTE
Os lotes de Fator VIII devem ser transportados nas condies indicadas no item D.5.
E - FATOR IX HUMANO DE ORIGEM PLASMTICA
E.1. DENOMINAO
Concentrado de Fator IX
E.2. DEFINIO DESCRITIVA
O Fator IX Humano liofilizado uma frao de protenas plasmticas que contm o Fator IX da
coagulao preparado por um mtodo que o separe efetivamente dos outros fatores do Complexo
Protrombnico, Fatores II, VII e X.
A potncia da preparao reconstituda segundo as instrues do rtulo, no deve ser inferior a 20
U.I. de Fator IX/ml.
A atividade especfica antes da adio de qualquer protena estabilizante, no deve ser menor que
50 U.I. de Fator IX/mg de protena total.
E.3. MATRIA - PRIMA
E.3.1. GENERALIDADES
E.3.1.1 A matria prima para a obteno do Fator IX pode ser plasma fresco, plasma fresco
congelado ou unidade de plasmafrese devendo cada unidade ser identificada de maneira que
permita relacion-la corretamente ao doador e respectiva data de doao.
E.3.1.2. A matria-prima no deve ser manipulada alm do estritamente necessrio e deve ser
mantida a temperatura no superior a 20C negativos.
E.3.2. CONTROLE DA MATRIA PRIMA
E.3.2.1. O Plasma Humano para Fracionamento utilizado como matria-prima para a produo de
Fator IX deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham sido
submetidas, individualmente, aos controles sorolgicos obrigatrios estabelecidos na Monografia
para Plasma Humano para Fracionamento, da Farmacopia Europia, ltima edio. Cada unidade
de plasma testado deve ser no reagente aos controles sorolgicos realizados.
E.3.2.2. Quando se tratar de produtos importados extra zona, as unidades de plasma e/ou de
plasmafreses utilizadas como matria-prima para a produo de Fator IX, devem ser provenientes
de unidades de sangue total e/ou plasmafreses que tenham sido submetidas individualmente, aos
controles sorolgicos obrigatrios no pas de origem, sendo obrigatria a realizao de testes para
HIV-1 e 2, Hepatite B e Hepatite C. Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente aos
controles sorolgicos realizados.
E.3.2.3. A Autoridade Sanitria competente ao analisar o perfil epidemiolgico das patologias
transmissveis pelo sangue existentes no pas de origem da matria-prima, pode exigir a realizao
de outros testes em cada unidade de plasma coletado.

120

E.3.2.4. A planta produtora de Fator IX deve efetuar o controle sorolgico de cada unidade de
plasma e/ou de plasmafrese a ser utilizada na produo de Fator IX ou certificar o(s)
procedimento(s) operacional(is) da(s) instituio(es) hemoterpica(s) fornecedora(s) da matriaprima. Esta certificao dever realizar-se no mnimo uma vez a cada 12 (doze) meses.
E.3.2.5. O produtor de Fator IX responsvel pela qualidade do plasma e de todas as matriasprimas utilizadas para a obteno de seus produtos.
E.4. CONTROLE DAS OPERAES DE FABRICAO
E.4.1. GENERALIDADES
E.4.1.1. INATIVAAO / ELIMINAO VIRAL
E.4.1.1.1. O mtodo de preparao do Fator IX deve incluir uma ou mais etapas que tenham
demonstrado eliminar ou inativar vrus infecciosos conhecidos.
E.4.1.1.2. Quando se utilizam substncias agregadas para a inativao de vrus, deve-se validar os
processos posteriores de purificao para demonstrar que as concentraes dessas substncias se
reduzem a um nvel tal que no ocasionem efeitos adversos nos pacientes que receberem o
produto.
E.4.1.1.3. Os mtodos utilizados devem estar validados para eliminao do risco viral e autorizados
pela Autoridade Sanitria competente.
E.4.1.2. ADITIVOS
E.4.1.2.1. Admite-se o uso de substncias estabilizantes tais como Albumina Humana, Heparina ou
outros, autorizados pela Autoridade Sanitria competente.
E.4.1.2.2. Todos os aditivos proticos devero cumprir com os requisitos estabelecidos na
Monografia correspondente da Farmacopia Europia, ltima edio.
E.4.2. CONTROLE DA MISTURA INICIAL
E.4.2.1. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica do pH,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
E..4.2.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra da Mistura Inicial deve ser submetida a Determinao da Concentrao Protica pelo
Mtodo Kjeldahl, Biureto ou Bradford.
E..4.2.3. Provas Sorolgicas
Durante a fabricao de hemoderivados, o primeiro pool homogneo de plasma deve ser testado
para antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B (HBsAg), anticorpos contra o vrus da Hepatite C
(anti-HCV) e anticorpos contra o vrus da Imunodeficincia Humana Adquirida tipo 1 e 2 (anti-HIV 1
e 2). Estas determinaes devem realizar-se atravs de mtodos de sensibilidade e especificidade
adequados e a mistura inicial deve ser no reagente para estes marcadores.
E.4.3. CONTROLE DO PRODUTO A GRANEL

121

E.4.3.1. Determinao Potenciomtrica do pH


Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida a Determinao Potenciomtrica do pH, segundo metodologia descrita na Farmacopia
Europia, ltima edio. O pH deve estar entre 6,5 e 7,5.
E.4.3.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida Determinao da Concentrao Protica pelo Mtodo de Kjeldahl, Biureto ou Bradford.

E.4.3.3. Dosagem de Fator IX


Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Dosagem de Fator IX, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima
edio. A potncia estimada no deve ser menor que 80% nem maior que 125% da potncia
declarada no rtulo. O intervalo de confiana, (P=0,95), da potncia estimada no deve ser maior
que 80% a 125%.
A potncia da preparao, reconstituda de acordo com as indicaes do produtor, no deve ser
menor que 20 U.I. de Fator IX por mililitro.
E.4.3.4. Teste de Esterilidade
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida ao Teste de Esterilidade segundo metodologia descrita na Farmacopia dos Estados
Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio.
E.4.3.5. Teste de Pirognio
Um amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida ao teste de pirognio por inoculao endovenosa de 30 U.I de Fator IX / Kg de peso,
em coelhos de pelo menos 1,5 Kg. O procedimento e a interpretao dos resultados devem estar
de acordo com os critrios descritos na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O
resultado deve ser satisfatrio.
E.4.4. PRODUTO ACABADO
O diluente que acompanha as preparaes liofilizadas deve cumprir com os requisitos para gua
Estril para Injetveis, descritos na Farmacopia dos Estados Unidos (USP) ou Farmacopia
Europia, ltima edio.
E.4.4.1. CONTROLE DO PRODUTO ACABADO
As preparaes liofilizadas devem ser reconstitudas conforme suas instrues de uso,
imediatamente antes dos ensaios, exceto para os Testes de Solubilidade e Umidade Residual.
E.4.4.1.1. Inspeo Visual
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Inspeo Visual contra fundos claro e
escuro. A preparao liofilizada um p ou massa slida frivel branca ou ligeiramente amarelada.
A soluo deve apresentar colorao entre o incolor e o amarelo plido, deve estar lmpida ou
ligeiramente opalescente e isenta de partculas.

122

E.4.4.1.2. Determinao Potenciomtrica do pH


Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica do pH
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. O pH deve estar entre 6,5
e 7,5.
E.4.4.1.3. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao da Concentrao Protica
pelo Mtodo de Kjeldhal, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
E.4.4.1.4. Determinao da Osmolalidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao de Osmolalidade segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A Osmolalidade no deve ser inferior
a 240 mOsmol/Kg.
E.4.4.1.5. Dosagem do Fator IX
Uma amostra do produto Acabado deve ser submetida a Dosagem do Fator IX, segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A potncia estimada no deve ser
menor que 80% nem maior que 125% da potncia declarada no rtulo. O intervalo de confiana,
(P=0,95), da potncia estimada no deve ser maior que 80% a 125%.
A potncia da preparao, reconstituda de acordo com as indicaes do produtor, no deve ser
menor que 20 U.I. de Fator IX por mililitro.
E.4.4.1.6. Identificao
E.4.4.1.6.1. Prova de Identidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser testado quanto a sua origem, frente a antisoros
especficos e funcionantes de pelo menos de quatro espcies diferentes (anti-humano, anti-bovino,
anti-eqino, anti-caprino e anti-porcino) por imunodifuso ou por imunoeletroforese, segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A amostra deve apresentar
reatividade somente frente ao soro anti-humano Os antisoros das demais espcies devem
apresentar reatividade exclusivamente frente seus antgenos especficos.
E.4.4.1.6.2. Provas complementares
O ensaio para Fator IX realizado segundo o item n E.4.4.1.5 contribui para a identificao do
produto.
E.4.4.1.7. Teste de Esterilidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Esterilidade segundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve
ser satisfatrio.
E.4.4.1.8. Teste de Pirognio
Uma amostra do produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Pirognio por inoculao
endovenosa de 30 U.I de Fator IX/Kg de peso, em coelhos de pelo menos 1,5 Kg. O procedimento
e a interpretao dos resultados devem estar de acordo com os critrios descritos na Farmacopia
dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio

123

E.4.4.1.9. Teste de Inocuidade (toxicidade inespecfica)


Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Inocuidade, segundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve
ser satisfatrio.
E.4.4.1.10. Determinao da Solubilidade
Uma amostra do Produto Acabado dever se dissolver completamente, quando adicionado o
diluente recomendado pelo produtor, no mximo em 10 minutos, a uma temperatura entre 20C a
25C.
E.4.4.1.11. Determinao da Umidade Residual
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao de Umidade Residual
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A umidade residual no
deve exceder a 3%.
E.4.4.1.12. Determinao de Heparina
Se for adicionado Heparina durante a preparao, deve-se determinar a quantidade presente
segundo metodologia descrita para o ensaio de Heparina para Fatores de Coagulao, na
Farmacopia Europia, ltima edio. A amostra no deve conter mais que 0,5 U.I de Heparina por
Unidade Internacional de Fator IX.
E.4.4.1.13. Determinao de Fatores de Coagulao Ativados
Uma amostra do produto Acabado deve ser submetida a Determinao de Fatores de Coagulao
Ativados segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
E.5. ESTOCAGEM E PRAZO DE VALIDADE
O Produto Acabado estocado a temperatura entre 2C e 8C e protegido da luz, tem um prazo de
validade mximo de 2 anos.
E.6. ROTULAGEM
E.6.1. Rtulo do Frasco Ampola (Envase Primrio)
O rtulo do frasco ampola do Produto Acabado deve apresentar alm dos requisitos exigidos para
medicamentos, na legislao vigente no Pas, as seguintes informaes:
E.6.1.1. a legenda: " Uma vez reconstituda, no utilizar se a soluo estiver turva ou apresentar
depsito".
E.6.1.2. a legenda: Aps a violao do frasco-ampola, o produto deve ser utilizado imediatamente".

E.6.1.3. a legenda: "No agitar'.


E.6.1.4. Instruo para reconstituio.
E.6.2. Rtulo do Cartucho

124

O rtulo do cartucho do Produto Acabado deve apresentar as mesmas informaes exigidas para
os medicamentos, na legislao vigente no Pas.
E.6.3. Bula
A bula do Produto Acabado deve conter as mesmas informaes exigidas para medicamentos, na
legislao vigente no Pas.
E.7. REGISTROS
E.7.1. A planta produtora de hemoderivados deve manter, para cada lote produzido, registros
previstos no Regulamento vigente sobre Boas Prticas de Fabricao de Produtos Farmacuticos e
ainda :
E.7.1.1. Da matria prima utilizada incluindo-se o registro das unidades de plasma ou de
plasmafrese acompanhada dos resultados dos controles sorolgicos realizados.
E.7.1.2. Dos procedimentos de produo e controle de cada lote.
E.7.1.3. Dos resultados obtidos.
E.7.1.4. De sua distribuio.
E.7.2. Estes registros, devem estar disponveis na Unidade de Controle de Qualidade do produtor,
no mnimo 1 ano aps expirados os prazos de validade dos respectivos lotes.
E.8. MEMRIA (ARQUIVO DE AMOSTRAS)
E.8.1. O arquivo de amostra tem como objetivo possibilitar a verificao, a qualquer momento, das
caractersticas do produto. O fabricante deve reter, no mnimo 6 meses aps a data de vencimento
de cada lote de Produto Acabado, uma amostra significativa do mesmo, assim como uma amostra
da mistura inicial que lhe deu origem.
E.8.2. A amostra da Mistura Inicial deve ser mantida a temperatura no superior a 20C negativos.

E.8.3. As amostras do Produto Acabado devem ser mantidas nas condies estabelecidas pelo
produtor.
E.9. LIBERAO E EXPEDIO DO PRODUTO ACABADO
A liberao e expedio de cada lote de produto acabado de Fator IX deve realizar-se de acordo
com o estabelecido na legislao vigente sobre Boas Prticas de Medicamentos.
E.10. TRANSPORTE
Os lotes de Fator IX devem ser transportados nas condies indicadas no item E.5.
F - COMPLEXO PROTROMBNICO HUMANO DE ORIGEM PLASMTICA
F.1. DENOMINAO
Complexo Protrombnico Humano

125

F.2. DEFINIO DESCRITIVA


O Complexo Protrombnico Humano liofilizado uma frao de protenas plasmticas que contm
Fator IX da coagulao junto com as quantidades variveis de Fatores II, VII e X; a presena e
proporo destes fatores depende do mtodo de fracionamento utilizado.
A potncia da preparao reconstituda no deve ser inferior a 20 U.I. de Fator IX/ml.
A atividade especfica, previamente adio de qualquer protena estabilizante, no deve ser
menor que 0,6 U.I. de Fator IX/mg de protena total.
F.3. MATRIA - PRIMA
F.3.1. GENERALIDADES
F.3.1.1. A matria-prima para a obteno do Complexo Protrombnico pode ser plasma fresco,
plasma fresco congelado ou unidade de plasmaferese devendo cada unidade ser identificada de
maneira que permita relacion-la corretamente com o doador e respectiva data da doao.
F.3.1.2. A matria-prima no deve ser manipulada alm do estritamente necessrio e deve ser
mantida a temperatura no superior a 20C negativos.
F.3.2. CONTROLE DA MATRIA PRIMA
F.3.2.1. O Plasma Humano para Fracionamento utilizado como matria-prima para a produo de
Complexo Protrombnico deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de unidades de
plasmafrese que tenham sido submetidas, individualmente, aos controles sorolgicos obrigatrios
estabelecidos na Monografia para Plasma Humano para Fracionamento, da Farmacopia Europia,
ltima edio. Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente aos controles sorolgicos
realizados.
F.3.2.2. Quando se tratar de produtos importados extra zona, as unidades de plasma e/ou
plasmafrese utilizadas como matria-prima para a produo de Complexo Protrombnico devem
ser provenientes de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham sido submetidas
individualmente, aos controles sorolgicos obrigatrios no pas de origem sendo obrigatria a
realizao de testes para HIV 1 e 2, Hepatite B, Hepatite C. Cada unidade de plasma testado deve
ser no reagente aos controles sorolgicos realizados.
F.3.2.3. A Autoridade Sanitria competente ao analisar o perfil epidemiolgico das patologias
transmissveis pelo sangue existentes no pas de origem da matria-prima, pode exigir a realizao
de outros testes em cada unidade de plasma coletado.
F.3.2.4. A planta produtora de Complexo Protrombnico deve efetuar o controle sorolgico de cada
unidade de plasma e de plasmafrese a ser utilizada para a produo de Complexo Protrombnico
ou certificar o(s) procedimento(s) operacional(is) da(s) instituio(es) hemoterpica(s)
fornecedora(s) da matria-prima. Esta certificao dever realizar-se, no mnimo, uma vez a cada
12 (doze) meses.
F.3.2.5. O produtor de Complexo Protrombnico responsvel pela qualidade do plasma e de todas
as matrias-primas utilizadas para a obteno de seus produtos.
F.4. CONTROLE DAS OPERAES DE FABRICAO
F.4.1. GENERALIDADES

126

F.4.1.1. INATIVAAO / ELIMINAO VIRAL


F.4.1.1.1. O mtodo de preparao de Complexo Protrombnico deve incluir uma ou mais etapas
que tenham demonstrado eliminar ou inativar vrus infecciosos conhecidos.
F.4.1.1.2. Quando se utilizam substncias agregadas para a inativao de vrus, deve-se validar os
processos posteriores de purificao para demonstrar que as concentraes desss substncias se
reduzem a um nvel tal que no ocasionem efeitos adversos nos pacientes que receberem o
produto.
F.4.1.1.3. Os mtodos utilizados devem estar validados para eliminao do risco viral e autorizados
pela Autoridade Sanitria competente.
F.4.1.2. Aditivos
F.4.1.2.1. Admite-se o uso de substncias Albumina Humana, Heparina ou outros, autorizados pela
Autoridade Sanitria competente.
F.4.1.2.2. Todos os aditivos proticos devero cumprir com os requisitos estabelecidos na
Monografia correspondente da Farmacopia Europia, ltima edio
F.4.2. CONTROLE DA MISTURA INICIAL
F.4.2.1. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra da mistura inicial deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica do pH,
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
F.4.2.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra da mistura inicial de Complexo Protrombnico deve ser submetida a Determinao da
Concentrao Protica pelo Mtodo Kjeldhal, Biureto ou Bradford.
F.4.2.3. Provas Sorolgicas
Durante a fabricao de hemoderivados o primeiro pool homogneo de plasma deve ser testado
para antgeno de superfcie do vrus da Hepatite B (HBsAg), anticorpos contra o vrus da Hepatite C
(anti-HCV) e anticorpos contra o vrus da Imunodeficincia Humana Adquirida tipo 1 e 2 (anti-HIV 1
e 2). Estas determinaes devem realizar-se atravs de mtodos de sensibilidade e especificidade
adequados e a mistura inicial deve ser no reagente para estes marcadores.
F.4.3. CONTROLE DO PRODUTO A GRANEL
F.4.3.1. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida a Determinao Potenciomtrica do pH, segundo metodologia descrita na Farmacopia
Europia, ltima edio. O pH deve estar entre 6,5 e 7,5.
F.4.3.2. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida Determinao da Concentrao Protica pelo mtodo de Kjeldahl, Biureto ou Bradford.

127

F.4.3.3. Dosagem de Fator IX


Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Dosagem de Fator IX, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima
edio. A potncia estimada no deve ser menor que 80% nem maior que 125% da potncia
declarada no rtulo. O intervalo de confiana, (P=0,95), da potncia estimada no deve ser maior
que 80% a 125%.
A potncia da preparao, reconstituda de acordo com as indicaes do produtor, no deve ser
menor que 20 U.I. de Fator IX por mililitro.
F.4.3.4. Dosagem de Fator VII
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Dosagem de Fator VII, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia,
ltima edio. A potncia estimada no deve ser menor que 80% nem maior que 125% da
potncia declarada no rtulo. O intervalo de confiana, (P=0,95), da potncia estimada no deve
ser maior que 80% a 125%.
F.4.3.5. Dosagem de Fatores II e X
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel, deve ser
submetida a Dosagem de Fatores II e X, por ensaios validados. A potncia estimada no deve ser
menor que 80% nem maior que 125% da potncia declarada no rtulo. O intervalo de confiana,
(P=0,95), da potncia estimada no deve ser maior que 80% a 125%.
F.4.3.6. Teste de Esterilidade
Uma amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida ao Teste de Esterilidade segundo metodologia descrita na Farmacopia dos Estados
Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio.
F.4.3.7. Teste de Pirognio
Um amostra coletada de forma a no comprometer a esterilidade do produto a granel deve ser
submetida ao Teste de Pirognio por inoculao endovenosa de 30 U.I. de Fator IX / Kg de peso,
em coelhos de pelo menos 1,5 Kg. O procedimento e a interpretao dos resultado devem estar de
acordo com os critrios descritos na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O
resultado deve ser satisfatrio.
F.4.4. PRODUTO ACABADO
O diluente que acompanha as preparaes liofilizadas deve cumprir com os requisitos para gua
Estril para Injetveis descritos na Farmacopia dos Estados Unidos (USP) ou Farmacopia
Europia, ltima edio.
F.4.4.1. CONTROLE DO PRODUTO ACABADO
As preparaes liofilizadas devem ser reconstitudas conforme suas instrues de uso,
imediatamente antes dos ensaios, exceto para os Testes de Solubilidade ou Umidade Residual.
F.4.4.1.1. Inspeo Visual
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Inspeo Visual contra fundos claro e
escuro. A preparao liofilizada um p ou massa slida frivel branca ou ligeiramente amarelada.

128

A soluo deve apresentar colorao entre o incolor e o amarelo plido; deve estar lmpida ou
ligeiramente opalescente e isenta de partculas.
F.4.4.1.2. Determinao Potenciomtrica do pH
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao Potenciomtrica do
pH,segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. O pH deve estar entre
6,5 e 7,5.
F.4.4.1.3. Determinao da Concentrao Protica
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetido Determinao da Concentrao Protica
pelo Mtodo de Kjeldhal, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
F.4.4.1.4. Determinao da Osmolalidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao de Osmolalidade segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A Osmolalidade no deve ser inferior
a 240 mOsmol/Kg.
F.4.4.1.5. Dosagem do Fator IX.
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Dosagem de Fator IX ,segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A potncia estimada no deve ser
menor que 80% nem maior que 125% da potncia declarada no rtulo. O intervalo de confiana,
(P=0,95), da potncia estimada no deve ser maior que 80% a 125%.
A potncia da preparao, reconstituda de acordo com as indicaes do produtor, no deve ser
menor que 20 U.I. de Fator IX por mililitro.
F.4.4.1.6. Determinao do Fator VII
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Dodagem do Fator VII, como descrito na
Farmacopia Europia, ltima edio, em ensaios validados. A potncia estimada no deve ser
menor que 80% nem maior que 125% da potncia declarada no rtulo. O intervalo de confiana,
(P=0,95), da potncia estimada no deve ser menor que 80% nem maior que 125% da declarada.

F.4.4.1.7. Dosagem de Fatores II e X


Uma amostra do produto Acabado deve ser submetida a Dosagem de Fatores II e X, por ensaios
validados. A potncia estimada no deve ser menor que 80% nem maior que 125% da declarada
no rtulo. O intervalo de confiana, (P=0,95), da potncia estimada no deve ser maior que 80% a
125%.
F.4.4.1.8. IDENTIFICAO
F.4.4.1.8.1. PROVA DE IDENTIDADE
Uma amostra do Produto Acabado deve ser testado quanto a sua origem, frente a antisoros
especficos e funcionantes de pelo menos de quatro espcies diferentes (anti-humano, anti-bovino,
anti-eqino, anti-caprino e anti-porcino) por imunodifuso ou por imunoeletroforese,segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A amostra deve apresentar
reatividade somente frente ao soro anti-humano. Os antisoros das demais espcies devem
apresentar reatividade exclusivamente frente seus antgenos especficos

129

F.4.4.1.8.2. Provas Complementares


A Dosagem de Fator IX, realizados de acordo com o item n F.4.4.1.5, e a Dosagem de Fatores II,
VII e X, descritos nos tens n, F.4.4.1.6 e F.4.4.1.7, contribue para a identificao do produto.
F.4.4.1.9. Teste de Esterilidade
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Esterilidade segundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio.
F.4.4.1.10. Teste de Pirognio
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Pirognio por inoculao
endovenosa de 30 U.I. de Fator IX / Kg de peso, em coelhos de pelo menos 1,5 Kg. O
procedimento e a interpretao dos resultados devem estar de acordo com os critrios descritos na
Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve ser satisfatrio
F.4.4.1.11. Teste de Inocuidade (toxicidade inespecfica)
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida ao Teste de Inocuidade, segundo
metodologia descrita na Farmacopia dos Estados Unidos (USP), ltima edio. O resultado deve
ser satisfatrio.
F.4.4.1.12. Determinao da Solubilidade
Uma amostra do Produto Acabado dever se dissolver completamente, quando adicionado o
diluente recomendado pelo produtor, no mximo em 10 minutos a uma temperatura entre 20C a
25C.
F.4.4.1.13. Determinao da Umidade Residual
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao de Umidade Residual
segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio. A Umidade Residual no
deve exceder a 3%.
F.4.4.1.14. Determinao de Heparina (se for adicionado Heparina na preparao)
Se for adicionada Heparina durante a preparao deve-se determinar a quantidade presente,
segundo metodologia descrita para Ensaio de Heparina para Fatores de Coagulao na
Farmacopia Europia, ltima edio. A amostra no deve conter mais que 0,5 U.I de Heparina por
Unidade Internacional de Fator IX.
F.4.4.1.15. Determinao de Fatores de Coagulao Ativados
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida Determinao de Fatores de Coagulao
Ativados, segundo metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
F.4.4.1.16. Determinao de Trombina
Uma amostra do Produto Acabado deve ser submetida a Determinao de Trombina segundo
metodologia descrita na Farmacopia Europia, ltima edio.
F.5. ESTOCAGEM E PRAZO DE VENCIMENTO

130

O Produto Acabado estocado a temperatura entre 2C. a 8C e protegido da luz, tem um prazo de
validade mximo de 2 anos.
F.6. ROTULAGEM
F.6.1. Rtulo do Frasco Ampola (Envase Primrio)
No rtulo do frasco ampola do Produto Acabado deve conter alm dos requisitos exigidos para
medicamentos, na legislao vigente, as seguintes informaes:
F.6.1.1.- a legenda: " Uma vez reconstituda, no utilizar se a soluo estiver turva ou apresentar
depsito".
F.6.1.2. - a legenda: "Aps a violao do frasco-ampola, o produto deve ser utilizado
imediatamente".
F.6.1.3.- a legenda: "No agitar'.
F.6.1.4.- Instruo para reconstituio.
F.6.2. Rtulo do Cartucho
O rtulo do cartucho do Produto Acabado deve apresentar as mesmas informaes exigidas para
medicamentos, Resoluo GMC n 23/95 ou Resoluo vigente.
F.6.3. Bula
A bula do Produto Acabado deve conter as mesmas informaes exigidas para medicamentos, na
legislao vigente no Pas.
F.7. REGISTROS
F.7.1.A planta produtora de hemoderivados deve manter, para cada lote produzido, registros
previstos no Regulamento sobre Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, e ainda:
F.7.1.1. Da matria prima utilizada incluindo-se o registro das unidades de plasma e de
plasmafrese acompanhada dos resultados dos controles sorolgicos realizados.
F.7.1.2. Dos procedimentos de produo e controle de cada lote.
F.7.1.3. Dos resultados obtidos.
F.7.1.4. De sua distribuio.
F.7.2. Estes registros, devem estar disponveis na Unidade de Controle de Qualidade do produtor,
no mnimo 1 ano aps expirados os prazos de validade dos respectivos lotes.
F.8. MEMRIA (ARQUIVO DE AMOSTRAS)
F.8.1. O arquivo de amostra tem como objetivo possibilitar a verificao, a qualquer momento, das
caractersticas do produto. O fabricante deve reter, no mnimo 6 meses aps a data de vencimento
de cada lote de Produto Acabado, uma amostra significativa do mesmo, assim como uma amostra
da mistura inicial que lhe deu origem.

131

F.8.2. A amostra da Mistura Inicial deve ser mantida a temperatura no superior a 20C negativos.

F.8.3. As amostras do Produto Acabado devem ser mantidas nas condies estabelecidas pelo
produtor.
F.9. LIBERAO E EXPEDIO DO PRODUTO ACABADO
A liberao e expedio de cada lote de produto acabado de Complexo Protrombnico deve realizarse de acordo com o estabelecido na Regulamentao sobre Boas Prticas de Fabricao de
Produtos Farmacuticos vigente no Pas.
F.10. TRANSPORTE
Os lotes de Complexo Protrombnico devem ser transportados nas condies indicadas no item F.5.

Anexo II
Portos e Aeroportos autorizados a receber produtos hemoderivados de uso humano
PORTOS:
Porto de Santos - So Paulo
Porto do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro
AEROPORTOS:
Aeroporto de Confins - Minas Gerais
Aeroporto de Salgado Filho - Rio Grande do Sul
Aeroporto Internacional de Guarulhos - So Paulo
Aeroporto Internacional de Braslia - Distrito Federal
Aeroporto Internacional dos Guararapes - Recife - Pernambuco
Aeroporto Internacional do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro
Aeroporto Internacional Eduardo Gomes - Manaus - Amazonas

132

RESOLUO DE DIRETORIA COLEGIADA N 61, DE 25 DE AGOSTO DE 2008


Dispe sobre Critrios para Harmonizao de Nomenclatura (Denominao Comum Brasileira) de
Soros e Vacinas.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de
1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno
aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006,
republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 19 de agosto de 2008, e
considerando as competncias da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria face a Lei n 8.080/90,
Lei n 6.360/76, Lei n. 9.782/99, Lei n. 9.787/99, Decreto n 79.094/77, Decreto n. 3.029/99,
Decreto n 3.181/99 e Instruo Normativa n. 1/94;
considerando a Portaria n. 782, de 27 de junho de 2008 que estabelece competncia da
Farmacopia Brasileira de subsidiar a ANVISA na elaborao das Denominaes Comuns
Brasileiras (DCB) e no estabelecimento de regras de grafia e traduo das Denominaes
Comuns Brasileiras (DCB) a serem aprovadas pela ANVISA;
considerando a Portaria n. 142, de 26 de fevereiro de 2008, que nomeou o Comit Tcnico
Temtico das Denominaes Comuns Brasileiras da Farmacopia Brasileira;
considerando a necessidade de estabelecimento de regras especficas para a nomenclatura e de
traduo para as denominaes comuns brasileiras de soros e vacinas, elaboradas pela Comit
Tcnico Temtico das Denominaes Comuns Brasileiras, da Comisso da Farmacopia
Brasileira;
considerando a ausncia de normas internacionais e recomendaes da Organizao Mundial da
Sade (OMS), aos seus pases membros sobre a nomenclatura se soros e vacinas;
considerando a Consulta Pblica n. 102, de 22 de outubro de 2007, que tornou pblica a
proposta de regulamento tcnico elaborado atravs de um trabalho conjunto entre as
Subcomisses de Denominaes Comuns Brasileiras (nomeada pela Portaria n. 481/2005) e de
Imunobiolgicos (nomeada pela Portaria n. 1094/2003) da Farmacopia Brasileira, juntamente a
outros convidados dos setores relacionados ao tema;
considerando a Resoluo de Diretoria Colegiada n. 211, de 20 de novembro de 2006 das
Denominaes Comuns Brasileiras (DCB) e as suas atualizaes;
adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua
publicao:
Art. 1 Aprovar os Critrios para Harmonizao de Nomenclatura (Denominao Comum
Brasileira) de Soros e Vacinas na forma do anexo.
Art. 2 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
ANEXO
REGULAMENTO TCNICO: REGRAS DE TRADUO E GRAFIA PARA SOROS E VACINAS.
1. Princpios gerais

133

1.1. A denominao de uma vacina e/ou soro hiperimune e a seleo de nomes para os produtos
imunobiolgicos devem satisfazer os critrios das Denominaes Comuns Brasileiras - DCB e
Denominaes Comuns Internacionais - DCI.
1.2. A denominao comum ou genrica brasileira escrita em letras minsculas.
1.3. Os nomes comuns ou genricos devero distinguir-se fontica e ortograficamente.
1.4. Evitar nomes comuns ou genricos que, por ortografia e/ou fontica, dem margem a
confuso com outros j em uso.
1.5. A nomenclatura dever obedecer grafia e fontica da lngua portuguesa do Brasil, exceto
no caso de alguns produtos imunobiolgicos em que o nome principal seja o agente patognico.
1.6. No usar consoante muda no final do nome da vacina e/ou soro hiperimune, ou seja, os
nomes terminados em d, n, t e outras consoantes mudas so seguidos de vogais.
1.7. As vacinas e os soros hiperimunes so apresentados na lista da DCB em ordem alfabtica e
seguidos pelos respectivos derivados, igualmente relacionados em ordem alfabtica, com
exceo de nomes j aceitos tradicionalmente.
1.8 Casos no contemplados e/ou que ocasionem dvidas devem ser encaminhados Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), que os submeter Comisso da Farmacopia
Brasileira.
2. Regras para denominao de vacinas
2.1. Nome (s) principal (ais)
2.1.1. O nome principal da vacina deve ser constitudo do nome da doena ou, para algumas
situaes em que o agente etiolgico no causa uma doena especfica, o nome da vacina deve
ser constitudo do nome formal em latim/grego daquele agente. Os nomes taxonmicos dos
microorganismos celulares devem estar em itlico e no devem ser abreviados.
Exemplos:
vacina hepatite B
vacina pneumoccica (doena pneumoccica)
vacina herpes zoster (doena herpes zoster)
vacina meningoccica (doena meningoccica)
vacina Haemophilus influenzae b
2.1.2. Em vacinas tradicionais, estabelecidas h muitos anos, em que os nomes j so
amplamente aceitos e utilizados, a denominao permanece inalterada e so indicadas com
asteriscos (*) na listagem de nomes propostos apresentada no item 4 deste regulamento.
Exemplo: vacina BCG
2.2. Especificidade

134

2.2.1. Para evitar ambigidades entre os nomes das vacinas, selecionar o nome da doena ou do
agente etiolgico, de forma a distinguir vacinas com denominaes semelhantes.
2.2.2. Na denominao inicial de vacina, se a mesma for adsorvida, deve-se colocar o termo
adsorvida aps a palavra vacina.
Exemplo: vacina adsorvida difteria e ttano
2.2.3. Para indicar caractersticas distintas, no definidas no item 2.2.2, devem ser utilizados
especificadores entre parnteses, em letras minsculas, imediatamente aps o nome da doena
ou agente etiolgico e que so os seguintes: acelular, conjugada, polissacardica, atenuada, viva,
inativada, recombinante, fragmentada, subunitria e virossomal.
Exemplos:
vacina adsorvida difteria, ttano e pertussis (acelular)
vacina Haemophilus influenzae b (conjugada)
vacina poliomielite I, II e III (inativada)
vacina poliomielite I, II e III (atenuada)
vacina hepatite B (recombinante)
vacina influenza (fragmentada)
vacina influenza (subunitria)
vacina hepatite A (virossomal)
2.2.4. Em casos especficos nos quais ocorram alteraes na formulao e seja relevante a
diferenciao de uso, deve ser adicionado ao final do nome do produto o termo apropriado.
2.2.5. Para indicar at no mximo 6 sorotipos especficos, devem ser adicionados, aps o nome
da vacina, letras e/ou nmeros. No caso de os sorotipos serem definidos por letras, utilizar
maisculas e sem espao. Quando definidos por nmeros devem ser separados por vrgulas. A
partir de sete sorotipos usar o nmero seguido de hfem e da palavra valente sem espao. Outros
especificadores devem ser colocados aps os sorotipos.
Exemplos:
vacina meningoccica AC (polissacardica)
vacina meningoccica ACWY (conjugada)
vacina papilomavrus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante)
vacina pneumoccica 7-valente (conjugada)
vacina pneumoccica 23-valente (polissacardica)
vacina poliomielite 1, 2, 3 (atenuada)

135

2.2.6. Em algumas vacinas, quando for necessria a distino da origem do agente patognico, o
termo especificador deve ser colocado aps o nome do agente.
Exemplos:
vacina rotavrus humano G1P1[8] (atenuada)
vacina rotavrus humano/bovino G1, G2, G3, G4 e P1[8] (atenuada)
2.3. Vacinas combinadas com diferentes agentes etiolgicos
2.3.1. Denominaes
2.3.1.1. Para vacinas com antgenos para prevenir duas ou mais doenas, os nomes devem ser
separados por vrgulas (,) e em ordem alfabtica.
2.3.1.2. Em combinaes de vacinas tradicionais, em que os nomes j so aceitos e amplamente
utilizados, a seqncia dos antgenos permanece inalterada, independente da ordem alfabtica
dos componentes.
Exemplos:
vacina adsorvida difteria, ttano e pertussis
vacina sarampo, caxumba e rubola
2.3.1.3. Quando um novo antgeno for adicionado a uma combinao j existente, o nome do
novo componente deve ser posicionado aps os antgenos previamente combinados.
Exemplos:
vacina adsorvida difteria, ttano, pertussis, e Haemophilus influenzae b (conjugada)
vacina sarampo, caxumba, rubola e varicela.
2.3.1.4. Quando diversos antgenos forem adicionados simultaneamente a uma determinada
combinao existente, os novos antgenos devem ser posicionados, em ordem alfabtica, aps os
antgenos previamente combinados. No caso de vacinas com reconstituio extempornea o
nome do produto liofilizado dever ser colocado no final, independentemente de ordem
alfabtica.
Exemplos:
vacina adsorvida difteria, ttano, pertussis (acelular), hepatite B (recombinante), poliomielite 1, 2
e 3 (inativada), Haemophilus influenzae b (conjugada)
3. Regras para denominao de soros hiperimunes heterlogos
3.1. Nome (s) principal (ais)
3.1.1. Aps o nome soro, deve ser utilizado o prefixo de origem grega anti-, seguido pelo radical
especfico sem o emprego de hfen, com exceo de radicais iniciados por h, r ou s, em que
necessrio o acrscimo do hfen.

136

3.1.2. O radical do nome principal do soro deve ser constitudo pelo radical referente s toxinas
bacterianas, bactrias, vrus e gnero de animais peonhentos especificamente neutralizados pelo
soro.
3.1.3. O sufixo grego - ico - deve ser adicionado para qualificar o radical.
Exemplo:
soro antibotrpico, em que o radical se refere s serpentes do gnero Bothrops.
3.1.4. Em soros com nomenclatura tradicionais, em que os nomes j so amplamente aceitos e
utilizados, a denominao permanece inalterada e so indicados com asterisco (*) na listagem de
exemplos de nomenclatura de soros e vacinas, constante no item 4.
Exemplos:
O soro antielapdico se refere famlia das serpentes corais e no ao gnero Micrurus.
O soro antiescorpinico se refere ao gnero Tityus.
3.2. Especificidade
3.2.1. Para evitar ambigidades entre os nomes dos soros, selecionar o nome da toxina
bacteriana, bactria, vrus e gnero de animais peonhentos, de forma a distinguir os soros com
denominaes semelhantes.
3.2.2. Para soros contra clulas humanas, o nome principal deve ser constitudo do nome clula
utilizado como agente imunizante, seguido do nome do animal empregado, entre parnteses.
Exemplo: soro antitimcito (coelho)
3.2.3. Para identificar um soro por seu nmero de tipos, grupos ou antgenos neutralizados, a
quantidade dos componentes ou valncia adicionada, entre parnteses, aps o nome principal.
Para soros que neutralizam acima de uma valncia, utilizar termo numrico (bivalente ou
trivalente).
Exemplos:
soro antibotulnico (trivalente), o que significa dizer que neutraliza trs tipos de toxina
soro antibotrpico (pentavalente), o que significa dizer que neutraliza venenos de cinco espcies
de Bothrops.
3.3. Denominao de soros combinados
3.3.1. Para soros contendo imunoglobulinas heterlogas para neutralizar dois ou mais antgenos,
os nomes devem ser separados por vrgulas, com exceo do soro antiaracndico
tradicionalmente utilizado.
Exemplos:
soro antibotrpico (pentavalente), anticrotlico e antilaqutico
soro antiaracndico (Loxosceles e Phoneutria) e antiescorpinico

137

3.3.2. Em combinaes de soros que neutralizam diversos antgenos, os nomes principais so


listados em ordem alfabtica, de acordo com os nomes oficiais dos soros.
4. A aplicao das regras para nomenclatura de soros e vacinas est exemplificada na lista a
seguir:
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
4.10
4.11
4.12
4.13
4.14
4.15
4.16
4.17
4.18
4.19
4.20
4.21
4.22
4.23
4.24
4.25
4.26
4.27

4.28

4.29
4.30

4.31

Soro antiaracndico* (Loxosceles e Phoneutria) e


antiescorpinico
soro antibotrpico (pentavalente)
soro antibotrpico (pentavalente) e anticrotlico
Soro antibotrpico (pentavalente), anticrotlico e
antilaqutico
soro antibotrpico (pentavalente) e antilaqutico
soro antibotulnico (trivalente)
soro anticrotlico
soro antidiftrico
soro antielapdico* (bivalente)
soro antiescorpinico*
soro antilonmico
soro antiloxosclico (trivalente)
soro anti-rbico
soro antitetnico
soro antitimcito (coelho)
soro antitimcito (eqino)
vacina BCG*
vacina caxumba (atenuada)
vacina adsorvida difteria e ttano adulto
vacina adsorvida difteria e ttano infantil
vacina adsorvida difteria, ttano e pertussis*
vacina adsorvida difteria, ttano e pertussis*
(acelular)
vacina adsorvida difteria, ttano, pertussis* (acelular)
adulto
vacina adsorvida difteria, ttano, pertussis* e
Haemophilus influenzae b (conjugada)
vacina
adsorvida
difteria, ttano, pertussis*
(acelular), Haemophilus influenzae b (conjugada)
vacina adsorvida difteria, ttano, pertussis* e
hepatite B (recombinante)
vacina adsorvida difteria, ttano, pertussis*, hepatite
B (recombinante) e Haemophilus influenzae b
(conjugada)
vacina
adsorvida
difteria, ttano, pertussis*
(acelular), hepatite B (recombinante) e Haemophilus
influenzae b (conjugada)
vacina adsorvida difteria, ttano, pertussis* (acelular)
e poliomielite 1, 2, 3 (inativada)
vacina
adsorvida
difteria, ttano, pertussis*
(acelular), poliomielite 1, 2, 3 (inativada) e
Haemophilus influenzae b (conjugada)
vacina
adsorvida
difteria, ttano, pertussis*

138

4.32
4.33
4.34
4.35
4.36
4.37
4.38
4.39
4.40
4.41
4.42
4.43
4.44
4.45
4.46
4.47
4.48
4.49
4.50
4.51
4.52
4.53
4.54
4.55
4.56
4.57
4.58
4.59
4.60
4.61
4.62
4.63
4.64
4.65

(acelular), hepatite B (recombinante), poliomielite 1,


2, 3 (inativada) e Haemophilus influenzae b
(conjugada)
vacina febre amarela (atenuada)
vacina Haemophilus influenza b (conjugada)
vacina adsorvida hepatite A (inativada)
vacina adsorvida hepatite A (virossomal)
vacina adsorvida hepatite A e hepatite B
(recombinante)
vacina hepatite B (recombinante)
vacina influenza (fracionada, inativada)
vacina influenza (inativada, subunitria)
vacina influenza (inativada, virossomal)
vacina influenza (atenuada)
vacina meningoccica AC (polissacardica)
vacina meningoccica C (conjugada)
vacina meningoccica BC (polissacardica)
vacina meningoccica ACWY (conjugada)
vacina papilomavrus humano 6, 11, 16 e 18
(recombinante)
vacina
papilomavrus
humano
16
e
18
(recombinante)
vacina pneumoccica 23-valente (polissacardica)
vacina pneumoccica 7-valente (conjugada)
vacina poliomielite 1, 2 e 3 (inativada)
vacina poliomielite 1, 2 e 3 (atenuada)
vacina raiva (inativada)
vacina rotavrus humano G1P1[8] (atenuada)
vacina rotavrus humano/bovino G1, G2, G3, G4 e
P1[8] (atenuada)
vacina rubola (atenuada)
vacina sarampo (atenuada)
vacina sarampo, rubola*
vacina sarampo, caxumba, rubola*
vacina sarampo, caxumba, rubola e varicela
(atenuada)
vacina ttano (inativada)
vacina febre tifide (polissacardica)
vacina febre tifide (atenuada)
vacina varicela (atenuada)
vacina varola (atenuada)
vacina herpes zoster (atenuada)

*Vacinas com nomenclatura consagrada pelo uso.

139