ARTIGO DE REVISAO A Injuria de Reperfusdo Miocardica Antonio Luiz 8 Brasileiro Cardiclogista Chefe da Unidade Coronaria do Hospital de Cardiologia de Laranjeiras: Enderago picorrespondéneia: Largo do Machado, 29/707 Catele - Rio de Janeiro - Rj, Cop 22221-020 Rio de Janeiro RESUMO Com 0 uso cada vez mais frequente de técnicas de reperlusdo miocardica (trombélise, angioplastia € cirurgia} maior interesse tem sido despertado por medidas que possam otimizar os resultados des- tes procedimentos, Uma dessas medidas 6 a pre- vengao do fenémeno conhecido como “injuria de reperfusdo miocardica’., Este fenémeno, outrora de importancia e até mosmo de existéncia discutivel, 6 hoje estudado em todos os grandes centros de pesquisa do mundo levando a um rapido acumuto de conhecimentos, Embora muitas dividas perma necam, traia-se, sem duvida, de um assunto im- portante, empolgante e oromissor. PALAVRAS-CHAVE reperfuséo, injaria, radicais livres SUMMARY ‘THE MYOCARDIAL REPERFUSION INJURY With the crescent utilization of methods of myocardial reperfusion (thrombolysis, angioplasty and CABG surgery) the interes! for measures that could optimize the end results of these methods has been increased. One of these measures is the prevention of the phenomenon known as "myocardial reperfusion injury” ‘This phenomenon, whose importance had been for many time under discussion, has been now investigated all around the world, Although many ‘questions are not yet answered, itis, no doubt, @ very important, exciting and promising subject KEY WORDS reperfusion, injury, free radical Rev SOCERJ VolX N°2 ‘AbriMaio/Jun - 1997 79I. INTRODUCGAO Desde a publicagao dos resultados finais do célebre estudo GISS]em 1986, (1) resultados estes corrobo- radios pelo estudo ISIS 2 em 1988,(2) a terapia rombolitica (TT) se disseminou por todo o mundo. Multos outros esiudos realizados posteriormente (3- 5) contitmaram que 0 uso de agentes tromboliicos nas primeiras horas do infarto agudo do miocardio (IAM) € capaz de reduairsignificativamente a mortal dade devido sua capacidade de restaurar o fluxo na artéria coronaria ocluida, salvando uma porgao im: Portante de miocardio antes imemediavelmente con- ‘denado a entrar em processo de necrose com conse. quente deterioragao da fungao ventricular Os principals beneticios resultantes deste salvamen- to dacorrem da menor probabilidade de desenvoli- mento de insuficiéncia ventricular esquerda e/ou di reita, tanto aguda quanto crénica pois, osorrerao me- Nos disfungées ventriculares, menos complicagdes mecanicas (insuficiéncia mitral aguda, comunicagao interventricular @ rutura de parede livre) e menor remodelagem Por outro jado, varios estudos demostraram que uma {ragao imponante daquele miocérdio ainda viavel no momento da tepertusdo, ao invés de se recuperar, pelo Ccontrario, sofria um processo de agressao que levava ‘morte celular. A exata paricipagzo deste fendmeno ‘nos resultados finais da TT nao & conhecida mas, dados recolhidos de modetos animais, (6) sugerem ue e'e pode trazer importante prejuizo a recupara, $0 da fungao ventricular. Em outras palavras, uma parte importante do beneticio trazido pela repertusdo seria perdido. Zughaib et al (7) demenstraram que a maior parte do dano ao miocardio ocarre dent do primeiro minuto da repertusdo. A este fenémeno deu-se o nome de “injuria de reperfusao” ou “injuria isquémica’ ou ainda “injuria de teoxigenagao".(8) Varios autores admitem que © ‘stunned myocardium’ seja também resultado deste fendmeno. (9) Devido a dbvia importancia do assun- to, varios estudos foram realizados com 0 intuito de se esclarecer quais soriam as causas deste indesej vel fenémeno. A maioria dos resultados publicedos apontavam na ditego de um claro envoWvimento, neste proceso, do excesso de radicais livres de oxigénio (RLO} (6-21) produzido no momento da reperfusdo, Aiguns estudos, porém, née confirraram estes acha- dos. (22) I. HISTORICO Em 1935 Tennant © Wiggers (23) jd observavam que a reperfusao do miccardio isquémico em ces se acorn- Panhava de arritmias ventriculares graves, Em 1978, Hearse et al (24) descreveram os fendmenos que pas- saram a ser conhecidos com as nomes de “O Parado- x0 do Calcio" © "O Paradoxo do Oxigénio" onde pro- ‘curavam explicar as alteragdas ostruturais que ocorr am nas oéiuias reperfundidas. Guamier et al, (25) em 1980, descreveram 0 papel dos RLO no dano celular observado pés repertusao miocrdica. Em 1980 Doroshow et al, (26) ao demonstrarem que omisculo cardiaco continna apenas 27% de alividade de Superdxido dismutase © apenas 1.3% de atividade de catalase quando comparado com as células hepati cas, sugeriram que 0 coragao nao era um érgao “bem equipado” para lidar com reperfuséo, jd que estas so as enaimas encarregadas de neutralizar os RLO for mados nas células. Em 1985, Braunwald e Kloner (35) ublicaram um artigo antolégico soore o assunto onde Questionaram até mesmo a validade da entao emer- gente terapia trombolitica, pois todo o ganho conse- guido com a desobstrugao da artéria poderia ser per- ido devido a agresséo que os RLO exerceriam so. bre os midcitos. Na verdade até 0 advento da TT este assunto era uma preocupagdo exclusiva dos cirurgiées, que jase deparavam com este problema quando realizavam clrurgias de revascularizagao miocardica com circu lagao extra-corporea ou transpiantes cardiacos. So- mente a partir dos primeiros estudos sobre a trombélise coronariana a preocupagao passou a ser também dos clinioos. Até a publicagdio dos resulta dos do GISSI, (1) demonsirando inequivocamento, a ignificativa redugao de mortalidade com o uso de estreptoquinase, havia um compreensivel pessimis- mo quanto ao futuro deste tipo de terapia exatamen- te devido & uma superestimagao dos danos provoe: dos pela injuira de reperfusao, Desde entao, apesar dos varios estudos sobre 0 assunto, algumas per- guritas importantes continuam sem uma resposta dofinitiva: 1) quantidade de misculo afetada pela injria de reportusao seria tao significativa ao ponto de pro- vocar importante prejuizo & fungéo ventricular? 2) 0s RLO sio mesmo os principais responsaveis pelo processo? 3) existe algum método comprovadamente eficaz para detectar © quantificar a presenga dos RLO? 4) alguna draga mostrou-se superior 8s outras na redugdo da injuria de repertuséo? 5) ja existe evidéncia suficiente para justificar uma Tecomendagéo para 0 uso de alguma droga a ser adminisirada antes ou imediaiamente antes do trombolitico (¢ antes da angioplastia? E antes da Cirurgia de revasculerizagao?) Nesta revisao iremos abordar este tema, em uma lin- ‘guagem que possa ser entendida pelo cardiologista linico, € 0 que tam side feito no sentido de esclare- car estas questdes, 80 AbriMaio/Jun - 1997 Rev SOCERJ VolX N°2Il. CONCEITO DE INJURIA DE REPERFUSAO A injuria de repertusdio é umn tendmeno detectado em Situages de reoxigenagao miocardica representado por alleracdes fisico-quimicas que ocorrem em varias estruturas intra-celulares podendo levar desde ao apa~ recimento de arritmias ventriculares, ao atordoamen- to miocardico(stunned) @ até mesmo & morte celular. IV. APRESENTAGOES DA INJURIA DE REPERFUSAO A injdria de ropertuso miocardica pode se apresen- tar de varias maneiras (Figura 1). ISQUEMIA, = ¥ = oer ela eRe RA LCE USSF Figura t 4) ARRITMIAS: a reoxigenagao miocardica, em an mais de experimentagao, frequentemente provo- ca 0 aparecimento de arfitmias ventriculares grax ves como taquicardia ventricular fibrilagao ventricular. Este fato foi, como j dissemos, primei- ramente descrito por Tennant © Wiggers, om 1935.(23) Goldberg, (28) entretanto, identificou ou- tras arritmias, benignas, como marcadores de su- cosso da TT. Admite-se que a gravidade das arritmias depende de dois fatores: a durago da Isquemia e grau de restauragao do fluxo sangui- neo, Assim, nos modelos experimentais, as arrit mmias oriam graves devido ao fato de, nestes mo- delos, 0 periodo de isquemia ser curto ¢ a reperfusdo total © abrupta. Alguns autores admi tem que estas arritmias poderiam ser causa de morte stbita em pacientes portadores de angina vasoespéstica, situagao que se assemelna 20 modelo experimental da injiria de reperfuszo. ATORDOAMENTO MIOCARDICO OU INJURIA FUNCIONAL: hoje nao mais se ciscute 0 papel da injiria de reperfustio como causador do miocérdio atordoado (‘stunned’). Este fendmeno se caracte- viza por uma disfuneao do miécito que iré recupe- rar sua fungdo em aigumas horas ou dias. Hoje se B sabe que ocorre também um “atordoamento ‘ondotelia!”. (29) 3) INJURIA LETAL: & a morte celular como conse- quéncia da reperfusdo. Embora haja multas evi- déncias sobre sua existéncia, esta ainda nao pode ser definitivamente estabelecida devido a uma série de dificuldades metodolégicas. Tambem pa- rece existir tanto em nivel de midcito quanto de célula endotelial, explicando, assim, o fendmeno do “no reflow” que é a auséncia de fluxo sangu- neo através de um vaso reperfundido. V. A FISIOPATOLOGIA DA INJURIA DE REPERFUSAO A Injdria de Repertusdo Miocdrdica 6 0 equivalents miocarico do que chamamos genéricamente Sindro- me de Isquemia-Repertuso que acontece em qual- quer 6rg3o em situagdes que cursam com isquemia seguida de reinicio do fluxo sanguineo. Hé muitos anos os cirurgises jé conhecem este problema ocor- rendo tanto nas cirurgias de revascularizagao miocdr- dica, (30-32) quanto nos transplants cardiacos, pois em ambas ao situagdes ocorre a sequéncia isque: mia-repertuséo. Os clinicos comegaram a se preocu- par com este fendmeno depois da disseminagao da TT, porém, hoje, como ja dissomos antes, pesquisas ja detectaram o problema ocorrendo em situagies to variadas como infarto sem O, (16) repertusio espon- tanea, angioplastia, (83,35) angina vasoespéstica e outras, ou seja, em qualquer situagao que possa cur sar com iquemia sequida de reperfusio. (Os mecanismos envolvidos na fisiopatologia da init ria de reperfuséo so complexos © envolvem desde bioquimica & biologia molecular, As teorias mais acei- tas para explicar 0 fendmeno so aquelas conhedi- das como “O Paradoxo do Calcio” € 0 "Paradoxo do Oxigénio” ou “Hipstese Oxiradical’. A primeira tenta cexplicar todas as alteragdes celularos €omo um fené- meno decorrente do grande intluxo de calcio para o interior da célula que ocorre no momento da roperfuséo. A segunda tenta fazé-lo com base nas alteragdes provocadas pelo chamado “stress ‘oxidativo". Vamos rever, em uma linguagem que pos ‘sa ser entendida pelo cardiologista olinico, a chama- da Hipstese Oxiradioal que é, sem, divida, a mais ifundida. VI. A HIPOTESE OXIRADICAL 6.1. 0 QUE SAO RADICAIS LIVRES? AHlipétese Oxiradical se baseia na agéo deletéria dos RLO formados no momento da reperfuséo. Radicals livres 8&0 atomos ou moléculas com elétrons nfo pareados, capazes de exisiéncia independente e que Rev SOCERJ Vol X N°2 ‘Abr/Maio/Jun - 1987 atpodem ser formados pela perda ou pela aquisigao de tum tinico elétron. ‘Os tomos, segundo 0 modelo descrito por Rutherford ‘em 1911, 820 formados por um niicleo ¢ uma eletros- {era (figura 2). No nticleo se encontram, basicamento, as patticulas de carga positiva conhecidas como nome de protons, mas Id estdo também outras particulas: 8 neutrons, os pésitrons, os mésons, ete (na figura 2 representamos apenas os protons). © atomo de oxigénio 00 Le fiw 3 S seat ceo prétons) 00 Na figura 9-A representamos a molécula de oxigé- nlo com seus dois atomos (foram retirados os protons @ a Srbita interna para facilitar a visualizagéo). Obedecendo & "tegra do octeto” (re- gra quimica onde os étomos tendem a se juntar para formar cito elétrons em sua drbita externa), vomos que 08 dois dtomos de oxigénio, ao formar'a molé- cula de oxigénio, ficaram com & elétrons cada um ‘em suas drbitas externas. Na figura 3-B esta ocor- rendo a adigao de um elétron na érbita externa de um dos dois étomos da molécula de oxigénio que passa a ter um elétron Impar (ou nao pareado) na- quela drbita. Deste modo, através de uma REDU- CAO toi formado o anion superdxido, o mais Spopu- lar" entre todos 0s radicais livres. °° Oo 0 Figura 2 Na eletrostera iremos encontrar os elétrons que sao particulas de carga negativa. Os elétrons s80 as parti- culas de menor massa, sendo cerca de 1860 vezes ‘menores que 0s protons. Apenas a titulo de curiggidade ‘a massa de um elétron & de cerca de 9.x 10° gra- ‘mas.(36) A eletrosfora é formada por varias camadas, chamadas drbitas, € 0s elétrons se espalham por estas ‘camadas seguindo regras quimicas bem estabelecidas, (no exemplo acima representamos 0 tomo de oxigé- niio que tem apenas duas camadas contendo dois elé- trons na camada intema e seis elétrons na camada ex- tera), Em todas estas camadas os elétrons orbitam aos pares girando cada um num sentido (*spins” con- trarios, como mostrado na figura) conseguindo, assim, uma estabilidade eletromagnética, que, de outro modo, setiaimpossivel entre panticulas de mesma carga. Quan do, por algum motivo, a tiltima érbita fica com niimero impar de elétrons, seja por perda ou por ganho de um elétron,estaréformado um rad! ivre que 6 tao reatvo ue sua mela vida esté entre 10° e 10° segundos.(7) Devido a esta alta reatividade, o radical livre “atacara” qualquer coisa préxima a ele com a finalidade de for- mar um novo par. 0 étomo, molécula ou substancia “ata- cada’ passa, entao, a ter um elétron néio pareado e se {toma um radical live. Isto gera uma teagao em cadoia que, néo sondo répidamente neutralizada, tera como consequéncia, até mesmo a destruicao desta célula. 6.2, COMO SE FORMAM OS RADICAIS LIVRES? Quando o étomo recebe um elétron aizemos que ocor- reu uma REDUCAO deste étomo, Quando ele doa um elétron dizemos que ocorreu uma OXIDAGAO (ou EXCITAGAO) deste étomo.(36) Figuea A wriginio fision molecular superdxisdo Figura 3-5 A quase totalidade do oxigénio (95%) que entra na célula vai participar do processo de produgao de ener- gia (ciclo de Krebs) onde sofre um proceso de redu- 40 até formar COp € Agua, sendo, desta forma, eli minado do organismo, sem causar qualquer proble- ma. Por outro lado, uma pequena quantidade (5%), a0 softer 0 processo de redugdo, se transformara em anion superéxido, um RLO. Porque isto acontece? Para entendermos ¢ necessério sabermos que 0 pro- ‘cesso de redugo néo é sempre igual. O oxigénio pode ser reduzido de dois modos diferentes: (37) 1) REDUCAO TETRAVALENTE: através do ganho simulténeo de quatro elétrons. Este 6 0 tipo de redu- go que ocorre com 95% do oxigénio que entra na Célula _e terd, como resultado final CO2 + H20. 2) REDUGAO MONOVALENTE: 6 0 que ocorre com 08 5% restantes através do ganho de um elétion de ada vez, formando, entéo, radicais livees, pois terdo elétrons ndo pareados (figura 4). 82 AbriMaioidun - 1997 Rev SOCERJ VolX N22a REDUCAO, Oo #0 + CO» ‘TETRAVALENTE, ee REDUGAO Oo» tdnion superdxido)| | MONOVALENTE Figura 4 (0 Anion superdxido, por sua vez, ao receber mais um elétron (em nova redugéo monovalente), dé origem & um composto denominado peréxido de hi- drogénio (também conhecido com o nome de égua oxigenada), que, apesar de nao ser um RLO, 6 0 pre- cursor {ao receber mais um elétron em nova reducao monovalente) do mais reativo dos radicais livres que 6 0 radical hidroxila (figura 8). (OBS: embora os radicais livres de oxigénio sejam os mais conhecidos 6 importante abservar que muitos outros atomos e moléculas podem se tornar radicais livres. Oz os) ole SH +e" S (05%) O} dsion superxido) 20 rte 202 {pevsaido de hidroxénia) i bad alclnaey 6.3. A SINTESE FISIOLOGICA DOS RADICAIS LI- VRES (Os RLO sao formados continuamente em nosso or- ganismo através de varios mecanismos. O mais im- portante deles 6 0 metabolismo energético da célula iA citado anteriormente e demonstrado na figura 6. O Metabolismo Energético da Célula Aainesgos | Ovistnio Figuraé Rev SOCERJ VolX N82 Na verdade isto 6 0 que ocorre com 95% do axigénio que entra na célula. A figura 7 mostra © que ocorre com os outros 5%: a formagao do anion superéxido. Outros fenémenos fisiolégicos tais como asintese das prostaglandinas e fagocitose a também cursam com ‘a formagao de ALO: Como veremos a frente existem varias situagées, nao fisiolégicas, que se acompanham de aumento na for- magao de RLO. A Sintese Fisiolégica dos RLO- Figura 6.4. AS DEFESAS NATURAIS CONTRA OS RLO. Para neutralizar os RLO formados em condigées fisi- oldgicas a célula 6 dotada de dois sistemas: 1) OS VARREDORES DE RADICAIS LIVRES: so enzimas oxistentes na célula cuja agao 6 oxtrema- mente eficiento na neutralizagao dos RLO. Sao elas: = superéxido dismutase (SOD): ¢ a enzima mais ‘abundante no organismo humano.(37) Pode ser encontrado tanto no citoplasma quanto na mito- céndria. Age dismutando 0 anion superéxido em pordxido de hidrogénio. O peréxide de hidrogénio assim formado, necesita da agao de outra enzima, a CATALASE, para se transformar em agua (figu- a8), - catalase (CAT): encontra-se numa organela cha- ‘mada peroxissoma (que tem grande imporiancia nas desintoxicacées). Atua catalisando a dismuta- ‘cdo do perdxido de hidrogénio em agua + ox\gé- fio, impedindo a formacao do temivel radical hiroxila - glutation peroxidase: encontra-se no citosol e na mitocdndria. Atua junto com a catalase também im- pedindo a formagao do radical nidroxila Avonsurenonno “f menoavo ve wowace > Ace oO 7 19, o feseaes Figura 8 2) OS ANTIOXIDANTES ENDOGENOS: sao em ge- ral vitaminas e constituem a segunda linha de de- fesa natural contra os efeitos maléficos dos RLO. Sao oles (principalmente): ‘Abr/MaiolJun - 1997 83- vitarnina A - alfatocotero! (precursor da vitamina E) + Acido ascérbico (vitamina C) Os dois primairos se localizam na membrana da célu- la enquanto o ciltimo se localiza no cftosol. AS DUAS LINHAS DE DEFESA SOMENTE SERAO SUPERADAS QUANDO HOUVER EXCESSO DE FORMACAO DE RLO (STRESS OXIDATIVO) OU QUANDO, POR ALGUM MOTIVO (ISQUEMIA, PEX,), ESTIVEREM DEPLETADAS. 6.5. 0 STRESS OXIDATIVO Em condigées normals o organismo vive em estado de EQUILIBRIO OXIDATIVO (tigura 9-A). Quando as linhas de defesa sao superadas, seja por excesso de formagao de ALO, seja por deplecao das mesmas, estamos diante de uma situagéo conhecida como STRESS OXIDATIVO (Figura 9-8 ¢ C), altamente pre- judicial a0 nosso organismo, EQUILIBRIO OXIDATIVO STRESS OXIDATIVO STRESS OXIDATIVO crane oaimcenekDOs Figuras Sdo varias as situagdes que cursam com stress oxidativo. As mais conhecidas sao: + isquemia tecidual (*) isquemia-repertusao (*) = processes inflamatérios (*) - doengas neoplasicas - envelhecimento + enfermidade de Crohn = doengas auto-imunes - exposicao a radiagbes ~ poluigdio atmostérica + exposigaio ao fumo (7) Estas trés situagdes merecem especial atencao dos cardiologistas. As duas primeiras estao sondo dis- cutidas neste artigo. O papel dos RLO nos procassos Inflamatérios estard sendo discutido em outro nime- ro desta revista e seu interesse reside no fato de que ha varios estudos indicando que 0 processo da ateroscierose coronéria 6, pelo menos em parte, um fenémeno intiamatério, 6.6. COMO AGEM OS RADICAIS LIVRES ? ‘Apés superarem as primeiras jinhas de defesa, os RLO chegam & membrana celular, que, em caso de gran- de dano, levara & morte celular, Para que possamos entender este proceso toma-se necessario uma répida @ suscinta recordagao sobre a estrutura da membrana celular. Como demonstrado na figura 10, a membrana celular 6 formada por vari= as camadas: uma camada extema de mucopolissacarides, + uma camada proteica, ~ uma camada lipidica formada principalmente por fostolipideos, - uma outra camada proteica, ‘A molécula de fosiolipideo 6 formada por um polo hi- Ct6filo de Acido fosfatitico © um polo hidréfobo forma- do por duuas cadeias de écidos graxos insaturados com duplas ligagbes carbono-carbono. Estrutura Bésica da Membrana Celular a mete: > ipdcoe | acipice 00800 OBBO _ pacne ceninebiin eine © en patorinsen to tio) 7 em plore eatin e cider pres Con dpi goes ernie -) Figura 10 se aeons Figwa ts Na figura 11-A vemos o ataque de um radical hidroxila (poderia ser qualquer RLO) & membrana celular, inici- ando 0 que hoje se conhece com o nome de “peroxidagao lipidica da membrana celular’. 0 RLO, 0 ser reduzido ("roubando” um olétron de uma das duplas ligagdes da cadeia de dcidos graxos) forma um novo RLO, que ataca a ligagao vizinha, ¢ assim por diante, Poderd ocorrer extenso dano a memorana 84 AbriMaio/Jun - 1997 Rev SOCERJ Vol X N°2com a formagao de verdadeiras “Tendas idnicas® (Fi- guia 11-B). Este processo prosseguira até que: haja 0 encontro de dois radicais livres (é nisto que se baseia a ado dos antioxidantes) com neutral zagao dos dois, - ocorra a morte celular 6.7. 0 QUE ACONTECE NA INJURIA DE REPERFUSAO MIOCARDICA? Durante © periodo de isquemia ocorre um processo de degradacio do ATP até hipoxantina como demons- trado na figura 12, Paralelamento, ocorre a transtor- maga da xantina-dehidrogenase em xantina-oxidase em presenga do calcio, que como sabemos, se en- contra em grande quantidade dentro da célula sem pre quo ela esta isquémica. Em presenga de oxigénio {a0 ocorrer a reoxigenagao) a xantina-oxidase aluara sobre a hipoxantina formando xantina como mostra a figura 13, Nesta reago quimica ocorrerd a liberagao de uma grande quantidade de elétrons que por sua vve2, através do proceso de redugzo monovalente (visto anteriormente), provocaré uma verdadcira ex plosdo de RLO. Somando-se a isto o fato de que & célula se encontrava com suas defesas anti-ALO depletadas pela isquemia, fica facil entender a peri- gosa situagao de STRESS OXIDATIVO que se esla~ belecerd neste momento TSOUEMTA o 8 ae RS ap a a apex acne HIPOSANTINA, 6.8. EVIDENCIAS DA HIPOTESE OXIRADICAL Ha evidéncias diretas e indiretas da participagao dos ALO durante a repertusao miocérdica, 4) INDIRETAS: - pela comparaco do resultado final sobre a fungao ventricular esquerda e/ou 0 tamanho da area necrosada, com @ sem pré-tratamento com alguma substancia com ago antioxidante, Ha, na literatura, inameros estudos demonstrando isto, como ja comen- tamos anteriormente. As substancias que tém sido mais utiizadas nas pesquisas so: SOD associada & CAT, manitol, vitamina C, Trolox (6) (analogo hidrossoluvel da vitamina E), deferroxamine, alopurinol (31), n-aceiil cisteina, e, mais recentemen- te, a coonzima Q10.(38-39) 2) DIRETAS: ‘Atrayés de técnicas capazes de detectar e quantificar ‘05 RLO na vigéncia de modelos de injuria de reperfusdio com e sem pré-tratamento. Ha varias téc- ricas capazes de fazer isto, porém, as mais ullizacas nos estudos sobre 0 assunto tem sido: -Teste do TBA: esta técnica utiliza o acide tiobarbitirico (TBA) para medir a quantidade de malondialdeido {MDA} formado no momento da reperlusdo. © MDA 6 um dos produtos finais da peroxidacaio lipidica provocada pelos RLO. De modo ‘que um aumento na concentragao de MDA no seio venoso significa que ocorreu um aumento na produ- 0 dos RLO. -Espectroscospia de Ressonancia Paramagnética {EPR): a medida direta dos radicais livres 6 quase impossivel devide,sue curtissima meia vida que varia enire 10° a 10 sogundos. Algumas substancias, Genominadas “SPIN TRAPS", ao interagir com um RLO, formaré uma nova substéncia denominada “SPIN ADDUCTS", RADICAL LIVRE + PIN TRAP" = "SPIN ADDUCT (“spin trap” mais ullizado 6 0 alfa phenyl nter-butyl nitrone (PBN), RADICAL LIVRE + PBN = PBN ADDUCT Em um experiment tipico (figura 14), ocorre grande aumento na produgao de PBN ADDUCTS nos prime ros minutos de reperfusdio. Quando se compara an mais pré-tratados (por exemplo com SOD+CAT) com no pré-tratados, observa-se uma significativa redu- ‘Ao na produgdo de PBN ADDUCTS no grupo pré- tratado, comprovando a importante participagao dos LO nas situagées de isquemia-repertusao. o | eel a se §|natonoctase - oO 3 = t 3B) xawrmconnase 3 ADENQSINA (xo) IKOINA x“ woxannina —O2°%0__,. xaninas Rev SOCERJ VolX N°2 ‘Abr/Maio/Jun - 1997 85ed do PBN tact ~iceto do ronan coin dees “lta dacmcongs PON perce" eso anid ESPECTAGSCOMIA De ResNON CA PARAMAGNETIC ELETROMICA PR) Figura te 6.9. OLADO BOM DOS RADICAIS LIVRES Quase sempre nos refetimos aos radicals livres como 08 ‘Vildes"da histéria, Embora quase sempre isto seja verdade, ha situagdes em que nossa vida pode de- pender da atuagaio dates. O fendmeno da fagocitose, ‘ao importante para a defesa do organismo contra as infecg6es, 86 6 possivel gragas a ado dos radicais livres. Na figura 15 vemos as bactérias sendo englobadas pelo neutrofilo dando inicio a formagao do fagossoma, Em seguida, nor acao da enzima NADPH-oxidase, corre uma grande formagao de anions superéxidos, hum progesso conhecido por “ativagao do neutrstilo” Estes RLO irdo atacar as membranas das bactérias, destruindo-as @ sendo posteriormente inativados pe- los vatredores celulares. entre ved Figura 15 VIO PAPEL DOS ANTIOXIDANTES A busca de uma droga capaz de neutrelizar 0 exces- so de RLO formados no momento da reperfuséo jé vem de varios anos. Ha uma enorme dificuldade de se estabelecer uma metodologia confidvel para ava- liar 08 resultados, principalmente devido & curtissima meia vida dos RLO, o que leva @ uma grande dificul- dade de deteceao @ mensuragao de sua presenca. A droga mais usada continua sendo a superdxido dismutase (SOD) e os resultados ainda nao so defi- nitivos embora claramente favoraveis, Uma das mai- ores dificuldades dos pesquisadores consiste no fato de que a injuria de reperfusdo ndo pode ser tratada, uma vez que 0 dano provocado por ela ocorre quase gue integralmente dentro dos primeiros minutos aps Iniciada a reperfusao. (7) Deste modo, no contexto ‘mais importante que é 0 infarto aqudo do miocardio, a droga necessitaria ser administrada imediatamente an- tes do inicio da administragéo do agente trombolitioe ara que, no momento em que ocorrer a repertuséo, possa chegar a célula isquémica no mesmo momen- to que 0 oxigénio e em uma concentragao suticiente para neutralizar 0s RLO a medida que eles vo sendo produzidos. A vitamina E, por exempio, embora seja um dos mais poderosos antioxidantes conhecidos, nao ode ser usada neste contexto por ser lipossolivel & nao se prestando para intusdes intravenosas, Um andilogo hidrossolivel da vitamina E, chamado Trolox, tem sido utllizado com alguns resultados surpreen- dentes, mosirando uma redugao de mais de 80% da rea infartada nos animais pré-tratados. (6) A vitami- ‘na C, embora possa ser administrada na veia em gran- des doses, nao parece ter um efeito antioxidante sufi lentemente poderoso para, sozinha, exercer 0 efeito necessério, Atualmente as atengdes esto voltadas para a ubiquinona, ou coenzima Q10, (38,39) subs- fancia_presente no Ciclo de Krebs, que parece ter importante efeito antioxidante e com alguns resulta- dos promissores neste contexto. Vérias outras subs- tancias com ago antioxidante, como manitol, halopurinol, deferroxamine, etc, tam também sido investigadas com resultados também promissores. VIII. COMENTARIOS FINAIS O estudo dos RLO, era até pouco tempo atras, rele- gado a um plano inferior e até mesmo considerado, Por muitos, como charlatanismo. Por este motivo os profissionais “sérios" sempre procuraram se afastar de tudo 0 que dizia respeito a este assunto. Entretan- to, as pesquisas néo deixam mais qualquer divida: os RLO esto mesmo envolvidos na fisiopatologia de muitas doengas. Na érea da cardiologia, como vimos neste arligo, 0 papel dos RLO 6 extremamente impor- tante, tanto na coranariopatia aguda (injdiria de reportus’o) quanto na orénica (aterosclerose), assim como é importante tanto para 0 caraiologista clinico quanto para o citurgiao cardiaco (transplante é cirur- gia de revascularizacdo miocardica) e para o hemodinamicista (angioplastia). © reconhecimento da importancia da injuria de reperiusio levara, certamento, ao desonvolvimento de nova drogas com 0 poder de neuttalizar os RLO ex- pandindo, entao, os ja consagrados beneficios da TT. Com isso, 6 de se esperar, que milhares de vidas a mais poderao ser salvas anualmente, Embora ainda ndo se tenha até este momento uma resposta defini- tiva para qual seria a melhor maneira de neutralizar a injlria de repertusdo no contexto do IAM, ja ha sufici- ente evidéncia acumulada para se recomendar 0 uso proflltico de agentes antioxidantes em pacientes com alto risco de sofror um IAM assim como também para pacientes que serdo submetidos a situagoes de is- 86 = Abr/Maio/Jun - 1997 Rev SOCERJ VolX Nezquemia-repertuso tais como a angioplastia, a cirur- gia de revascularizagéo miocardica com circulagao extra-corpérea @ o transplante cardiaco, VII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1.Gruppo ltaliano per fo Studio della Streptochinasi neil'Infarto Miocardico (GISSI). Etfetiveness of Intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1397-402. 2.1SIS-2 ( Second International Study of infarct ‘Survival ) Collaborative Group. 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