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HEPATITES VIRAIS:

EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

Programa de Educação Médica Continuada

CREMESP

MARCIA VILLANOVA

Divisão de Gastroenterologia

Departamento de Clínica Médica

HCFMRP-USP

Epidemiologia

HEPATITE B

Cerca de 1/3 da população mundial tem evidência

sorológica de infecção atual ou passada de infecção

pelo HBV

350 milhões cronicamente infectados

1 milhão de mortes por ano por cirrose e/ou

carcinoma hepatocelular

5-10% dos transplantes de fígado

Genótipos A, B, C, D, E, F, G, H

Mecanismos de transmissão do vírus B

Transfusões de sangue e hemoderivados

Sexual

Exposições parenterais

Horizontal

Transplantes de órgãos

Hospitalar Vertical *

Evolução do vírus B de acordo com a idade em que ocorre a infecção

100 100 80 80 Infecção crônica 60 60 40 40 20 20 Infecção sintomática 0
100
100
80
80
Infecção crônica
60
60
40
40
20
20
Infecção sintomática
0
0
Nasc.
1 a 6
7 a 12
1 a 4 anos
> 5 anos e
meses
meses
adultos

Idade em que ocorre a infecção

Distribuição geográfica da hepatite B crônica

0,5%

3% 8% - Alta 2-7% - Intermediária <2% - Baixa
3%
8% - Alta
2-7% - Intermediária
<2% - Baixa
77% 16%
77%
16%

Prevalência estimada do VHB no Brasil (população geral)

Prevalência estimada do VHB no Brasil (população geral) Norte (oriental) Norte 1-7% (ocidental) • • 0,8-28,6%
Norte (oriental)
Norte
(oriental)
Norte 1-7% (ocidental) • • 0,8-28,6% Nordeste 2 -7% • • Centro-oeste 2-7% Sudeste •
Norte
1-7%
(ocidental)
0,8-28,6%
Nordeste
2 -7%
Centro-oeste
2-7%
Sudeste
<1-7%
Sul
< 1%

Bensabath G et al 1973, 1985; Fonseca JCF et al, 1983,1986, 1987,1988; Gayotto LC et al,1984

Estrutura do vírus da hepatite B

Envoltório

externo

Estrutura do vírus da hepatite B Envoltório externo HBsAg Anti-HBsAg Porção central ( “ core ”

HBsAg

Estrutura do vírus da hepatite B Envoltório externo HBsAg Anti-HBsAg Porção central ( “ core ”

Anti-HBsAg

Porção central

(core)

externo HBsAg Anti-HBsAg Porção central ( “ core ” ) Genoma viral (DNA) DNA polimerase HBcAg

Genoma viral (DNA)

DNA polimerase

HBcAg

HBeAg

HBcAg HBeAg Anti-HBcAg Anti-HBeAg
HBcAg HBeAg Anti-HBcAg Anti-HBeAg

Anti-HBcAg

Anti-HBeAg

Vírus da hepatite B

Estrutura

42 nm
42 nm

Genoma

Vírus da hepatite B Estrutura 42 nm G e n o m a Envoltório externo-HBsAg Nucleocapsídeo-HBcAg
Envoltório externo-HBsAg Nucleocapsídeo-HBcAg - DNA polimerase - Genoma viral (DNA)
Envoltório externo-HBsAg
Nucleocapsídeo-HBcAg
- DNA polimerase
- Genoma viral (DNA)
Gene S - proteínas de superfícies gene P- DNA polimerase gene X- proteína X gene
Gene S - proteínas de superfícies
gene P- DNA polimerase
gene X- proteína X
gene C - core: HBcAg
- pré-core: HBeAg

Ciclo de replicação do vírus B

Ciclo de replicação do vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com

recuperação

Título

Sintomas

HBeAg

Anti-HBe

Anti-HBe

Anti-HBe
anti-HBc anti-HBc IgM HBsAg anti-HBs 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
anti-HBc
anti-HBc IgM
HBsAg
anti-HBs
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
52
100

Semanas após a exposição

Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com

recuperação

Título

Sintomas

HBeAg Anti-HBe anti-HBc anti-HBc IgM HBsAg anti-HBs 0 4 8 12 16 20 24 28
HBeAg
Anti-HBe
anti-HBc
anti-HBc IgM
HBsAg
anti-HBs
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
52
100

Semanas após a exposição

Padrão sorológico de infecção crônica pelo VHB

Título

0

Aguda (6 meses)

Crônica

(anos)

HBeAg

anti-HBe

HBsAg

0 Aguda (6 meses) Crônica (anos ) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBc anti-HBc IgM 4 8 1
0 Aguda (6 meses) Crônica (anos ) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBc anti-HBc IgM 4 8 1
0 Aguda (6 meses) Crônica (anos ) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBc anti-HBc IgM 4 8 1

anti-HBc

anti-HBc IgM

Crônica (anos ) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBc anti-HBc IgM 4 8 1 2 16 20 24
Crônica (anos ) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBc anti-HBc IgM 4 8 1 2 16 20 24
Crônica (anos ) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBc anti-HBc IgM 4 8 1 2 16 20 24

4

8

12 16 20 24 28 32 36

52

anos

Semanas após a exposição

Hepatite B

Infecção aguda

90% dos

adultos

Hepatite B Infecção aguda 90% dos adultos Resolução espontânea HBsAg (-) Anti-HBs (+) História natural 90-95%:

Resolução

espontânea

HBsAg (-)

Anti-HBs (+)

História natural

90-95%: RN

30%: infância

5-10%: adultos

Hepatite crônica

HBeAg (+)

HBeAg (-)

5-10%: adultos Hepatite crônica HBeAg (+) HBeAg (-) reativação 10-20% vários anos 5-15%/ano 2-5%/ano 8-10%/
5-10%: adultos Hepatite crônica HBeAg (+) HBeAg (-) reativação 10-20% vários anos 5-15%/ano 2-5%/ano 8-10%/

reativação

10-20%

vários anos

5-15%/ano 2-5%/ano 8-10%/ ano
5-15%/ano
2-5%/ano
8-10%/ ano

reversão

4-20%

vários anos 5-15%/ano 2-5%/ano 8-10%/ ano reversão 4-20% CIRROSE 2-5%/ ano Soroconversão espontânea HBeAg para

CIRROSE

anos 5-15%/ano 2-5%/ano 8-10%/ ano reversão 4-20% CIRROSE 2-5%/ ano Soroconversão espontânea HBeAg para anti-HBe

2-5%/ ano

Soroconversão espontânea HBeAg para anti-HBe

Portador inativo

Descompensação

20%/5 anos

0,2%/ano
0,2%/ano
Portador inativo Descompensação 20%/5 anos 0,2%/ano 1-3%/ano resolução espontânea CARCINOMA HEPATOCELULAR

1-3%/anoPortador inativo Descompensação 20%/5 anos 0,2%/ano resolução espontânea CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC)

resolução

espontânea

CARCINOMA HEPATOCELULAR

(CHC)

0,2%/ano
0,2%/ano

Hepatite B crônica HBeAg negativo

Mutações no promotor core

(A1762T/A1764G)

Mutações na região precore

(G1896A/G1899A)

Mutações na região precore (G1896A/G1899A) redução na transcrição do RNAm precore Bloqueio da

redução na

transcrição do RNAm precore

Bloqueio da tradução da proteína pre-core

na transcrição do RNAm precore Bloqueio da tradução da proteína pre-core redução da síntese do HBeAg

redução da síntese do HBeAg

HBeAg
HBeAg

Hepatite B: levantamento dos casos atendidos no Ambulatório Hepatites HC-FMRP-USP de 1992 - 2008

659 casos

N= 521

Infecção crônica pelo HBV

319 202 (60,5%) (38%) Portador inativo Hepatite crônica 81 238 (25%) (75%) HBeAg (-) HBeAg
319
202
(60,5%)
(38%)
Portador inativo
Hepatite crônica
81
238
(25%)
(75%)
HBeAg (-)
HBeAg (+)
Soroconversão
HBsAg
65 (12,5%)
9 (0,4% ao ano)
2 (0,4%)
14 (21,5%)
CHC
Cirrose
Chacha S, 2008

HEPATITE B: Avaliação diagnóstica

Fase aguda

Avaliação clínica

ALT/ AST Função hepática HBsAg IgM anti-HBc HBeAg/antiHBe

Avaliar comunicantes:

HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total

Fase crônica

Avaliação clínica ALT/ AST Avaliação da função hepática

(Albumina, BT, INR)

HbsAg; IgG anti-HBc HBeAg; anti-HBe HBVDNA (carga viral)

Biópsia hepática

US abdômen Fase avançada: endoscopia digestiva alta

Atenção: Todos os casos devem ser notificados!!!

Quem deve ser submetido a triagem

sorológica?
sorológica?

HBsAg / IgG antiHBc

História de hemotransfusão

Comunicantes sexuais

Comunicantes domésticos

Vacinação dos susceptíveis
Vacinação dos
susceptíveis

Filhos de mães portadoras do vírus B

Pacientes HIV positivo

Pacientes renais crônicos/tratamento hemodialítico

Grávidas

Objetivos do tratamento da hepatite B

Suprimir a replicação viral

Normalização das enzimas hepáticas

Soroconversão HBeAg ----- antiHbe

Soroconversão HBsAg ----- antiHBs

Melhora das alterações histológicas

Evitar a progressão para cirrose, insuficiência

hepática e CHC (melhora da qualidade de vida/sobrevida)

Interromper a propagação da doença

- A infecção não pode ser completamente erradicada pela persistência do cccDNA no

núcleo dos hepatócitos

Tratamento da Hepatite B

Decisão de tratar:

Avaliar risco de evolução da doença X risco de desenvolvimento de cepas resistentes

Dar preferência a drogas eficazes com alta barreira

genética para evitar o desenvolvimento de resistência

Conscientizar quanto a importância de adesão ao tratamento

Monitorização do paciente a fim de reconhecer/ diagnosticar resposta inadequada ou resistência

Rastreamento do carcinoma hepatocelular

EASL, 2011; AASLD, 2009

Tratamento da Hepatite B

Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador)

Vantagens:

Análogos

nucleosídeos/nucleotídeos

Vantagens:

. Tempo finito de

.

Via oral

tratamento

.

Poucos efeitos colaterais

. Sem risco de resistência

viral

Desvantagens

.

Desvantagens

.

Efeitos colaterais

.

Uso por tempo indeterminado

Risco de resistência viral

Resposta imunocelular ao vírus B

Resposta imunocelular ao vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

EFEITOS COLATERAIS INTERFERONs

EFEITOS COLATERAIS

INCIDÊNCIA COM PEGIFN ALFA E RBV

Cefaléia

47-62%

Febre

40-46%

Mialgia

37-56%

Calafrios

24-48%

Artralgia

24-34%

Náuseas

35-43%

Perda de apetite

21%

Perda de peso

29%

Diarréia

22%

Alopecia

21-36%

Rash/dermatite

20-24%

Inflamação no local da injeção

25%

Prurido

25-29%

Dispnéia

26%

Fadiga

48-64%

Insônia

33-40%

Irritabilidade

24-35%

Depressão

22-31%

Flu-like symptons

paracetamol

Desordens neuropsíquicas

tratamento psiquiátrico antidepressivos

Síndromes autoimunes

- Alterações tireoidianas

Supressão medula óssea leucopenia, neutropenia plaquetopenia

GM-CSF (Filgrastima)

Eltrombopag

(agonista receptor trombopoetina, vo)

Fried, 2002; Hadziyannis, 2004; Manns,

2001; Cornberg & col., 2009)

Tratamento da Hepatite B

Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador) Vantagens:

. Tempo finito de tratamento . Sem risco de resistência viral

Desvantagens

. Efeitos colaterais

Análogos

nucleosídeos/nucleotídeos

Vantagens:

.

Via oral

.

Poucos efeitos colaterais

Desvantagens

.

Uso por tempo indeterminado

.

Risco de resistência viral

Ciclo de replicação do vírus B

Ciclo de replicação do vírus B Dienstag JL NEJM 359(14): 1486-1500, 2008

Dienstag JL NEJM 359(14): 1486-1500, 2008

Hepatite crônica B Fases de doença

Quem deve ser tratado?

Imuno Imuno Portador Mutante tolerância reação inativo Pre-core HBeAg positivo positivo negativo negativo
Imuno
Imuno
Portador
Mutante
tolerância
reação
inativo
Pre-core
HBeAg
positivo
positivo
negativo
negativo
ALT
N ou pouco
elevada
elevada
normal
flutuante
HBVDNA
> 10 8 UI/ml
> 10 5 UI/ml
<2000UI/ml
flutuante
Bx hepática
Se> 40a.
ou se
Opcional/
não
Opcional/
recomend.
recomend.
ALT>1xLSN
conduta
Tratar se ≥A2
e/ou F2
Tratar se ≥A2
e/ou F2
não
Tratar se ≥A2
e/ou F2

Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B

Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos A n á l o g

Análogos

nucleosídeos

para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos A n á l o g o s
para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos A n á l o g o s

Análogos

nucleotídeos

nucleosídeos A n á l o g o s nucleotídeos IFN IFN Peguilado ★ lamivudina #
IFN IFN Peguilado ★ lamivudina # entecavir adefovir tenofovir convencional Alfa 2a ou 2b 5MUI/dia
IFN
IFN
Peguilado ★
lamivudina #
entecavir
adefovir
tenofovir
convencional
Alfa 2a ou 2b
5MUI/dia
ou
Alfa 2a 180
μg/sem
ou
100-150
0,5-1,0
10 300
dose
10MUI
Alfa 2 b
mg/dia
mg/dia
mg/dia
mg/dia
3x/sem
1,5
μg/kg/sem
via
sc
sc
vo
vo
vo
vo

Não incluído no Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Co-infecções Portaria GM/MS nº 2561 - 28/10/2009

# No Brasil, apenas comprimidos de 150 mg

Tratamento da Hepatite B

Interferon convencional/ peguilado

Fatores preditivos de resposta:

. ALT >3x LSN

. Baixa carga viral - HBVDNA <10 7 UI/ml . Biópsia Metavir ≥A2

. Genótipos A e B

Contra-indicação:

Cirrose descompensada

Análogos

nucleosídeos/nucleotídeos

Fatores preditivos de resposta

. Baixa carga viral

- HBVDNA < 10 7 UI/ml

.

ALT ≥3x LSN

.

Biópsia: METAVIR ≥ A2

Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B

Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos Análogos nucleotídeos   IFN IFN

Análogos

nucleosídeos

para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos Análogos nucleotídeos   IFN IFN convencional

Análogos

nucleotídeos

hepatite B Análogos nucleosídeos Análogos nucleotídeos   IFN IFN convencional p e g u i l
 

IFN

IFN

convencional

peguilado

lamivudina

entecavir

adefovir

 

Alfa 2a ou 2b

       

5MUI/dia

Alfa 2a 180 μg/sem ou

dose

ou

100-

0,5-

10mg/dia

10MUI 3x/sem

1,5 μg/kg/sem

150mg/dia

1,0mg/dia

 

Via

Via oral

 

subcutânea

Barreira

         

genética

baixa

alta

baixa

tenofovir

300mg/dia

alta

Resultados obtidos após 2 a 5 anos de tratamento com análogos nucleosídeos/nucleotídeos Pacientes HBeAg positivos

Lamivudina Adefovir Entecavir Tenofovir Duração 5 anos 5 anos 5 anos 2 anos tratamento HBVDNA
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
Tenofovir
Duração
5 anos
5 anos
5 anos
2 anos
tratamento
HBVDNA
<20%
39%
94%
78%
indetectável
Soroconversão
<30%
47%
HBeAg
48%
26%
em 3 anos
em 4 anos
5%
Perda de HBsAg
1-2%
1-2%
4%
em 2 anos
Normalização
<50%
<50%
80%
------
ALT
>20%
1,2%
Resistência
>70%
0
em 2 anos
em 6 anos

Resistência vírus B aos diferentes medicamentos

Resistência vírus B aos diferentes medicamentos EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B

EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection, 2012

Hepatite C

> 170 milhões de infectados no mundo

1,5 - 3,0 % da população mundial (> 170 milhões de infectados)

Brasil inquérito capitais: 1,38-1,56%

2,6 3,0 milhões de infectados

Principal causa de doença hepática crônica:

70% dos casos de hepatite crônica

40% dos casos de cirrose hepática

Principal indicação de transplante hepático

Seis genótipos (1,2,3,4,5,6); 50 subtipos

genótipo 1 é o mais prevalente

de transplante hepático • Seis genótipos (1,2,3,4,5,6); 50 subtipos • genótipo 1 é o mais prevalente
VÍRUS DA HEPATITE C
VÍRUS DA HEPATITE C
5’ C E1 E2 3’ NS-2 NS-3 NS-4 NS-5 UTR
5’
C E1
E2
3’
NS-2
NS-3
NS-4
NS-5
UTR

RNA

3010-3033 AMINOÁCIDOS
3010-3033 AMINOÁCIDOS
Proteína ESTRUTURAL NÃO-ESTRUTURAL Ciclo de vida do vírus
Proteína
ESTRUTURAL
NÃO-ESTRUTURAL
Ciclo de vida do vírus
Proteína core (C) e 2 glicoproteínas do envelope (E1 e E2)
Proteína core (C) e
2 glicoproteínas do
envelope (E1 e E2)
Proteases (NS2/3 e NS3), helicase (NS3), RNA polimerase RNA dependente (NS5)
Proteases (NS2/3 e NS3),
helicase (NS3),
RNA polimerase RNA dependente
(NS5)

Mecanismos de transmissão do vírus C

Parenteral

Transfusões de hemoderivados Compartilhamento de seringas, agulhas e outros objetos cortantes Tatuagens, piercings

Acidentes ocupacionais

Vertical: risco < 6%

Sexual: monogâmicos <3% promíscuos 2-12%

Ribeirão Preto: profissionais do sexo (prostitutas/michês): 3,7% travestis: 11,3% (Passos, 1999/2000)

História natural da infecção pelo HCV
História natural da infecção pelo HCV
Resolução 20-50% Infecção 80% aguda 50-80%
Resolução
20-50%
Infecção
80%
aguda
50-80%

Fulminante

(rara)

estável

Hepatite crônica 25% 10-20% Cirrose
Hepatite
crônica
25%
10-20%
Cirrose
1-4%/ano
1-4%/ano
75%
75%

estável

complicações - carcinoma hepatocelular

20 – 30 anos
20 – 30 anos
HEPATITE C Diagnóstico Anamnese e exame físico - ênfase na história epidemiológica - na maioria
HEPATITE C
Diagnóstico
Anamnese e exame físico
- ênfase na história epidemiológica
- na maioria dos casos o diagnóstico é casual
- dissociação entre achados clínicos, laboratoriais
e histológicos
Diagnóstico
Diagnóstico
HEPATITE C
HEPATITE C

1) Anti HCV

Diagnóstico HEPATITE C 1) Anti HCV Teste sorológico de triagem 2) RNA HCV Mandatório em pacientes

Teste sorológico de triagem

2) RNA HCV

Mandatório em pacientes antiHCV positivo Confirmação da infecção pelo HCV

3) Genotipagem do VHC

Planejamento da dose e duração do tratamento

Estimativa de resposta ao tratamento

pelo HCV 3) Genotipagem do VHC Planejamento da dose e duração do tratamento Estimativa de resposta
HEPATITE C
HEPATITE C
Diagnóstico • Biópsia hepática Estadiamento/atividade necroinflamatória Prognóstico Detecção de outras
Diagnóstico
• Biópsia hepática
Estadiamento/atividade
necroinflamatória
Prognóstico
Detecção de outras lesões
Exames não
invasivos
Fibroscan
HEPATITE C Manifestações extra-hepáticas -forte associação Crioglobulinemia mista Porfiria cutânea tardia
HEPATITE C
Manifestações extra-hepáticas
-forte associação
Crioglobulinemia mista
Porfiria cutânea tardia
Glomerulonefrite
membranoproliferativa
HEPATITE C
HEPATITE C
Candidatos à triagem sorológica
Candidatos à triagem sorológica
Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado recente ou remoto) Portadores de condições associadas a alta
Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado recente ou remoto)
Portadores de condições associadas a alta prevalência
da infecção pelo HCV:
da infecção pelo HCV:
a)
a)

portadores de HIV hemofílicos com história de transfusão por fator de coagulação antes de 1987 pacientes submetidos à hemodiálise pacientes com aumento inexplicável das aminotransferases portadores de tatuagens uso intranasal de cocaína

b)
b)
com aumento inexplicável das aminotransferases portadores de tatuagens uso intranasal de cocaína b) c) d) e)
c)
c)
d)
d)
e)
e)
f)
f)
HEPATITE C
HEPATITE C
Candidatos à triagem sorológica Receptores de transfusões ou doações de órgãos - Pessoas que receberam
Candidatos à triagem sorológica
Receptores de transfusões ou doações de órgãos
- Pessoas que receberam hemotransfusões antes
de julho de 1992
- Receptores de transplantes antes de julho de 1992
Crianças de mães infectadas pelo HCV
Profissionais da área da saúde
Parceiros sexuais de pessoas portadoras de HCV
Coorte nascida entre 1945-1964
EASL, 2011
Fatores preditivos de resposta favorável ao tratamento da hepatite C  genótipo 2 ou 3
Fatores preditivos de resposta favorável ao
tratamento da hepatite C
 genótipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80% casos)
 caucasianos
 carga viral baixa
 ausência de cirrose ou fibrose em ponte
 sexo feminino
 idade < 40 anos
 adesão ao tratamento
 cinética viral durante o tratamento
 IL28B: genótipo CC > CT > TT
o tratamento  IL28B: genótipo CC > CT > TT Poynard & col., 1998 ; Fried,

Poynard & col., 1998; Fried, NEJM, 2002 Hadziyannis Ann Int Med., 2004; Rosen, NEJM, 2011

Fatores preditivos de resposta desfavorável ao tratamento da hepatite C

Fatores preditivos de resposta desfavorável ao tratamento da hepatite C
 genótipo 1 ou 4  carga viral elevada (>600000-800000UI/ml, independente do genótipo)  cirrose
 genótipo 1 ou 4
 carga viral elevada
(>600000-800000UI/ml, independente do genótipo)
 cirrose ou fibrose em ponte
 sexo masculino
 idade > 40 anos
 co-infecção HIV-HCV
 resistência à insulina, IMC elevado
 alcoolismo, uso de drogas
Foster, EASL, 2005, Romero Gomez, Gastroenterology, 2005; Zeuzem, Gastroenterology, 2005
Objetivos do tratamento
Objetivos do tratamento
 Erradicar a infecção pelo vírus C  “endpoint”: resposta virológica sustentada (RVS) – que
 Erradicar a infecção pelo vírus C
 “endpoint”: resposta virológica sustentada
(RVS) – que equivale a cura da infecção em
>99% dos casos
 Diminuir/impedir a propagação da doença
 Prevenir o desenvolvimento de formas
avançadas da doença/complicações (CHC)

TRATAMENTO DA HEPATITE C

INTERFERON alfa 2a ou 2b - 3MUI sc 3x/semana

-Brasil: genótipo 2/3; virgens de tto; RNAHCV < 600000UI/ml; não cirróticos

INTERFERON PEGUILADO ALFA 2 a 180 µg sc

1x/semana

Seringa com 0,5ml=180µg

INTERFERON

1x/semana

PEGUILADO

ALFA

2b

1,5µg/kg

sc

Apresentações de 80, 100 e 120 µg

RIBAVIRINA 250mg 15mg/kg/dia Até 75kg 1000mg/dia > 75kg 1250mg/dia

HEPATITE C Tipos de resposta ao tratamento

HEPATITE C Tipos de resposta ao tratamento AASLD 2009
AASLD 2009
AASLD 2009

TIPOS DE RESPOSTA

RVS RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA : RNAHCV indetectável 24 semanas após

término de tratamento

RVR RESPOSTA VIROLÓGICA RÁPIDA : RNA HCV indetectável na semana 4 de

tratamento, mantida até o final do tratamento

RVP RESPOSTA VIROLÓGICA PRECOCE: RNA HCV detectável na semana 4, mas indetectável na semana 12, mantida até o final do tratamento

RVL RESPOSTA VIROLÓGICA LENTA: RNA com queda 2log, mas detectável na

semana 12 , RNAHCV indetectável na semana 24, mantido até o final do tratamento

RN – “null responder: Queda < 2log na semana 12 em relação ao nível basal

RP Partial nonresponse: Queda > 2log na semana 12 em relação ao nível basal, porém com RNAHCV detectável nas semanas 12 e 24.

Breakthrough : Reaparecimento do RNAHCV a qualquer tempo durante o tratamento após

resposta virológica

Hepatite C: Evolução do tratamento
Hepatite C: Evolução do tratamento
1986 1998 2001 2002
1986
1998
2001
2002
Hepatite C: Evolução do tratamento 1986 1998 2001 2002 40- 60 50% 42 39 50 34
40- 60 50% 42 39 50 34 40 30 16 20 6 10 0
40-
60
50%
42 39
50
34
40
30
16
20
6
10
0

Resposta

virológica

sustentada

IFN

6m

IFN

12m

IFN/RB

V

6m

IFN/RBV

PEGIFN

PEGIFN/RBV

12m

12m

12m

Adaptado Strader & col., Hepatology,

Ciclo de vida do HCV
Ciclo de vida do HCV

Ligação

do

vírus

ao

receptor

específico na

célula

do vírus ao receptor específico na célula Síntese de poliproteína que é clivada pelas proteases

Síntese de poliproteína

que é

clivada

pelas

proteases

Drogas antivirais com alvo no hospedeiro:

inibidores

ciclofilina e

silibinina

Empacotamento /maturação do vírus

Replicação

do RNA

viral

Alvos potenciais para ação de drogas

do vírus Replicação do RNA viral Alvos potenciais para ação de drogas Modificado de T Asselah

Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012

Antivirais de ação direta (DAAs)
Antivirais de ação direta (DAAs)
Antivirais de ação direta (DAAs) NS3-4A   NS5A NS5B Protease Polymerase Protease NS5A

NS3-4A

 

NS5A

NS5B

Protease

Polymerase

Protease

NS5A

Polymerase

Inhibitors

Polymerase Protease NS5A Polymerase Inhibitors Inhibitors Inhibitors Modificado de T Asselah & P

Inhibitors

Protease NS5A Polymerase Inhibitors Inhibitors Inhibitors Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012

Inhibitors

Protease NS5A Polymerase Inhibitors Inhibitors Inhibitors Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012

Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012

Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1
Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento
Genótipo 1

SPRINT-2

BOC: fixo**Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 SPRINT-2 BOC-RGT* Ghany MG et al, Hepatology 2011 SOC: PEG+RBV

BOC-RGT*virgens de tratamento Genótipo 1 SPRINT-2 BOC: fixo** Ghany MG et al, Hepatology 2011 SOC: PEG+RBV

Ghany MG et al, Hepatology 2011

BOC: fixo** BOC-RGT* Ghany MG et al, Hepatology 2011 SOC: PEG+RBV Lead-in: 4 sem 30% SVR

SOC: PEG+RBV

Lead-in:

4 sem

30%
30%
MG et al, Hepatology 2011 SOC: PEG+RBV Lead-in: 4 sem 30% SVR (%) *triplo com Boceprevir:
SVR (%)
SVR
(%)

*triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem

200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com
Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1
Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento
Genótipo 1
resposta virologia rápida (RVR: 4ª sem) e RVS
resposta virologia rápida (RVR: 4ª sem) e RVS

Ghany MG et al, Hepatology 2011

Sprint-2 Lead-in: 4 sem
Sprint-2
Lead-in: 4 sem

BOC: fixo** BOC-RGT*

2011 Sprint-2 Lead-in: 4 sem BOC: fixo** BOC-RGT* SOC: PEG+RIBV SVR (%) * triplo com Boceprevir:

SOC: PEG+RIBV

Sprint-2 Lead-in: 4 sem BOC: fixo** BOC-RGT* SOC: PEG+RIBV SVR (%) * triplo com Boceprevir: 800mg
SVR (%)
SVR
(%)

*triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem

200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com
Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1
Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento
Genótipo 1

Ghany MG et al, Hepatology 2011

ADVANCE
ADVANCE
Genótipo 1 Ghany MG et al, Hepatology 2011 ADVANCE SVR (%) Telaprevir* Telaprevir** SOC PEG+RIBV) 30%
SVR (%)
SVR
(%)

Telaprevir*Genótipo 1 Ghany MG et al, Hepatology 2011 ADVANCE SVR (%) Telaprevir** SOC PEG+RIBV) 30% *triplo

Telaprevir**Ghany MG et al, Hepatology 2011 ADVANCE SVR (%) Telaprevir* SOC PEG+RIBV) 30% *triplo com Telaprevir:

Hepatology 2011 ADVANCE SVR (%) Telaprevir* Telaprevir** SOC PEG+RIBV) 30% *triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps

SOC PEG+RIBV)

30%
30%

*triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem

**triplo com Telaprevir 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 8 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem

12 sem: para 24sem **triplo com Telaprevir 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 8 sem
Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1
Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento
Genótipo 1
RVR: neg sem 4 e 12 & duração do tratamento
RVR: neg sem 4 e 12 & duração do tratamento
ILLUMINATE
ILLUMINATE

Ghany MG et al, Hepatology 2011

SVR (%)
SVR
(%)

triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + se ERVR na sema 20 recebia mais 4

sem ou 28sem de PEG Ribav; se não eRVR: mais 24sem SOC

cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + se ERVR na sema 20 recebia mais 4
Boceprevir: Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina
Boceprevir: Pacientes não respondedores a
tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina
RESPOND -2
RESPOND -2

Lead-in: 4 sem

prévio com PEG-IFN e Ribavirina RESPOND -2 Lead -in: 4 sem Ghany MG et al, Hepatology

Ghany MG et al, Hepatology 2011

BOC: RGT** BOC- fixo*

4 sem Ghany MG et al, Hepatology 2011 BOC: RGT** BOC- fixo* SOC: PEG+RIBV SVR (%)

SOC: PEG+RIBV

et al, Hepatology 2011 BOC: RGT** BOC- fixo* SOC: PEG+RIBV SVR (%) * Triplo com Boceprevir:
et al, Hepatology 2011 BOC: RGT** BOC- fixo* SOC: PEG+RIBV SVR (%) * Triplo com Boceprevir:
SVR (%)
SVR
(%)

* Triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem (total 48sem) **triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem (se neg nas sem 8 e 12) (total 36sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem +12 sem SOC (se neg só na 12sem) (total 48sem)

(total 36sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem +12 sem SOC
Telaprevir: Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina
Telaprevir: Pacientes não respondedores a
tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina
REALIZE
REALIZE

Ghany MG et al, Hepatology 2011

TELAPREVIR*

REALIZE Ghany MG et al, Hepatology 2011 TELAPREVIR* SOC PEG+RIBV) TELAPREVIR** SVR (%) * *triplo com

SOC PEG+RIBV)

Ghany MG et al, Hepatology 2011 TELAPREVIR* SOC PEG+RIBV) TELAPREVIR** SVR (%) * *triplo com Telaprevir:

TELAPREVIR**

al, Hepatology 2011 TELAPREVIR* SOC PEG+RIBV) TELAPREVIR** SVR (%) * *triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps
SVR (%)
SVR
(%)

**triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + 36 SEM PEG Ribavvirina (48sem) **: com lead in

SVR (%) * *triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem +
Inibidores de protease: interação droga-droga  Boceprevir e Telaprevir: metabolização hepática (via cit. P450
Inibidores de protease: interação droga-droga
 Boceprevir e Telaprevir: metabolização hepática (via cit. P450 CYP3A ).
 Inibidores do CYP3A : podem aumentar a concentração plasmática
de drogas metabolizadas pela mesma via:
.prolongar efeito terapêutico e/ou
.provocar toxicidade
 Uso concomitante de drogas que induzem CYP3A pode :
diminuir a concentração plasmática de boceprevir ou telaprevir e
reduzir seus efeitos terapêuticos
Telaprevir: inibidor do transporte de PGP e pode aumentar a concentração
plasmática de drogas que são substratos para PGP transporte e aumentar
reações adversas.
University of Liverpool (http://www.hep-druginteractions.org)
Inibidores de protease: efeitos colaterais
Inibidores de protease: efeitos colaterais

Mauss et al, 2012

Inibidores de protease: efeitos colaterais Mauss et al, 2012 Telaprevir Boceprevir  Anemia Disgeusia  prurido
Telaprevir
Telaprevir
Boceprevir  Anemia Disgeusia  prurido cutâneo  rash cutâneo Desconforto anal  dor anal
Boceprevir
Anemia
Disgeusia
 prurido cutâneo
 rash cutâneo
Desconforto anal
 dor anal
Sangramento anal
Náusea
Diarreia
 dor anal Sangramento anal Náusea Diarreia  prurido cutâneo  rash cutâneo  Desconforto

prurido cutâneo

rash cutâneo

Desconforto anal

dor anal

Sangramento anal Náusea

vômitos

Diarreia

Anemia

Insônia

cefaleia

Mensagens incorporação do Boceprevir e Telaprevir no arsenal terapêutico melhorou a taxa de RVS em
Mensagens
incorporação do Boceprevir e Telaprevir no arsenal terapêutico melhorou a
taxa de RVS em pacientes genótipo 1.
 A resposta guiada permite encurtar o tratamento para 24-28 semanas em
proporção significativa de pacientes.
 Uso em combinação com PEG-IFN e Ribavirina
 Efeito limitado em não respondedores parciais e nulos
 Limitação: resistência viral, efeitos colaterais, interação de drogas, não
tolerância/não
resposta
em
um
grupo
de
pacientes
(transplante,
imunossuprimido, doença hepática avançada).
Mensagens
Mensagens
Novas abordagens usando combinações de DAAs sem IFN com ou sem ribavirina estão em estudo,
Novas abordagens usando combinações de DAAs sem IFN com ou sem
ribavirina estão em estudo, sendo observada rápida e profunda queda
HCV RNA .
 O HCV poderá ser erradicado com regime sem IFN.
 A combinação ideal ainda não foi encontrada mas espera-se progresso
nesse sentido nos próximos 5-10 anos.
 A eficácia das novas drogas e combinações têm potencial de propiciar
tratamento finito e de curar todos os pacientes infectados.
Prof. Dra. Ana Martinelli adlcmart@fmrp.usp.br Dra. Marcia Villanova marciagvillanova@gmail.com Divisão de
Prof. Dra. Ana Martinelli
adlcmart@fmrp.usp.br
Dra. Marcia Villanova
marciagvillanova@gmail.com
Divisão de Gastroenterologia
Departamento de Clínica Médica
HCFMRP – USP