Meloxicam Tese HPLC e Dissol

UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALFENAS
ERIKA DE FTIMA SILVA OLIVEIRA
DETERMINAO ANALTICA E ESTUDO DA LIBERAO

IN VITRO DE MELOXICAM EM COMPRIMIDOS
Alfenas/MG
2007
2
RIKA DE FTIMA SILVA OLIVEIRA
DETERMINAO ANALTICA E ESTUDO DA LIBERAO IN

VITRO DE MELOXICAM EM COMPRIMIDOS
Dissertao apresentada como parte dos

requisitos para obteno do ttulo de Mestre
em Cincias Farmacuticas pela
Universidade Federal de Alfenas. rea de
concentrao: Avaliao fsico-qumica e
microbiolgica de frmacos e
medicamentos. Orientadora: Prof Dr
Magali Benjamim de Arajo.
Alfenas/MG
2007
3
RIKA DE FTIMA SILVA OLIVEIRA
DETERMINAO ANALTICA E ESTUDO DA LIBERAO IN

VITRO DE MELOXICAM EM COMPRIMIDOS
A Banca examinadora abaixo-assinada aprova a

Dissertao apresentada como parte dos
requisitos para obteno do ttulo de Mestre em
Cincias Farmacuticas pela Universidade
Federal de Alfenas. rea de concentrao:
Avaliao fsico-qumica e microbiolgica de
frmacos e medicamentos.
Aprovada em:
Prof. rika Rosa Maria Kedor-Hackmann

Instituio: FCP-USP Assinatura:
Prof. Gislaine Ribeiro Pereira

Instituio: UNIFAL-MG Assinatura:
Prof. Magali Benjamim Arajo

Instituio: UNIFAL-MG Assinatura:
4
Dedico este trabalho aos meus pais Jos

Borges Silva e Maura Gomes Silva,
responsveis pela minha existncia e
formao. E ainda ao meu marido Ronaldo
de Carvalho Oliveira, pelo apoio e
compreenso. Obrigada por tudo. Amo
vocs!
5
AGRADECIMENTOS
Primeiramente agradeo a Deus, que tornou possvel a realizao deste trabalho.
professora Magali Benjamim de Arajo, pela orientao, compreenso e apoio

durante a realizao deste trabalho.
Ao bolsista de iniciao cientfica Diego Borges de Oliveira, pelo esforo e

colaborao.
s irms, Cludia e Denise pelo apoio e incentivo.
amiga e colega Roberta de Cssia P. Azevedo pela amizade e colaborao.
s funcionrias do Ncleo Controle de Qualidade pela ateno e cordialidade.
Aos colegas de trabalho da Secretaria Municipal de Campos Gerais, em especial

Ins Fernandes pelo companheirismo.
FAPEMIG pela concesso da bolsa, mesmo tendo sido usufruda por alguns
meses.
E a todos que direta e indiretamente colaboraram pela realizao deste trabalho.

6
RESUMO
O meloxicam um frmaco antiinflamatrio no-esteroidal (AINE) usado para aliviar

os sinais e sintomas da osteoartrite e artrite reumatide em adultos. No h mtodo
oficial para quantificao do frmaco em formulaes farmacuticas. O objetivo
deste estudo foi desenvolver e validar mtodos analticos para quantificao de
meloxicam em comprimidos e ainda estabelecer condies para realizao do teste
de dissoluo de comprimidos de meloxicam 15 mg. Um mtodo espectrofotomtrico
foi proposto, empregando-se dois solventes: metanol e hidrxido de sdio 0,1M. As
leituras das absorvncias foram efetuadas a 356 nm e 362 nm, respectivamente.
Alm do mtodo espectrofotomtrico, um mtodo por CLAE foi desenvolvido, para
determinao de meloxicam em comprimidos (mistura de tampo fosfato de potssio
pH 4,5 e acetonitrila 60:40, v/v como fase mvel, coluna C18, 3 m, a 30C, vazo
de 1 mLmin-1 e tempo de reteno em torno de 2,6 min). Para estabelecer as
condies para o teste de dissoluo, empregou-se o medicamento referncia e dois
produtos teste A e B. Vrios parmetros foram testados, o uso de tampo fosfato
0,02 M, pH 7,5 (900mL, a 37C 0.5C) como meio de dissoluo, aparato 2 (p) e
velocidade de agitao do meio de dissoluo de 100 rpm, foram consideradas
satisfatrias. As amostras foram quantificadas por espectrofotometria no UV a 362
nm. Em relao cintica de dissoluo, todos os produtos apresentaram cintica
de primeira ordem. Os valores obtidos para a eficincia de dissoluo foram de
83,25 %, 83,73 % e 88,10 % para os medicamentos A, B e de referncia,
respectivamente. Os fatores f1 e f2 foram calculados e demonstraram haver
similaridade entre os medicamentos avaliados. O procedimento de dissoluo nas
condies selecionadas apresentou-se seletivo, linear, preciso e exato. Tanto o
procedimento de dissoluo nas condies selecionadas, quanto os mtodos
propostos podem ser utilizados para quantificao de meloxicam em comprimidos,
com seletividade, linearidade, preciso, exatido e robustez.
Palavras-chave: meloxicam, validao, dissoluo, comprimidos.

7
ABSTRACT
Meloxicam is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) used to relieve the signs

and symptoms of osteoarthritis and rheumatoid arthritis in adults. No official method
is available for the assay of drug in pharmaceutical formulations. The aim of this
study was to develop and validate analytical methods for meloxicam quantification in
tablets and then establish conditions for accomplishment of the test of dissolution of
meloxicam tablets 15 mg. A spectrophotometric method was proposed employing
two solvents: methanol and 0.1 M sodium hydroxide. Absorbances were performed
at 356nm and 362nm, respectively. In addiction to spectrophotometric, an HPLC
method was proposed for the estimation of meloxicam in tablets (mixture of pH 4.5
potasium phosphate buffer and acetonitrile 60:40, v/v, as mobile phase, UV detection
at 364 nm, C18, 3 m column, to 30C, run at a flow rate of 1 mLmin-1 and retention
time around 2.6 min). To establish the conditions for accomplishment of the test of
meloxicam dissolution were employed the reference product and products tests A
and B. Several parameters were tested, the use of pH 7.5, 0.02 M phosphate buffer
(900mL, to 37 C 0.5 C) as dissolution medium, paddle method (apparatus 2) and
stirring speed of agitation of the dissolution medium of 100 rpm and collect time in 60
minutes were considered satisfactory. The samples were quantified by UV
spectrophotometric method at 362 nm. In relation to the dissolution kinetics all of the
products presented kinetics of first order. For the dissolution efficiency values were of
83.25 %, 83.73 % and 88.10 % for the A, B and reference products, respectively. The
factors f1 and f2 were calculated demonstrating there to be similarity of the appraised
medicines. The dissolution procedure in the conditions selected and the proposed
methods can be used for quantification of meloxicam in tablets with selectivity,
linearity, precision, accuracy and robustness.
Key words: meloxicam, validation, dissolution, tablets.

8
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Estrutura qumica do meloxicam................................................. 34
Figura 2 - Espectro de absoro no ultravioleta da soluo de meloxicam

SQR na concentrao de 15 g/mL, utilizando metanol como
solvente....................................................................................... 79
Figura 3 - Espectro de absoro no ultravioleta da soluo de meloxicam

SQR na concentrao de 15 g/mL, utilizando hidrxido de
sdio 0,1M como solvente............................................................ 79
Figura 4 - Curva analtica de meloxicam SQR obtida por

espectrofotometria na regio ultravioleta, utilizando metanol
como solvente, a 356 nm.............................................................. 81
Figura 5 - Curva analtica de meloxicam SQR obtida por

espectrofotometria na regio ultravioleta, utilizando hidrxido
de sdio 0,1M como solvente, a 362 nm..................................... 82
Figura 6 - Espectros de absoro de meloxicam obtidos para o teste de

seletividade, empregando-se metanol como solvente................ 88
Figura 7 - Espectros de absoro de meloxicam obtidos para o teste de

seletividade, empregando-se hidrxido de sdio 0,1M como
solvente....................................................................................... 88
Figura 8 - Cromatograma de soluo de meloxicam SQR, com

concentrao de 15,0 g/mL. Condies cromatogrficas: fase
mvel mistura de tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila
(60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m,
comprimento de onda de deteco 364 nm, n pratos tericos
mdio 4829,28, fator de assimetria mdio 1,12, fator
capacidade mdio 1,64 e tempo de reteno 2,566................... 91
Figura 9 - Representao grfica da curva analtica de meloxicam

SQR obtida por CLAE. Condies cromatogrficas: fase mvel
mistura de tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40),
vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m,
comprimento de onda de deteco 364 nm................................ 92
Figura 10 - Cromatogramas de meloxicam obtidos para o teste de

seletividade para a amostra A. Condies cromatogrficas:
fase mvel mistura de tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e
acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100
mm, 3m, comprimento de onda de deteco 364 nm .............. 96
Figura 11 - Cromatogramas de meloxicam obtidos para o teste de

seletividade para a amostra B. Condies cromatogrficas:
9

acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x
100mm, 3m, comprimento de onda de deteco 364 nm ..... 97
Figura 12 - Cromatograma de soluo de meloxicam SQR, empregando-se

como fase mvel tampo fosfato pH 4,5: acetonitrila (55:45),
vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m,
comprimento de onda de deteco 364 nm, n pratos tericos
mdio 2940,34, fator de assimetria mdio 1,24, fator
capacidade mdio 0,92, tempo de reteno 1,860 e rea
482260......................................................................................... 99
Figura 13 - Cromatograma de soluo de meloxicam SQR, empregando-

se como fase estacionria Coluna C18, 4,6mm x 100mm x 5
um, fase mvel mistura de tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e
acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, comprimento de onda
de deteco 364 nm, n pratos tericos mdio 2905,10, fator
de assimetria mdio 1,77, fator capacidade mdio 1,31, tempo
de reteno 2,244 e rea 471665............................................... 99
Figura 14 - Espectros de absoro no ultravioleta de meloxicam SQR e

das solues das amostras do medicamento de referncia,
laboratrios A e B, respectivamente, na concentrao de 15
g/mL, utilizando-se metanol como solvente.............................. 103
Figura 15 - Espectros de absoro no ultravioleta de meloxicam SQR e das

solues das amostras do medicamento de referncia,
laboratrios A e B, respectivamente, na concentrao de 15 g/
mL, utilizando-se hidrxido de sdio 0,1 M como solvente.... 104
Figura 16 - Cromatogramas de meloxicam SQR (a), medicamento

referncia (b), medicamento A (c) e medicamento B (d) com
concentrao 15 g/mL. Condies cromatogrficas: fase
(60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m, 105
comprimento de onda de deteco 364 nm ...............................
Figura 17 - Perfil de dissoluo do medicamento de referncia, utilizando

como meio de dissoluo tampo fosfato 0,2 M, pH 6,8............. 109

como meio de dissoluo tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5............. 110

como meio de dissoluo tampo fosfato 0,2 M, pH 6,8 + LSS
0,001%........................................................................................ 110
Figura 20 - Perfis de dissoluo de meloxicam a partir de comprimidos de

15 mg, produtos referncia, A e B, em tampo fosfato 0,2 M,
pH 7,5 a 37C 0,5C, aparato p e velocidade de agitao a
10
100 rpm........................................................................................ 112
Figura 21 - Transformao logartmica da percentagem de meloxicam no

dissolvida a partir dos comprimidos do medicamento de
referncia, aps o ensaio de dissoluo em tampo fosfato
0,2 M, pH 7,5 (100 rpm, aparato p, 37C 0,5C). Aplicao
do modelo de primeira ordem..................................................... 114

dissolvida a partir dos comprimidos do medicamento teste A,
aps o ensaio de dissoluo em tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5
(100 rpm, aparato p, 37C 0,5C). Aplicao do modelo de
primeira ordem............................................................................ 114
dissolvida a partir dos comprimidos do medicamento teste B,
aps o ensaio de dissoluo em tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5
(100 rpm, aparato p, 37C 0,5C). Aplicao do modelo de
primeira ordem........................................................................... 114
Figura 24 - Representao grfica da curva analtica de meloxicam obtida

por espectrofotometria no ultravioleta........................................ 117
Figura 25 - Varredura espectral dos excipientes da formulao A,

utilizando como meio de dissoluo tampo fosfato pH 7,5,
aparato p a 100 rpm.................................................................. 120
Figura 26 - Varredura espectral de meloxicam SQR, utilizando como meio

de dissoluo tampo fosfato pH 7,5, aparato p a 100
rpm.............................................................................................. 121
Figura 27 - Varredura espectral de soluo dos excipientes da formulao

B, utilizando como solvente tampo fosfato pH 7,5.................... 124
Figura 28 - Varredura espectral de soluo de meloxicam SQR, utilizando

como solvente tampo fosfato pH 7,5......................................... 124
11
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Concentrao das solues utilizadas no preparo da curva

analtica do meloxicam SQR por espectrofotometria no
ultravioleta.................................................................................. 57
Tabela 2 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de

recuperao, como primeira adio, empregando-se como
solventes metanol e hidrxido de sdio 0,1M, por
espectrofotometria a 356nm e 362nm, respectivamente............ 58

recuperao, como segunda adio, empregando-se como
espectrofotometria a 356nm e 362nm, respectivamente............. 58

recuperao, como terceira adio, empregando-se como
espectrofotometria a 356 nm e 362 nm, respectivamente........... 59

recuperao, como primeira adio, empregando-se como fase
mvel tampo fosfato pH 4,5 0,1: acetonitrila (60:40) e
determinao cromatogrfica a 364 nm....................................... 63

recuperao, como segunda adio, empregando-se como fase
determinao cromatogrfica a 364 nm...................................... 63

recuperao, como segunda adio, empregando-se como fase
determinao cromatogrfica a 364 nm...................................... 64
Tabela 8 - Variao de peso em comprimido, segundo Farmacopia

Brasileira IV (1988)....................................................................... 66
Tabela 9 - Condies estabelecidas para realizao dos perfis de dissoluo

para meloxicam, medicamento de referncia, na forma
farmacutica comprimidos............................................................. 71
Tabela 10 - Valores de absorvncias obtidos na construo da curva analtica

de meloxicam, pelo mtodo espectrofotomtrico, utilizando
metanol como solvente a 356 nm.................................................. 80
Tabela 11 - Valores de absorvncias obtidos na construo da curva

analtica de meloxicam, pelo mtodo espectrofotomtrico,
12
utilizando hidrxido de sdio 0,1M como solvente, a 362 nm..... 81
Tabela 12 - Valores de absorvncias obtidos no teste de recuperao para

a amostra A empregando metanol como solvente a 356 nm...... 83

a amostra B empregando metanol como solvente a 356 nm...... 83

a amostra A, empregando hidrxido de sdio 0,1M como
solvente a 362 nm....................................................................... 84

a amostra B empregando hidrxido de sdio 0,1M como
solvente a 362 nm....................................................................... 84
Tabela 16 - Valores de absorvncias obtidos na avaliao da preciso

intra-dia, pelo mtodo espectrofotomtrico, utilizando metanol
como solvente a 356 nm............................................................. 85

intra-dia, pelo mtodo espectrofotomtrico, utilizando hidrxido
de sdio 0,1M como solvente a 362 nm...................................... 86

inter-dias, pelo mtodo espectrofotomtrico, utilizando metanol
como solvente a 356 nm............................................................. 86

inter-dias, pelo mtodo espectrofotomtrico, utilizando
hidrxido de sdio 0,1M como solvente a 362 nm...................... 87
Tabela 20 - Valores de absorvncias obtidos para avaliao da robustez

para solues de meloxicam 15 g/mL, empregando-se NaOH
0,1M e NaOH 0,01M como solvente, respectivamente a 362 89
nm...............................................................................................
Tabela 21 - Valores de absorvncias obtidos para avaliao da robustez

para solues de meloxicam 15 g/mL, empregando metanol
de diferentes graus de pureza como solvente............................ 89
Tabela 22 - Valores de rea obtidos para a construo da curva analtica

de meloxicam SQR, por CLAE. Condies cromatogrficas:
acetonitrila (60:40), fluxo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x
100mm, 3m, comprimento de onda de deteco 364 nm ........ 92
Tabela 23 - Valores de rea obtidos no teste de recuperao para a

Amostra A. Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de
tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40), fluxo 1,0 mL/
13
min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m, comprimento de onda de

deteco 364 nm ................................................................... 93
Tabela 24 - Valores de rea obtidos no teste de recuperao para a

Amostra B. Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de
tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40), fluxo 1,0
mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m, comprimento de onda
de deteco 364 nm ................................................................... 94
Tabela 25 - Valores de rea obtidos para avaliao da preciso intra-dia,

pelo mtodo cromatogrfico. Condies cromatogrficas: fase
(60:40), fluxo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m,
comprimento de onda de deteco 364 nm ................................. 95
Tabela 26 - Valores de rea utilizados para avaliao da preciso inter-dias.

Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo
fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40), fluxo 1,0 mL/min,
coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m, comprimento de onda de
deteco 364 nm ........................................................................... 95
Tabela 27 - Valores de rea obtidos para avaliao da robustez para

solues de meloxicam 15,0 g/mL, empregando-se como fase
mvel tampo fosfato pH 4,5: acetonitrila (60:40) e tampo
fosfato pH 4,5: acetonitrila (55:45)................................................ 98
Tabela 28 - Valores de rea obtidos para avaliao da robustez para

solues de meloxicam 15,0 ug/mL, empregando-se como fase
estacionria Coluna C18, 4,6mm x 100 mm x 3 m (Coluna 1) e
Coluna C18, 4,6mm x 100mm x 5 m (Coluna 2)......................... 98
Tabela 29 - Valores obtidos na determinao de peso das amostras de

comprimidos de meloxicam para o medicamento referncia,
laboratrio A e B............................................................................ 101
Tabela 30 - Valores obtidos no teste de friabilidade para comprimidos de

meloxicam...................................................................................... 101
Tabela 31 - Valores obtidos no teste de dureza para comprimidos de

meloxicam...................................................................................... 102
Tabela 32 - Valores obtidos no doseamento das amostras dos comprimidos

por espectrofotometria de absoro no ultravioleta, empregando
metanol como solvente, a 356 nm................................................. 106
Tabela 33 - Valores obtidos no doseamento das amostras dos comprimidos

por espectrofotometria de absoro no ultravioleta, empregando
hidrxido de sdio 0,1 M como solvente, a 362 nm....................... 106
Tabela 34 - Valores obtidos no doseamento dos comprimidos por CLAE.

14
Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo

fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40), fluxo 1,0 mL/min,
coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m, comprimento de onda de
deteco 364 nm .......................................................................... 107
Tabela 35 - Valores de percentagem de liberao para o medicamento de

referncia obtidos na comparao das condies do perfil de
dissoluo, obtidas em funo do tempo....................................... 109
Tabela 36 - Valores de percentagem de liberao para o medicamento de

referncia, testes A e B, em tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 a 37C
0,5C, aparato p e velocidade de agitao a 100 rpm............... 112
Tabela 37 - Parmetros estatsticos dos estudos de regresso aplicando

modelo de ordem zero e primeira ordem, derivados dos perfis de
dissoluo dos medicamentos referncia e testes A e B, aps o
ensaio de dissoluo em tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 (100 rpm,
aparato p, 37C 0,5C).............................................................. 113
Tabela 38 - Valores de constante de velocidade de dissoluo (k) e meia

vida de dissoluo para meloxicam medicamentos testes A e B
e referncia, aps o ensaio de dissoluo em tampo fosfato 0,2
M, pH 7,5 (100 rpm, aparato p, 37C 0,5C)...................... 115
Tabela 39 - Valores de eficincia de dissoluo dos lotes de comprimidos

analisados em tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 (100 rpm, aparato 116
p, 37C 0,5C)...........................................................................
Tabela 40 - Valores de absorvncias obtidos para a construo da curva

analtica de meloxicam para validao do ensaio de
dissoluo....................................................................................... 117
Tabela 41 - Valores de absorvncias obtidos para avaliao da preciso

intra-dia, empregando a concentrao de 16,67 g/mL de
meloxicam...................................................................................... 118
Tabela 42 - Valores de absorvncias utilizados para avaliao da preciso

inter-dias................................................................................................. 119
Tabela 43 - Valores de absorvncias obtidos para o teste de recuperao do

ensaio de dissoluo para amostras meloxicam (medicamento
de referncia), com quantificao espectrofotomtrica, utilizando
como meio de dissoluo tampo fosfato 0,02 M, pH 7,5 a 119
362 nm..........................................................................................

intra-dia......................................................................................... 122

inter-dias........................................................................................ 122
15
Tabela 46 - Valores de absorvncias obtidos para o teste de recuperao da

metodologia analtica do ensaio de dissoluo para amostras
meloxicam (medicamento de referncia), com quantificao
espectrofotomtrica, utilizando como meio de dissoluo tampo
fosfato pH 7,5 a 362 nm................................................................. 123
16
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SMBOLOS
g micrograma (s)
L microlitro (s)
Abs. Absorvncia
AINES Antiinflamatrios no-esteroidais
ANOVA Anlise de varincia
ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
AOAC Association of Official Analytical Chemists
ASC rea sob a curva
ACTH Corticotropina
C graus Celsius
CLAE Cromatografia Lquida de Alta Eficincia
cm centmetro (s)
Cmax Concentrao mxima
COX Cicloxigenase
CYP Citocromo P 450
DPR Desvio Padro Relativo
f1 Fator de diferena
f2 Fator de semelhana
ED Eficincia de dissoluo
EHL Equilbrio hidroflico-lipoflico
FDA Food and Drug Adminstration
g grama (s)
graus
kgf kilograma fora
k constante de velocidade de dissoluo
kg quilograma
L litro (s)
LSS laurilsulfato de sdio
M molar
mcg/mL milicentigrama por mililitro
mg miligrama
mg/dL miligrama por decilitro
min minuto (s)
mL mililitro (s)
mm milmetro (s)
nm nanmetro
pa para anlise
pH Potencial hidrogeninico
pKa Constante de dissociao cida
ppm parte por milho
q.s.p. quantidade suficiente para
r coeficiente de correlao linear
RDC Resoluo da Diretoria Colegiada
rpm rotao por minuto
SQR Substncia Qumica de Referncia
t1/2 meia-vida
TGI trato gastrintestinal
t50% meia-vida de dissoluo
17
UV ultravioleta
USP United States Pharmacopoeia
Vis. Visvel
v/v volume por volume
18
SUMRIO
1 INTRODUO............................................................................ 25
2 JUSTIFICATIVA.......................................................................... 27
3 OBJETIVOS................................................................................ 29
4 REVISO DA LITERATURA...................................................... 30
4.1 A resposta inflamatria............................................................ 30
4.2 Agentes antiinflamatrios........................................................ 31
4.2.1 AGENTES ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTEROIDAIS.......... 32
4.2.2 AGENTES ANTIINFLAMATRIOS ESTEROIDAIS................... 33
4.3 Meloxicam................................................................................. 34
4.3.1 CARACTERSTICAS FSICO-QUMICAS.................................. 35
4.3.2 MECANISMO DE AO............................................................ 35
4.3.3 REAES ADVERSAS............................................................. 37
4.3.4 FARMACOCINTICA................................................................. 37
4.3.5 POSOLOGIA............................................................................. 39
4.3.6 INTERAES MEDICAMENTOSAS ....................................... 39
4.4 Determinao analtica de meloxicam.................................. 40
4.5 Teste de dissoluo............................................................... 41
4.5.1 SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA (SCB). 43
4.5.2 FATORES QUE INFLUENCIAM A DISSOLUO E OS

RESULTADOS DO TESTE...................................................... 45
4.5.2.1 Relacionados ao frmaco ou propriedades fsico-qumicas....... 45
4.5.2.2 Relacionados formulao ou processo tecnolgico................ 46
4.5.2.3 Relacionados ao equipamento................................................... 47
4.5.2.4 Relacionados ao meio de 48

dissoluo.......................................
19
4.5.2.5 Relacionados ao meio ambiente.............................................. 50
4.5.3 VALIDAO DO MTODO...................................................... 50
5. MATERIAL E MTODOS........................................................ 52
5.1 Material................................................................................... 52
5.1.1 REAGENTES E SOLVENTES................................................. 52
5.1.2 PRODUTOS FARMACUTICOS E SUBSTNCIA QUMICA

DE REFERNCIA.................................................................... 52
5.1.3 EQUIPAMENTOS..................................................................... 53
5.1.4 PROGRAMAS ESTATSTICOS............................................... 54
5.2 Mtodos................................................................................... 54
5.2.1 TESTES DE QUALIDADE PARA MELOXICAM SQR.............. 54
5.2.1.1 Descrio.................................................................................. 54
5.2.1.2 Solubilidade............................................................................... 54
5.2.1.3 Perda por dessecao.............................................................. 55
5.2.1.4 Cinzas sulfatadas......................................................................... 55
5.2.1.5 Ensaio limite de metais pesados................................................. 55
5.2.2 DETERMINAO DE MELOXICAM EM COMPRIMIDOS POR

ESPECTROFOTOMETRIA DE ABSORO NO
ULTRAVIOLETA......................................................................... 56
5.2.2.1. Varreduras espectrais........................................................................ 56
5.2.2.2 Validao da metodologia.......................................................... 56
5.2.2.2.1 Linearidade................................................................................ 56
5.2.2.2.2 Exatido.................................................................................... 57
5.2.2.2.3 Preciso intra-dia ..................................................................... 59
5.2.2.2.4 Preciso inter-dias ................................................................... 59
5.2.2.2.5 Especificidade.......................................................................... 60
20
5.2.2.2.6 Robustez................................................................................. 60
5.2.3 DETERMINAO DE MELOXICAM EM COMPRIMIDOS

POR CROMATOGRAFIA LQUIDA DE ALTA
EFICINCIA............................................................................. 60
5.2.3.1 Condies cromatogrficas...................................................... 61
5.2.3.2 Preparo da soluo de meloxicam SQR.................................. 61
5.2.3.3 Validao da metodologia....................................................... 62
5.2.3.3.1 Linearidade............................................................................... 62
5.2.3.3.2 Exatido..................................................................................... 62
5.2.3.3.3 Preciso intra-dia ..................................................................... 64
5.2.3.3.4 Preciso inter-dias..................................................................... 64
5.2.3.3.5 Especificidade/ Seletividade....................................................... 65
5.2.3.3.6 Robustez.................................................................................... 65
5.2.4 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE PARA

COMPRIMIDOS......................................................................... 65
5.2.4.1 Aspecto..................................................................................... 66
5.2.4.2 Determinao de peso............................................................. 66
5.2.4.3 Determinao da friabilidade................................................... 66
5.2.4.4 Determinao da dureza.......................................................... 67
5.2.4.5 Desintegrao........................................................................... 67
5.2.4.6 Identificao por espectrofotometria no ultravioleta................. 67
5.2.4.7 Identificao por corrida cromatogrfica................................... 68
5.2.5 DOSEAMENTO DAS AMOSTRAS........................................... 68
5.2.5.1 Espectrofotometria de absoro no ultravioleta........................ 69
5.2.5.2 Cromatografia lquida de alta eficincia.................................... 69
5.2.6 DESENVOLVIMENTO DO ENSAIO DE DISSOLUO.......... 70

21
5.2.6.1 Otimizao do mtodo.............................................................. 70
5.2.6.1.1 Preparo da soluo padro....................................................... 71
5.2.6.1.2 Construo do perfil de dissoluo........................................... 72
5.2.6.2 Validao do ensaio de dissoluo.......................................... 73
5.2.6.2.1 Linearidade.............................................................................. 73
5.2.6.2.2 Preciso (intra-dias e inter-dias)............................................... 73
5.2.6.2.3 Exatido.................................................................................... 74
5.2.6.2.4 Seletividade........................................................................................ 74
5.2.6.3 Validao da metodologia analtica para o teste

de dissoluo.................................................................................... 74
5.2.6.3.1 Linearidade............................................................................... 75
5.2.6.3.2 Preciso (intra-dias e inter-dias)............................................... 75
5.2.6.3.3 Exatido................................................................................... 75
5.2.6.3.4 76
Seletividade...............................................................................
6 RESULTADOS E DISCUSSO............................................... 77
6.1 Testes de Controle de qualidade para a substncia

qumica de referncia............................................................. 77
6.1.1 DESCRIO............................................................................ 77
6.1.2 SOLUBILIDADE........................................................................ 77
6.1.3 PERDA POR DESSECAO......................................................... 77
6.1.4 CINZAS SULFATADAS............................................................. 78
6.1.5 ENSAIO LIMITE DE METAIS PESADOS.................................. 78
6.2 Determinao de meloxicam em comprimidos por 78

espectrofotometria de absoro no ultravioleta.................
6.2.1 ESPECTRO DE ABSORO DE MELOXICAM SQR.............. 78
6.2.2 VALIDAO DA METODOLOGIA........................................... 80

22
6.2.2.1 80
Linearidade................................................................................
6.2.2.2 Exatido.................................................................................... 82
6.2.2.3 Preciso intra-dia...................................................................... 85
6.2.2.4 Preciso inter-dias.................................................................... 86
6.2.2.5 Especificidade/ seletividade...................................................... 87
6.2.2.6 Robustez................................................................................... 89
6.3 Determinao de meloxicam em comprimidos por 90

cromatografia lquida de alta eficincia...............................
6.3.1 VALIDAO DA METODOLOGIA........................................... 91
6.3.1.1 Linearidade............................................................................... 91
6.3.1.2 Exatido................................................................................... 93
6.3.1.3 Preciso intra-dia..................................................................... 94
6.3.1.4 Preciso inter-dias................................................................... 95
6.3.1.5 Especificidade/ seletividade.................................................... 96
6.3.1.6 Robustez................................................................................. 97
6.4 Testes de controle de qualidade para comprimidos......... 100
6.4.1 ASPECTO.............................................................................. 100
6.4.2 DETERMINAO DE PESO.................................................. 100
6.4.3 FRIABILIDADE........................................................................ 101
6.4.4 DETERMINAO DA DUREZA............................................. 102
6.4.5 DESINTEGRAO................................................................. 102

.
6.4.6 IDENTIFICAO........................................................................... 103
6.5 Doseamento................................................................................ 106
6.5.1 ESPECTROFOTOMETRIA DE ABSORO

NO ULTRAVIOLETA............................................................... 106
23
6.5.2 CROMATOGRAFIA LQUIDA DE ALTA EFICINCIA........... 107
6.6 Desenvolvimento do ensaio de dissoluo...................... 108
6.6.1 OTIMIZAO DAS CONDIES DO TESTE

DE DISSOLUO.................................................................. 108
6.6.2 VALIDAO DO ENSAIO DE DISSOLUO....................... 116
6.6.2.1 Linearidade............................................................................. 116
6.6.2.2 Preciso intra-dia.................................................................... 118
6.6.2.3 Preciso inter-dias.................................................................. 118
6.6.2.4 Exatido.................................................................................. 119
6.6.2.5 Seletividade/ Especificidade.................................................... 120
6.6.3 VALIDAO DA METODOLOGIA ANALTICA

PARA O TESTE DE DISSOLUO........................................ 121
6.6.3.1 Preciso intra-dia.................................................................... 121
6.6.3.2 Preciso inter-dias................................................................... 122
6.6.3.3 Recuperao............................................................................ 123
6.6.3.4 Seletividade/ Especificidade.................................................... 123
7 CONCLUSAO......................................................................... 125
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS...................................... 127
APNCICE A........................................................................... 137
APNCICE B........................................................................... 140

24
1 INTRODUO
No campo das cincias farmacuticas, o controle de qualidade de

medicamentos uma das reas de conhecimento responsvel pela garantia da
qualidade de preparaes farmacuticas. Nesse nterim, atua no s na realizao
dos ensaios de qualidade, mas tambm, no desenvolvimento e validao de
metodologias para quantificao de frmacos, no estudo da estabilidade de
formulaes farmacuticas, na anlise de produtos de degradao e ainda participa
da padronizao de procedimentos de produo.
A crescente preocupao com a qualidade de medicamentos envolve
diversos aspectos inerentes a sua formulao, produo e distribuio. Para que um
medicamento atinja os objetivos teraputicos indicados primordial que o frmaco
esteja na concentrao indicada pelo fabricante, que a formulao seja
bioequivalente s demais preparaes disponveis no mercado e, finalmente, possua
estabilidade fsica e qumica dentro do prazo de validade especificado pelo
fabricante (BRASIL, 2001).
Os insumos farmacuticos representam o incio da cadeia produtiva da
indstria farmacutica. Por essa razo, o controle dessas matrias-primas
fundamental. A qualidade das matrias-primas utilizadas para a fabricao dos
medicamentos pode ser a diferena entre um produto eficaz ou no.
Nesse contexto, a garantia da qualidade de uma forma farmacutica
no se restringe apenas a parmetros de identificao e quantificao do frmaco,
mas sim deve abranger um monitoramento que se inicia no momento em que se
define a forma farmacutica a ser utilizada, os adjuvantes farmacuticos a serem
empregados e se estende at o instante em que exerce o efeito teraputico
esperado.
A absoro de frmacos a partir de formas farmacuticas slidas
administradas por via oral depende da sua liberao, da sua dissoluo ou
solubilizao do frmaco em condies fisiolgicas e de sua permeabilidade atravs
das membranas do trato gastrintestinal. Devido natureza crtica dos dois primeiros,
25
a dissoluo in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo (BRASIL,
2003A, 2003a).
Dentro da viso de qualidade biofarmacutica, atribuio do controle
de qualidade assegurar a eficcia e segurana dos medicamentos, sendo
necessrio realizar estudos de equivalncia farmacutica, bioequivalncia e
biodisponibilidade, que visam garantir que a dose contida na forma farmacutica
atingir os locais de ao no organismo (PRISTA, 1988; STORPIRTIS, 1999).
O contingente de produtos farmacuticos disponveis no mercado
muito vasto e atinge desde frmacos inovadores na teraputica at variadas
formulaes contendo um nico princpio ativo ou associaes de vrios deles, o
que torna cada vez mais evidente a necessidade de um rigoroso controle para
garantir a qualidade requerida ao consumidor.
Dentre os medicamentos comercializados no Brasil nos ltimos anos,
encontram-se os antiinflamatrios empregados em patologias crnicas,
representando nmero significativo de inovaes.
O meloxicam, que desde meados da dcada de 90, j estava
disponvel para uso clnico na Frana, foi aprovado pelo FDA, nos Estados Unidos
em abril de 2000 (FOOD, 2005; INSEL, 1996; KOROLKOVAS, 2006). um frmaco
que vem sendo largamente empregado na teraputica para aliviar os sinais e
sintomas da osteoartrite e artrite reumatide em adultos (FOOD, 2005).
O meloxicam um dos poucos frmacos considerados seletivos para a
enzima cicloxigenase-2, disponvel no mercado farmacutico, visto que, nos ltimos
anos, foram retirados do mercado alguns frmacos potencialmente seletivos
(rofecoxibe e valdecoxibe), devido aos efeitos nocivos graves que eles poderiam
causar (KOROLKOVAS, 2006).
26
2 JUSTIFICATIVA
Nos Estados Unidos, desde 1962, exigido que sejam empregados

mtodos adequados para a fabricao de medicamentos com qualidade. Para tanto
ficou estipulado que as empresas farmacuticas fossem instaladas em locais
satisfatrios, com equipamentos adequados e pessoal capacitado. Tambm ficou
estabelecido que cada lote de medicamento fosse preparado de acordo com uma
frmula modelo detalhada, que fossem aplicados os controles devidos durante todo
processo de fabricao at o produto acabado, alm de efetuado minucioso controle
quanto ao material de acondicionamento e embalagem, bem como de rotulagem
adequada dos produtos (SANTORO, 1988).
No Brasil a necessidade de avaliar a qualidade do processo de
produo com base nos instrumentos harmonizados no MERCOSUL fez necessrio
implementar a fiscalizao e inspeo da indstria farmacutica (BRASIL, 2003d). A
resoluo RDC n 210, de 04 de agosto de 2003, determina em pargrafo nico, que
todos os estabelecimentos produtores de medicamentos devem seguir as diretrizes
estabelecidas pelo Guia de Boas Prticas de Fabricao para indstrias
farmacuticas, aprovado pela Assemblia Mundial de Sade que ocorreu em
Genebra, no ano de 1992.
Com a vigncia da Lei 9.787 de 10 de fevereiro de 1999, que
estabelece as bases legais para a instituio do medicamento genrico no pas e
com as atualizaes atravs de resolues que dispem sobre o regulamento
tcnico para os medicamentos em questo, tornou-se obrigatria a realizao de
testes que comprovem no s a qualidade do produto, mas tambm os estudos de
equivalncia farmacutica, bioequivalncia e biodisponibilidade (BRASIL, 2003c).
A resoluo n 899 de 29 de maio de 2003 estabelece o guia para
validao de mtodos analticos e bioanalticos, informando que a validao deve
garantir, por meio de estudos experimentais, que o mtodo atenda s exigncias das
aplicaes analticas, assegurando a confiabilidade dos resultados (BRASIL 2003b).
27
No caso de metodologia analtica no descrita em farmacopias ou

formulrios oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia ser
considerada validada, desde que sejam avaliados os parmetros de validao
analtica preconizados pela legislao vigente (BRASIL, 2003b).
Atualmente, encontra-se disponvel somente a monografia de
meloxicam matria-prima, inscrita na Farmacopia Britnica e na Farmacopia
Americana (BRITISH, 2003; UNITED, 2007).
A literatura registra inmeros trabalhos que dizem respeito
determinao de meloxicam em fluidos biolgicos. (ALTINZ et al., 2002; BAEYENS
et al, 2003; PORTA et al., 2005; VELPANDIAN et al., 2000; WIESNER et al., 2003;
JI et al., 2005).
A existncia de uma metodologia analtica oficial para um determinado
frmaco, em uma dada forma farmacutica, vem de encontro com a homogeneidade
requerida nas anlises realizadas pelas indstrias farmacuticas e laboratrios
prestadores de servio.
Dessa forma, com a finalidade de garantir ao prescritor e ao usurio de
medicamentos, contendo meloxicam na forma farmacutica comprimidos, a certeza
da dose indicada e da quantidade de frmaco que est sendo liberada da forma
farmacutica, torna-se imprescindvel o estabelecimento de parmetros de controle
de qualidade e metodologias analticas validadas para quantificao e liberao do
frmaco, subsidiando a elaborao da monografia do produto acabado para a
Farmacopia Brasileira.
28
3 OBJETIVOS
Os objetivos do presente trabalho consistem no desenvolvimento e

padronizao de mtodos de anlise precisos, sensveis, de fcil execuo, que
sejam reprodutveis, e aplicveis forma farmacutica comprimidos comercializada
no mercado nacional. Tambm, propor parmetros para o estudo da liberao do
frmaco in vitro para realizao do teste de dissoluo.
29
4 REVISO DA LITERATURA
4.1 A resposta inflamatria
Estmulos lesivos independentes da sua natureza sejam qumicos,

fsicos ou biolgicos, desencadeiam no organismo uma srie de alteraes
funcionais e morfolgicas de clulas, tecidos, vasos sangneos e linfticos na rea
afetada, circunscrevendo a leso provocada pelo estmulo irritativo. Essas
alteraes, que caracterizam a resposta inflamatria, se expressam de forma
padronizada: rubor, tumor, calor e dor (BUSCARIOLO, 2004).
A inflamao costuma ser dividida em trs fases: a inflamao aguda, a
resposta imune e a inflamao crnica. A inflamao aguda refere-se resposta
inicial leso tecidual; mediada pela liberao de autacides e, em geral, precede
o desenvolvimento da resposta imune (FURST, MUNSTER, 2005).
A leso celular associada inflamao atua sobre as membranas
celulares, provocando a liberao de enzimas lisossomais pelos leuccitos; a seguir,
ocorre liberao de cido araquidnico a partir de compostos precursores, e so
sintetizados vrios eicosanides (FURST, MUNSTER, 2005; RANG et al., 2004).
A via da cicloxigenase (COX) do metabolismo do cido araquidnico
produz prostaglandinas, que exercem uma variedade de efeitos sobre os vasos
sangneos, terminaes nervosas e clulas envolvidas na inflamao. A descoberta
de isoformas da COX (COX1 e COX2) levou aos conceitos de que a isoforma COX1
constitutiva tende a desempenhar uma funo homeosttica, enquanto a COX2
induzida durante a inflamao e tende a facilitar a resposta inflamatria. Com base
nesses conceitos, foram desenvolvidos e comercializados inibidores altamente
seletivos para COX2 com a suposio de que esses inibidores seletivos seriam mais
seguros do que os inibidores no-seletivos da COX1, porm sem perda da eficcia.
A via da lipoxigenase do metabolismo do araquidonato produz leucotrienos, que
possuem poderoso efeito quimiottico sobre os eosinfilos, neutrfilos e
30
macrfagos, promovendo, alm disso, broncoconstrio e alteraes da

permeabilidade vascular (FURST, MUNSTER, 2005).
Ocorre tambm a liberao de cininas, neuropeptdios e histamina no
local da leso tecidual, bem como componentes do complemento, citocinas e outros
produtos dos leuccitos e das plaquetas. A estimulao das membranas dos
neutrfilos produz radicais livres derivados do oxignio. O nion superxido
formado pela reduo do oxignio molecular, podendo estimular a produo de
outras molculas reativas, como perxido de hidrognio e radicais hidroxila. A
interao dessas substncias com o cido araquidnico resulta na formao de
substncias quimiotticas, perpetuando, assim, o processo inflamatrio (FURST,
MUNSTER, 2005).
Segundo Buscariolo (2004), a reao inflamatria aguda tem carter
defensivo e possibilita a circunscrio da leso decorrente do trauma. Embora
complexa, a resposta inflamatria manifesta-se de maneira uniforme, o que sugere
ser ela uma resposta regulada pelo organismo agredido. Portanto, o organismo deve
participar do processo de defesa do trauma. Essa participao envolve fatores
hormonais, neuroendcrinos, nervosos e celulares. O calibre dos pequenos vasos, o
fluxo sangneo e a permeabilidade vascular, a migrao de leuccitos e fagocitose,
por clulas competentes, esto, em maior ou menor grau, sob regulao hormonal.
Em suma, a resposta inflamatria multimediada, isto , a aplicao
de estmulos lesivos leva ativao ou liberao de vrios agentes que vo
determinar ou contribuir para o aparecimento das alteraes caractersticas da
inflamao.
4.2 Agentes antiinflamatrios
O tratamento de pacientes com inflamao envolve dois objetivos

bsicos: em primeiro lugar, aliviar a dor, que quase sempre constitui o sintoma inicial
e a principal queixa do paciente; em segundo lugar, retardar ou teoricamente
interromper o processo responsvel pela leso tecidual (FURST, MUNSTER, 2005).
31
Segundo Buscariolo (2004), a classificao qumica dos analgsicos,

antipirticos e antiinflamatrios a seguinte:
Inibidores no seletivos para COX2: compreendem derivados do cido saliclico,

derivados da pirazolona, derivados do para-aminofenol, derivados de cidos
acticos, derivados do cido fenilantranlico, derivados do cido propinico e
derivados de cidos enlicos;
Inibidores seletivos para COX2: derivados diaril-heterocclicos, cido indol actico e
sulfonamidas;
Antiinflamatrios hormonais: constituem uma classe de grande importncia
teraputica, mas cujo emprego requer cuidados especiais. So utilizados em casos
de processos inflamatrios que respondem mal aos agentes do grupo anterior, ou
em processos que podem levar a comprometimento sistmico amplo (febre
reumtica). Tratamentos prolongados devem ser evitados;
Outros antiinflamatrios: constituem classe heterognea de frmacos utilizados
como teraputica antiinflamatria alternativa e classe especfica de frmacos
utilizados no tratamento da gota;
Mas os principais agentes antiinflamatrios so representados pelos
glicocorticides e pelos agentes antiinflamatrios no-esteroidais (AINES) (RANG
et al., 2004).
4.2.1 AGENTES ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTEROIDAIS
Demonstrada a complexidade da resposta inflamatria e sendo ela

multimediada, de se esperar que os frmacos antiinflamatrios apresentem certo
grau de inespecificidade, bloqueando mais de um receptor ou processo a fim de
assegurar ao antiinflamatria. A interferncia farmacolgica em qualquer uma das
etapas constituintes do processo pode refletir sobre a sua expresso final, com
reduo das alteraes morfofuncionais que caracterizam a reao inflamatria
(BUSCARIOLO, 2004).
32
Frmacos antiinflamatrios no-esteroidais (AINES) reduzem a dor por

inibio da produo de prostaglandinas. O mesmo mecanismo contribui para sua
toxicidade gastrintestinal, reduo da funo renal e inibio da agregao
plaquetria (ALBENGRES et al., 1993; ANDRIOLI et al., 1997; BRATER et al.,
1985; COOK et al., 1997). Por muitos anos acreditou-se que essas aes fossem
inseparveis porque elas eram todas causadas por inibio de COX (MEIJER et al.,
1999). Em 1991, vrios laboratrios identificaram uma segunda classe com atividade
COX e chamaram-na de COX2. Agora conjeturado que os AINES so
principalmente efetivos por causar inibio da enzima induzvel COX 2 e que seus
efeitos colaterais previamente mencionados so causados por inibio da enzima
COX1 (ENGELHARDT et al.,1996a; ENGELHARDT et al.,1995; KURUMBAIL et
al.,1996; VANE, 1994). Isto tornou possvel a reduo do risco dos efeitos
secundrios dos AINES relatados com o uso de agentes seletivos para COX 2
(MEIJER et al., 1999).
A reduo da inflamao com agentes antiinflamatrios no-esteroidais
(AINES) muitas vezes produz alvio da dor por um perodo significativo de tempo.
Alm disso, os analgsicos no-opiides tambm possuem, na sua maioria, efeitos
antiinflamatrios, de modo que esses agentes se mostram apropriados para o
tratamento das condies inflamatrias tanto agudas quanto crnicas (FURST,
MUNSTER, 2005).
Os antiinflamatrios no-esteroidais (AINES) esto entre os agentes
teraputicos mais amplamente utilizados no mundo. Com freqncia so prescritos
para aliviar queixas msculo-esquelticas reumticas e, muitas vezes utilizados
sem prescrio para dores menores. Atualmente, existem mais de 50 AINES
diferentes no mercado, porm nenhum deles ideal para controlar ou modificar os
sinais e sintomas da inflamao, particularmente aqueles observados nas doenas
articulares inflamatrias comuns. Praticamente todos os AINES disponveis no
momento, sobretudo os AINES clssicos, tais como o salicilatos, podem apresentar
efeitos indesejveis significativos, particularmente em indivduos idosos (RANG et
al., 2004).
4.2.2 AGENTES ANTIINFLAMATRIOS ESTEROIDAIS

33
Em 1949, Hench e colaboradores verificaram que a cortisona e a ACTH

eram substncias efetivas no tratamento da artrite reumatide, iniciando-se uma
nova era na terapia antiinflamatria. Vrios anlogos sintticos e semi-sintticos
foram produzidos. Os antiinflamatrios corticosterides so predominantemente
glicocorticides.
Os glicocorticides exercem potentes efeitos antiinflamatrios e,
quando inicialmente introduzidos, foram considerados a ltima resposta ao
tratamento da artrite reumatide. Infelizmente, a toxicidade associada terapia
crnica com corticosterides impede o seu uso, exceto no controle de exacerbaes
agudas da doena articular. Por conseguinte, os antiinflamatrios no-esteroidais
assumiram o principal papel no tratamento da artrite (FURST, MUNSTER, 2005).
Inmeros mecanismos esto envolvidos na supresso da inflamao
pelos glicocorticides. Atualmente, est claro que os glicocorticides inibem a
produo, por mltiplas clulas, de fatores que so crticos na gerao da resposta
inflamatria. Como conseqncia, existe uma liberao diminuda de fatores
vasoativos e quimiotxicos, uma secreo diminuda de enzimas lipolticas e
proteolticas, um extravasamento diminudo de leuccitos nas reas de leso e, por
fim, fibrose diminuda. O efeito global dessas aes sobre os vrios tipos de clulas
a diminuio acentuada da resposta inflamatria (SCHIMMER, 1996).
Deve-se ressaltar que a corticoterapia nas doenas do colgeno, no
altera a evoluo natural da doena, devendo ser empregada apenas quando
medidas mais simples forem incapazes de estabilizar o quadro. No tratamento da
artrite reumatide, devem ser utilizados inicialmente antiinflamatrios no-hormonais
e os corticides apenas para aliviar os sintomas de difcil controle (MACEDO,
OLIVEIRA, 2006).
4.3 Meloxicam
34
Figura 1 - Estrutura qumica do meloxicam.

4.3.1 CARACTERSTICAS FSICO-QUMICAS
Os oxicams so carboxamidas heterocclicas derivadas do dixido de

4-hidroxitiazina. Embora suas estruturas no contenham cido carboxlico, eles so
compostos de cidos devido ao substituinte 4-hidroxienlico (KOROLKOVAS, 2006).
O grupo oxicam dos antiinflamatrios no-esteroidais representa frmacos
pertencentes a um grupo qumico particular obtido por substituio isostrica
(CHAKRABORTY et al., 2005)
A molcula do meloxicam (Figura 1) estava em desenvolvimento antes
do surgimento da teoria da seletividade das cicloxigenases. O medicamento havia
sido escolhido como um composto de desenvolvimento importante por sua baixa
toxicidade gstrica e renal. Sendo um dos primeiros frmacos a serem investigados,
descobriu-se que realmente inibia seletivamente a COX2 (FURST, 1997;
ENGELHARDT, 1996b).
O meloxicam um p amarelo, praticamente insolvel em gua, com
alta solubilidade em cidos fortes e bases. muito levemente solvel em metanol.
Tem um coeficiente de partilha aparente (log P)app = 0,1 em n-octanol: tampo pH
7,4. Apresenta valores de pKa de 1,1 e 4,2 (FINAL, 2000).
Recentemente, o grupo oxicam tem atrado muita ateno de qumicos
e bioqumicos por seu potencial multifuncional e diversidade estrutural (ANDERSON
et al., 1987; BAYERL et al., 1998; BORDNER et al., 1989; GEBHARDT, WOLLINA,
1995; GECKLE et al., 1989; GOLDMAN et al., 1998; GROSSMAN et al., 2000;
HAWKEY, 1999; REDENTI et al., 1999; RITLAND, GENDLER, 1999; SERRANO et
al., 1992; SPORN, SUH, 2000; TSAI et al., 1993; YOON et al., 1998).
35
4.3.2 MECANISMO DE AO
Conforme Delucia, Serti (2004) e Lima (2003), o meloxicam um

antiinflamatrio no esteroidal que pertence classe de frmacos derivados de
cidos enlicos, um grupo recentemente utilizado na teraputica. Apresenta
atividades antiinflamatrias, antitrmica e antilgica e, tambm, antipirtica em
modelos animais. O piroxicam o frmaco do grupo dos oxicans mais
extensivamente estudado e de maior potncia antiinflamatria. Sua principal
vantagem uma meia-vida longa e entre os efeitos adversos, citam-se distrbios
gastrintestinais e reaes de hipersensibilidade cutnea (FINAL, 2000).
O meloxicam o frmaco mais recente desta classe, sendo
considerado um inibidor seletivo da COX2 in vitro, podendo ser levemente seletivo
para COX2 in vivo (BUSCARIOLO, 2004; ENGELHARDT, 1996b; FURST, 1997). O
meloxicam exerce ao como agente antiinflamatrio, analgsico e antipirtico por
cessar a produo de prostanides inflamatrios via inibio de COX2 (MONOGRAF,
2000).
O meloxicam foi reconhecido por ser efetivo no combate osteoartrite
e artrite reumatide em estudos clnicos individuais (ENGELHARDT et al., 1995).
Embora no haja ainda nenhuma concluso definitiva, existem algumas
indicaes de que, em doses de 7,5-15 mg/dL, o meloxicam levemente menos
ulcerognico que o piroxicam, o diclofenaco ou a nabumetona. Outros efeitos txicos
observados assemelham-se aos de outros antiinflamatrios no esteroidais (FURST,
MUNSTER, 2006).
Um papel decisivo no desenvolvimento do cncer tem sido atribudo
atividade da cicloxigenase 2 (COX2), mas a significncia dos inibidores de COX2 no
tratamento do cncer ainda precisa ser detalhadamente investigada (FARROW et
al., 1998; RITLAND, GENDLER, 1999; WOLFESBERGER et al., 2005).
Segundo Wolfesberger et al., (2005), experimentos in vitro indicaram
inibio de proliferao e induo de apoptose por meloxicam a certas
concentraes.
As indicaes de meloxicam, sendo um potente antiinflamatrio e
analgsico, compreendem: patologias inflamatrias dolorosas ou degenerativas do
aparelho osteomioarticular, artrite reumatide, osteoartrite, osteoartrose, reumatismo
36
extra-articular (tendinite), tenosinovite, bursite, distenses miotendinosas, processos

inflamatrios dolorosos agudos e crnicos (INSEL, 1996; KOROLKOVAS, 2006;
LIMA, 2003).
4.3.3 REAES ADVERSAS
A incidncia dos efeitos adversos gastrintestinais para o meloxicam

similar a dos inibidores no seletivos (BUSCARIOLO, 2004).
Conforme Final, (2000); Lima, (2003); Monograf, (2000), a tolerncia do
frmaco boa na maioria dos pacientes, podendo ocorrer ocasionalmente alguns
efeitos secundrios, como dispepsia, epigastralgias, alteraes no hemograma,
prurido, exantema, alterao transitria dos parmetros da funo heptica
(aumento de transaminases ou bilirrubina) e raramente reaes anafilticas e
angioedema.
Raramente podem ocorrer alteraes dos parmetros renais (uria,
creatinina) (FINAL, 2000; LIMA,2003; MONOGRAF, 2000).
Muitos experimentos tm avaliado a freqncia de efeitos
gastrintestinais adversos, indicando que o meloxicam causa menos eventos
adversos gastrintestinais comparado com AINES no seletivos para COX 2. Todavia,
a maioria dos resultados desses experimentos no alcana significncia estatstica,
possivelmente devido ao tamanho inadequado das amostras (DISTEL, et al., 1996).
Resultados de experimentos clnicos envolvendo mais de 22.000
pacientes nos Estados Unidos e em outros pases, afirmaram a segurana e eficcia
do meloxicam. O alvio dos sintomas da osteoartrite e a baixa incidncia de efeitos
gastrintestinais secundrios foram descritos pela maioria dos pacientes tratados com
meloxicam (EUSTICE, 2005)
4.3.4 FARMACOCINTICA
37
O meloxicam possui boa absoro digestiva e tima biodisponibilidade

(89%), aps uma nica dose oral. A absoro no alterada pela ingesto
concomitante de alimentos. As concentraes plasmticas so proporcionais s
doses orais administradas, de 7,5 e 15 mg, respectivamente. O estado de equilbrio
obtido dentro de 3 a 5 dias. A continuao do tratamento por perodos superiores a
um ano, proporciona concentraes plasmticas semelhantes s obtidas no incio do
tratamento. Atinge concentraes plasmticas mximas 5 a 6 horas aps
administrao (KOROLKOVAS, 2006; LIMA, 2003).
A passagem de meloxicam para o lquido sinovial boa, atingindo
cerca de 50 % das concentraes plasmticas (LIMA, 2003).
Recentemente, efeitos de perturbao da membrana, causados pelos
oxicams tm sido estudados (KYRIKOU et al., 2004). O meloxicam tem mostrado ter
mnimo efeito de perturbao dentre os quatro oxicams estudados: piroxicam,
meloxicam, tenoxicam e lornoxicam. Por outro lado, o piroxicam tem mostrado
efeitos de perturbao de membranas intermedirios. Resultados mostram
claramente que o meloxicam melhor acomodado na bicamada lipdica do que
piroxicam (CHAKRABORTY, 2005).
O meloxicam largamente distribudo, e no se acumula em nenhum
rgo em particular (MONOGRAF, 2000).
O volume de distribuio mdio do meloxicam aproximadamente
10 L. Encontra-se 99,4 % ligado a protenas plasmticas humanas (primariamente
albumina) dentro da faixa de dosagem teraputica. A frao de protena ligada
independente da concentrao do frmaco, no intervalo de concentrao
clinicamente relevante, mas diminui para aproximadamente 99 % em pacientes com
doena renal. A penetrao do meloxicam nas clulas vermelhas do sangue, aps
dosagem oral, menor que 10 % (FINAL, 2000).
Doses nicas dirias proporcionam concentraes plasmticas
variando de 0,4 a 1,0 mcg/mL para doses de 7,5 mg e de 0,8 a 2,0 mcg/mL para
doses de 15 mg (LIMA, 2003).
A frao de meloxicam livre em fluido sinovial 2,5 vezes maior que
em plasma devido ao menor contedo de albumina em fluido sinovial quando
38
comparado ao plasma. A significncia dessa penetrao desconhecida (FINAL,

2000).
O meloxicam praticamente metabolizado a quatro metablitos
farmacologicamente inativos. O principal metablito, 5-carboximeloxicam (60 % da
dose), do metabolismo mediado pelo citocromo P450 foi formado por oxidao de um
metablito intermedirio 5-hidroximetil meloxicam que tambm excretado a um
grau menor (9 % da dose). Estudos in vitro indicam que o citocromo P450 2C9
representa um importante papel nesta rota metablica com uma menor contribuio
da isoenzima CYP 3A4. A atividade peroxidase dos pacientes provavelmente
responsvel pelos outros dois metablitos que contabilizam 6 % e 4 % da dose
administrada, respectivamente (FINAL, 2000).
Menos de 5 % de uma dose diria de meloxicam so excretados pelas
fezes sob a forma inalterada (1,6 %), enquanto que na urina so encontrados
apenas traos (menos de 0,25 %). A principal via de metabolizao a oxidao do
radical metila da frao tiazolil (Figura 1). Os metablitos so eliminados via renal
(50%) e fecal (50%) (KOROLKOVAS, 2006; LIMA, 2003).
A meia vida de eliminao abrange a faixa de 15 a 20 horas. A meia
vida de eliminao constante atravs dos nveis de dose indicando metabolismo
linear dentro do intervalo de dose teraputica. A depurao renal est na faixa de 7
a 9 mL/min (FINAL, 2000; KOROLKOVAS, 2006).
4.3.5 POSOLOGIA
As especialidades farmacuticas contendo meloxicam esto

disponveis no mercado na forma de comprimidos (revestidos ou no), cpsulas e
ampolas injetveis via intramuscular, com as seguintes posologias (KOROLKOVAS,
2006; MONOGRAF, 2005):
Artrite reumatide: 15 mg, uma vez ao dia. De acordo com a resposta teraputica, a
dose pode ser reduzida para 7,5 mg, uma vez ao dia.
Osteoartrite: 7,5 mg, uma vez ao dia. Caso necessrio, a dose pode ser aumentada
para 15 mg, uma vez ao dia (INSEL,1996; LIMA, 2003).
39
A dose diria mxima no deve ser superior a 15 mg e a dose mnima

7,5 mg (FINAL 2000).
4.3.6 INTERAES MEDICAMENTOSAS
As interaes de meloxicam com outros frmacos incluem

(MONOGRAF, 2000 e LIMA, 2003):
Outros antiinflamatrios no-esterides, incluindo salicilatos em doses altas:
aumenta o risco de lceras e sangramentos gastrintestinais atravs de seu
sinergismo de ao.
Anticoagulantes orais, triclopidina, heparina parenteral, trombolticos: risco
aumentado de hemorragia. Caso seja imprescindvel a utilizao deste tipo de
medicamento, deve-se realizar um rigoroso acompanhamento mdico.
Ltio: tem sido relatado que os AINES aumentam a concentrao de ltio no sangue.
Recomenda-se monitorizar as concentraes plasmticas de ltio ao se iniciar o
tratamento, ajustar ou descontinuar o tratamento com meloxicam.
Metotrexato: como ocorre com outros AINES, pode aumentar a toxicidade
hematolgica do metotrexato. Nesta situao, recomenda-se monitorizar
cuidadosamente a contagem de clulas sangneas.
Contracepo: tem sido relatado que os AINES diminuem a eficcia do DIU
(dispositivo intra-uterino).
Diurticos: o tratamento com AINES est associado a um risco de insuficincia
renal aguda em pacientes desidratados. Em caso de prescrio concomitante de
meloxicam com diurticos, deve-se assegurar a hidratao correta do paciente e
controlar a funo renal antes de iniciar o tratamento.
Anti-hipertensivos (inibidores da enzima conversora de angiotensina,
betabloqueadores, diurticos): diminuio do efeito hipotensor de certos anti-
hipertensivos, devido a uma inibio das prostaglandinas vasodilatadoras.
A administrao concomitante de anticidos, cimetidina, digoxina ou
furosemida no revelou interaes farmacocinticas significativas.
40
4.4 Determinao analtica de meloxicam
Diversas metodologias vm sendo propostas para determinao de

meloxicam em plasma humano: principalmente quantificaes cromatogrficas
(BAEYENS et al., 2003, PORTA et al., 2005, VELPANDIAN et al., 2000) e CLAE
acoplada a espectrometria de massas (JI et al., 2005, WIESNER, 2003).
Atualmente, pouco se encontra na literatura sobre determinao
analtica de meloxicam em medicamentos.
Leal et al. (2007) propuseram uma metodologia analtica por CLAE
para determinao simultnea de quatro frmacos empregados no tratamento de
doenas reumatolgicas: prednisona, ciclobenzaprina, diacereina e meloxicam em
cpsulas magistrais. Uma mistura de tampo fosfato de sdio monobsico pH 3,0 e
acetonitrila foi empregada como fase mvel, a um fluxo de 2,0 mL/min e temperatura
do forno 40C.
Taha et al. (2006) desenvolveram metodologia espectrofotomtrica e
espectrofluorimtrica para determinao de alguns oxicans (lornoxicam, tenoxicam e
meloxicam), aps hidrlise alcalina em anlises de estabilidade de formulaes
contendo estes frmacos.
Tambm tem-se buscado metodologia aplicvel tanto para formas
farmacuticas quanto para amostras biolgicas e isto j tem sido feito
satisfatoriamente por polarografia (ALTINZ et al., 2002).
Zawilla et al. (2003), propuseram duas metodologia para determinao
de meloxicam na matria-prima e em formulaes farmacuticas: por CLAE e por
espectrofotometria derivativa na faixa de concentrao de 40 a 160 g/mL de
meloxicam.
At o momento, no se dispe de monografia, inscrita em cdigos
oficiais, para determinao de meloxicam em formulaes farmacuticas.
4.5 Teste de dissoluo

41
Com a inovao tecnolgica e avano das pesquisas envolvendo

liberao de frmacos, modernizao dos testes e mais nfase na previsibilidade de
efeitos teraputicos por meio dos testes in vitro, os testes de dissoluo tm se
difundido cada vez mais. Apesar de terem sido introduzidos inicialmente como uma
forma de caracterizar o perfil de liberao de frmacos pouco solveis, atualmente
os testes de dissoluo fazem parte das monografias de quase todas as formas
farmacuticas slidas (KHAN, 1996).
O teste de dissoluo uma ferramenta muito valiosa na indstria
farmacutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle de
qualidade de rotina. Apesar de ter sido inicialmente desenvolvido para formas
farmacuticas slidas, nos ltimos anos o teste de dissoluo vem sendo aplicado
tambm a outras formas farmacuticas, como suspenses, adesivos transdrmicos,
supositrios e outros (MARCOLONGO, 2003).
A seleo criteriosa das condies do ensaio deve ser orientada no
sentido de obter o mximo poder discriminatrio e resultar na capacidade de
deteco de eventuais desvios dos padres de qualidade inicialmente propostos
(MANADAS et al., 2002).
O primeiro aparato de dissoluo adotado oficialmente foi o da cesta
(rotating basket) pela USP em 1970. E em 1975, dois aparatos se tornaram oficiais,
aparato 1-cesta e 2-p, que so at hoje, os aparatos mais utilizados. Entretanto, os
dois mtodos apresentam algumas limitaes, dando espao aos outros aparatos de
dissoluo descritos em compndios oficiais, que dentre outras aplicaes, so
destinados s formas transdrmicas de liberao de frmacos (MANADAS et al.,
2002; MARCOLONGO, 2003).
A escolha do aparato deve ser baseada na sua capacidade de manter
condies sink, para evitar que a velocidade de dissoluo seja influenciada,
artificialmente, pela aproximao da saturao durante a realizao do teste. A
definio de condies sink, em que a concentrao do frmaco dissolvido no deve
exceder 10-15 % da sua solubilidade mxima no meio selecionado, pode variar de
acordo com a fonte bibliogrfica. Alm disso, deve apresentar resultados
consistentes e admitir algum grau de automao. Aparatos que possam fornecer
resultados relacionados com o comportamento in vivo so recomendveis, mas esse
42
no um critrio de escolha primrio, uma vez que a principal aplicao avaliar a

liberao in vitro (ABDOU, 1989).
Existe a real necessidade do desenvolvimento de ensaios de
dissoluo que possam prever de forma mais eficaz o comportamento in vivo das
formas farmacuticas, devendo levar reduo no s de custos e trabalhos
necessrios para o desenvolvimento de uma forma farmacutica, mas tambm do
nmero e da dimenso dos estudos clnicos requeridos e ao controle de qualidade
mais confivel (MANADAS et al., 2002).
No atual cenrio mundial, a dissoluo adquire importncia cada vez
maior em relao s alteraes ps-registro relacionadas s mudanas de
formulao, equipamento, processo produtivo e local de produo, de forma a
fornecer justificativas tcnicas que embasem a no realizao de ensaios
desnecessrios envolvendo seres humanos, evitando assim o problema tico e
tambm o custo que esses estudos acarretam (MARCOLONGO, 2003).
4.5.1 SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA (SCB)
Baseado no princpio de que o controle da extenso e da velocidade de

absoro de um frmaco, administrado por via oral, depende basicamente de dois
aspectos: a solubilidade do prprio frmaco, e sua permeabilidade atravs das
membranas biolgicas, tm sido proposto o Sistema de Classificao
Biofarmacutica (SCB), que divide os frmacos em quatro classes, no qual so
contempladas as caractersticas de solubilidade e permeabilidade de cada frmaco
(AMIDON et al., 1995; KAUS et al., 1999; PILLAI et al., 2001; WILDING, 1999).
Embora o SCB esteja limitado a dois dos quatro fatores condicionantes
da biodisponibilidade do frmaco, providencia, no entanto, um ponto de partida muito
til no reconhecimento de quando e como os ensaios de dissoluo podem ser teis
no desenvolvimento e avaliao de formas farmacuticas orais (AMIDON et al.,
1995).
Os compostos pertencentes Classe I, ou seja, compostos com alta
solubilidade e alta permeabilidade, devem ser rapidamente solubilizados quando
includos em formas farmacuticas de liberao imediata e, tambm, ser
43
rapidamente transportados atravs da parede do trato gastrintestinal. Portanto,

espera-se que estes frmacos sejam bem absorvidos a menos que sejam instveis,
formem complexos insolveis, sejam segregados diretamente a partir da parede do
trato gastrintestinal, ou sofram metabolismo de primeira passagem. Portanto, os
ensaios de dissoluo para as formulaes de liberao imediata de frmacos
pertencentes Classe I necessitam apenas da verificao de que o frmaco de
fato rapidamente liberado da sua forma farmacutica num meio aquoso
(DRESSMAN et al., 1998; DRESSMAN, FLEISHER, 1986).
Esto agrupados na Classe II os frmacos de alta permeabilidade, mas
baixa solubilidade. Esta a classe na qual o perfil de dissoluo deve estar muito
bem definido e ser altamente reprodutvel. A dissoluo dos frmacos da Classe II
o passo limitante para a absoro, desta forma, as condies nas quais o ensaio de
dissoluo ser realizado devem estar muito bem definidas. A adequada
comparao das formulaes contendo frmacos desta classe, requer ensaios de
dissoluo com mltiplas amostragens de modo a caracterizar o perfil de liberao.
Devem ainda ser considerados meios que reflitam a situao in vivo, como a adio
de surfactantes. Para se obter boas correlaes in vitro/ in vivo, so particularmente
importantes o estudo do meio de dissoluo e o emprego de metodologias que
reflitam o controle do processo in vivo (AMIDON et al., 1995; GALIA et al., 1998). O
estabelecimento de correlao in vitro/ in vivo e o resultado da habilidade em
discriminar formulaes com diferentes biodisponibilidades ir depender de quo
bem os ensaios in vitro foram estabelecidos (DRESSMAN et al., 1998; DRESSMAN,
FLEISHER, 1986; FOOD, 1995).
A Classe III abrange os frmacos de alta solubilidade e baixa
permeabilidade. Neste caso a permeabilidade o passo que controla a velocidade
de absoro do frmaco. Tanto a extenso quanto a velocidade de absoro podem
ser altamente variveis para esta classe de frmacos, mas se a dissoluo rpida,
por exemplo, 85 % dissolvido em menos de 15 minutos, esta considerao estar
mais susceptvel s variaes do trato gastrintestinal do que aos fatores da forma
farmacutica (AMIDON et al., 1995).
Frmacos de baixa solubilidade e baixa permeabilidade esto
agrupados na Classe IV, e so os que potencialmente podem apresentar problemas
de absoro quando administrados por via oral. O estabelecimento de correlaes
in vitro/ in vivo para esta classe de frmacos muito restrito (AMIDON et al., 1995).
44
Estes frmacos tm uma baixa absoro em geral, mas considera-se que, tal como
no caso dos frmacos de Classe II, uma m formulao pode ter uma influncia
adicional negativa tanto na velocidade como na extenso da absoro do frmaco
(MANADAS et al., 2002).
O meloxicam pertence classe II do SCB, pois apresenta baixa
solubilidade e alta permeabilidade.
Enfim, para as quatro categorias, considera-se que ensaios de
dissoluo bem concebidos podem ser a chave para o prognstico na determinao
da absoro oral e da bioequivalncia dos frmacos a partir da sua forma
farmacutica (DRESSMAN et al., 1998).
4.5.2 FATORES QUE INFLUENCIAM A DISSOLUO E OS RESULTADOS DO

TESTE
H inmeros fatores que influenciam nos resultados do teste de

dissoluo. E, para a obteno de resultados confiveis, todos devem ser
considerados e alguns, devem ser rigorosamente monitorados. Alm disso, muitos
fatores so interdependentes, o que faz com que sua anlise seja bastante
complexa (MARCOLONGO, 2003).
4.5.2.1 Relacionados ao frmaco ou propriedades fsico-qumicas
Dentre os fatores fsico-qumicos ligados ao frmaco, que podem afetar

a sua velocidade de dissoluo, podemos mencionar a solubilidade, tamanho de
partcula e natureza qumica.
A solubilidade um parmetro termodinmico que representa a
concentrao da soluo de um frmaco em equilbrio com o soluto. o fator que
mais afeta a velocidade de dissoluo (ABDOU, 1989; STORPIRTIS, 1999). Pode
ser determinada por meio da adio de um excesso de frmaco ao meio, seguido de
agitao, filtrao e quantificao do frmaco dissolvido (MANADAS, 2002).
45
O tamanho da partcula ou granulometria de um p tem importncia em

relao sua velocidade de dissoluo. Noyes, Whitney (1991) afirmaram que a
velocidade de dissoluo de um slido diretamente proporcional rea exposta ao
lquido solvente. Entretanto, existem alguns casos em que a diminuio do tamanho
das partculas no apresenta vantagens para a absoro. Nos casos em que h
degradao do frmaco nos lquidos gstricos, a reduo do tamanho das partculas
contra-indicada (LEVY, 1963). Outros fatores que tambm exercem influncia na
rea superficial so a forma da partcula e sua densidade (ABDOU, 1989).
Quanto natureza qumica, deve-se considerar o estado amorfo,
cristalino e a existncia de polimorfos (cristais com arranjos espaciais diferenciados
que apresentam diferentes propriedades fsicas). Geralmente, substncias amorfas
so mais solveis que as cristalinas, assim como substncias anidras so mais
solveis que as hidratadas do mesmo frmaco (GIBALDI, 1991; YATES, 1992). A
formao de sais um recurso muito utilizado para aumentar a solubilidade de
cidos fracos e bases fracas (GIBALDI, 1991).
4.5.2.2 Relacionados formulao ou processo tecnolgico
A formulao, assim como os processos tecnolgicos so de grande

importncia e podem modificar a liberao de frmacos, resultando em problemas
de biodisponibilidade.
Cpsulas de gelatina, de modo geral, desintegram-se rapidamente
expondo seu contedo aos lquidos do trato gastrintestinal, mas a tecnologia de
fabricao e os diluentes presentes na formulao podem fazer com que a
dissoluo no ocorra to rapidamente quanto o esperado. J a dissoluo de
comprimidos depende, primariamente, da desintegrao dos comprimidos e dos
grnulos (para aqueles comprimidos que desintegram). Comprimidos revestidos,
sejam eles de revestimento entrico ou no, devem ter o revestimento rompido
antes que possam sofrer desintegrao e posterior dissoluo (GIBALDI, 1991).
Em geral, todos os excipientes contidos na formulao exercem
alguma influncia na dissoluo, seja ela negativa ou positiva. Lubrificantes
insolveis, por exemplo, retardam o processo de dissoluo (conforme aumenta a
46
concentrao utilizada, diminui a dissoluo). J o aumento da concentrao de

amido que atua como diluente e desintegrante, tende a facilitar a dissoluo
(ABDOU, 1989; WOOD, 1967). Os diluentes, na realidade podem aumentar ou
diminuir a taxa de absoro conforme suas prprias caractersticas fsico-qumicas.
A utilizao de polmeros hidrossolveis e gelatina como ligantes tem mostrado um
aumento nas taxas de dissoluo de frmacos pouco solveis (BANAKAR, 1992;
GIBALDI, 1991).
O tipo de granulao utilizada, via seca ou via mida tem impacto
significativo na dissoluo. De modo geral, a granulao mida favorece a
dissoluo de frmacos pouco solveis por conferir a eles caractersticas mais
hidroflicas (ABDOU, 1989).
A fora de compresso uma varivel complexa que pode afetar a
dissoluo de diferentes formas. O comportamento da dissoluo frente a
comprimidos produzidos utilizando diferentes foras de compresso varia conforme
a formulao e as caractersticas de seus componentes (KHAN, RHODES,1972).
4.5.2.3 Relacionados com o equipamento
So muitas as variveis relacionadas ao equipamento que podem

interferir nos resultados do teste de dissoluo. Os aparatos oferecem condies de
trabalho diferentes dependendo do seu mecanismo. Em funo disso, parmetros
como velocidade de agitao e meio de dissoluo diferem significativamente de
aparato para aparato (BANAKAR, 1992).
A geometria do sistema deve permitir que hastes rodem sem
excentricidade (sem se desviar desse eixo) perceptvel (ou significativamente). O
eixo do elemento de rotao (cesta ou p) deve coincidir em todos os pontos com o
eixo central da cuba, sendo permitido no mximo um desvio de 2 mm, desde que
isso no afete a velocidade de agitao (PEZOA et al., 1990). Quanto posio da
haste, o mau alinhamento pode causar distrbios to significativos no fluxo, que a
taxa de dissoluo pode variar 25 % de teste para teste (BANAKAR, 1992). Por
isso devem ser obedecidas as especificaes farmacopicas para posicionamento
da haste dentro da cuba.
47
Se houver vibrao no sistema, poder haver alterao do fluxo

laminar e produzir energia dinmica indesejvel, o que, eventualmente, pode causar
mudanas significativas na cintica de dissoluo de alguns produtos (PEZOA et al.,
1990). Por isso, os aparelhos devem ser posicionados em bancadas niveladas e
livres de vibrao oriunda de outros equipamentos (VANKEL, 1999).
Outro parmetro importante a ser observado a velocidade de
agitao, pois afeta diretamente a taxa de dissoluo, uma vez que a espessura da
camada de difuso inversamente proporcional velocidade de agitao
(BANAKAR, 1992). Velocidades de agitao baixa e alta podem ser utilizadas para
notar diferenas dependendo da formulao a ser testada (WOOD, 1967), j que
vrios fatores e as caractersticas de cada formulao podem influenciar a extenso
em que a velocidade de agitao afeta a dissoluo (ABDOU, 1989). Uma variao
de 4-5 % nas velocidades permitida pelas farmacopias americana e britnica
(BRITISH, 2003; UNITED, 2007).
A posio de amostragem pode interferir em maior ou menor grau nos
resultados da dissoluo dependendo do tamanho das partculas de desintegrao
do produto e da diferena de densidade entre as partculas e o meio de dissoluo.
As farmacopias trazem a indicao de qual o local mais apropriado para retirar
alquotas do meio de dissoluo (PEZOA, 1990). A introduo de coletores de
amostra tambm pode causar modificaes na hidrodinmica do sistema
(BANAKAR, 1992).
4.5.2.4 Relacionados ao meio de dissoluo
Vrios fatores relacionados ao meio de dissoluo devem ser

considerados, tais como o volume, a degaseificao, o pH e a temperatura
adequados e a viscosidade do meio dentre outros.
O volume apropriado do meio de dissoluo depende principalmente
da solubilidade do frmaco. De forma a manter as condies sink, a concentrao
do frmaco no deve exceder 10-15 % da sua solubilidade mxima no meio
selecionado. Para a maioria dos frmacos, com exceo daqueles pouco solveis,
cerca de 1 litro de meio suficiente (ABDOU, 1989).
48
A presena de gases dissolvidos no meio de dissoluo pode gerar

vrios problemas. Eles podem afetar o pH e impedir o fluxo adequado do meio de
dissoluo, provocar mudanas no movimento das partculas e diminuir o contato
entre o lquido e o slido formando pequenas bolhas na superfcie da forma
farmacutica, uma vez que os gases podem formar bolhas durante mudanas de
temperatura (PEZOA et al., 1990; VANKEL, 1999).
A escolha do pH do meio deve considerar, principalmente, o tipo de
liberao do frmaco a partir da forma farmacutica (imediata ou no) e o stio de
absoro do mesmo. Nem sempre o pH que favorece a absoro aquele em que o
frmaco melhor se dissolve (STORPIRTIS, 1999). permitida uma variao de pH
de 0,05 unidades em relao ao especificado no teste de dissoluo de cada
monografia. Apesar de combatida por alguns, a utilizao de gua como meio de
dissoluo se justifica principalmente porque ela no exerce nenhuma ao
corrosiva no equipamento e apresenta freqentemente resultados comparveis
queles obtidos quando se utiliza um meio cido (ABDOU, 1989).
A temperatura do meio deve ser monitorada para no permitir grandes
variaes, no mximo meio grau, da temperatura considerada adequada
(geralmente 37C), tendo em vista que normalmente temperaturas elevadas
favorecem a dissoluo e a solubilidade do frmaco. E a evaporao do meio pode
ser minimizada aquecendo-se o meio a 37C antes de introduzi-lo na cuba de
dissoluo (MARCOLONGO, 2003).
Outro fator importante a ser observado a viscosidade do meio de
dissoluo. De modo geral, quanto maior for a viscosidade, mais lenta ser a
dissoluo, uma vez que as molculas dissolvidas tm seu trnsito dificultado pela
viscosidade, principalmente nos processos controlados por difuso (BANAKAR,
1992).
Outros fatores relacionados ao meio que afetam o teste de dissoluo
so a fora inica e a presso osmtica. Geralmente um aumento nos valores de
fora inica ou presso osmtica favorecem a dissoluo (ABUZARUR-ALOUL et
al., 1997; KHAN, 1996).
Os tensoativos diminuem a tenso superficial entre o slido e o meio
de dissoluo favorecendo a dissoluo, e podem ser utilizados mesmo abaixo da
concentrao micelar crtica (ABDOU, 1989). Os tensoativos orgnicos (sais biliares)
normalmente so aninicos ou no inicos, com valores de EHL entre 16 e 20
49
(ABUZARUR-ALOUL et al., 1997). Dessa forma, a opo pelo uso de tensoativos

pode levar esses fatores em considerao, quando se deseja aproximar o teste in
vitro da situao in vivo.
4.5.2.5 Relacionados com o meio ambiente
Durante a estocagem, o produto pode passar por mudanas nas suas

caractersticas fsico-qumicas que podem, de alguma forma, afetar o seu
desempenho in vitro e in vivo (RODRIGUES, 1999). Por isso importante que o
produto seja mantido nas condies indicadas pelo fabricante. Um outro aspecto
muito importante em relao estocagem a embalagem, que deve proteger o
produto da melhor forma possvel (MURTHY, GHEBRE-SELASSI,1993). O grau
em que os produtos podem ser afetados pela estocagem depende dos componentes
da formulao. Um dos principais fatores que afetam a dissoluo de produtos
estocados umidade presente antes da compactao e a sensibilidade dos
excipientes a ela (ABDOU, 1989).
4.5.3 VALIDAO DO MTODO
O objetivo da validao do mtodo demonstrar que o mtodo

apropriado para a finalidade pretendida. Para a garantia da qualidade analtica dos
resultados, todos os equipamentos utilizados na validao devem estar devidamente
calibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados
(BRASIL, 2003b).
Antes de prosseguir com a validao do mtodo de dissoluo deve-se
ter certeza de que o aparato a ser utilizado est calibrado. A USP comercializa
comprimidos calibradores de prednisona, que desintegram, e de cido saliclico, que
no desintegram, a serem testados utilizando gua ou tampo fosfato (pH 7,4),
respectivamente. Os aparatos so considerados adequados caso a percentagem de
50
frmaco dissolvido em 30 minutos esteja dentro de uma faixa pr-estabelecida

determinada em estudos colaborativos organizados pela USP (QURESHI,
MCGILVERAY, 1995).
Em geral, a abordagem da validao para o mtodo de dissoluo
similar a dos outros mtodos e os seguintes aspectos devem ser determinados
(SKOUG et al., 1997):
Seletividade: a capacidade que o mtodo possui de medir exatamente um
composto na presena de outros componentes (BRASIL, 2003b). No necessria
a determinao de especificidade/ seletividade para impurezas de processo ou
produtos de decomposio;
Exatido: a proximidade dos resultados obtidos pelo mtodo em estudo em
relao ao valor verdadeiro. Deve ser determinada aps o estabelecimento da
linearidade e da especificidade/ seletividade (BRASIL, 2003b). expressa pela
relao entre a concentrao mdia determinada e a concentrao terica
correspondente;
Preciso: representa a disperso de resultados entre ensaios independentes,
repetidos de uma mesma amostra, amostras semelhantes ou padres, sob
condies definidas. avaliada pelo desvio padro ou desvio padro relativo
(coeficiente de variao) de uma srie de medidas (BRASIL, 2003b);
Amostragem automtica: deve-se garantir a no adsoro da substncia nos tubos
do aparelho. Os perfis de dissoluo obtidos atravs da amostragem automtica e
manual devem ser comparados, visando garantir a no ocorrncia de irregularidades
no processo automtico;
Efeito de gases dissolvido: feito um perfil comparativo entre os perfis de
dissoluo obtidos em um meio desaerado e outro no desaerado;
Estabilidade: deve ser determinada em temperatura ambiente, da soluo estoque
do frmaco e das diluies de trabalho.
51
5. MATERIAL E MTODOS
5.1 Material
5.1.1 REAGENTES E SOLVENTES
Foram utilizados reagentes de grau pr-anlise e solventes de grau

espectroscpico e cromatogrfico.
Acetonitrila (Vetec)
cido clordrico (Vetec)
cido fosfrico (Vetec)
cido sulfrico (Vetec)
Acetona (Vetec)
Dimetilformamida (Vetec)
Etanol 96% (Vetec)
Fosfato de potssio monobsico (Vetec)
Hidrxido de sdio (Vetec)
Hidrxido de potssio (Vetec)
Metanol (Vetec)
Metanol (CRQ)
5.1.2 PRODUTOS FARMACUTICOS E SUBSTNCIA QUMICA DE REFERNCIA

52
Amostra A comprimidos de meloxicam 15 mg, lote 50011, Fab. 01/2005 e Val.

01/2007.
Amostra B comprimidos de meloxicam 15 mg, lote 067021, Fab. 03/2006 e Val.
03/2008.
Movatec 15 mg comprimidos (medicamento de referncia), lote 8222, Fab.
09/2006 e Val. 09/2008.
Meloxicam substncia qumica de referncia (SQR), lote 010710-03001, val. 05/07,
teor declarado 99,6 %.
5.1.3 EQUIPAMENTOS
Aparelho de desintegrao TICA modelo 301

Aparelho de dissoluo NOVA TICA modelo 299/6
Aparelho de ultra-som UNIQUE modelo USC 2800A
Aparelho para teste de dureza NOVA TICA modelo 298
Aparelho para teste de friabilidade TICA modelo 300.1
Balana analtica kern, modelo 410
Balana eletrnica MARTE modelo AL 500
Bomba de vcuo NOVA TCNICA modelo NT 613
Cromatgrafo SHIMADZU modelo srie 10 VP, com detector UV/Vis, com
sistema de integrao CLASS-VP 5.05, bomba LC-ADVP, degaseificador
DGU-14 A, injetor manual 7725i com loop de 20 L, detector SPD-10AVP,
vlvula FCV-10ALVP, forno de coluna CTO-10AVP e controlador SCL-10AVP
ver. 5.33.
Coluna cromatogrfica SUPERCOSIL RP LC-18 100 x 4,6 mm, dimetro de
partculas 3 m e pr-coluna SUPERGUARD LC-18 2 cm de comprimento
Coluna cromatogrfica MERCK RP LC-18 100 x 4,6 mm, dimetro de partculas
5 m.
Espectrofotmetro UV/Vis SHIMADZU modelo UV-1601PC
53
Sistema de purificao de gua TKA LAB-UPW

Potencimetro MARCONI modelo PA 200
5.1.4 PROGRAMAS ESTATSTICOS
Para tratamento estatstico dos dados foram utilizados os programas

Origin Graphics verso 3.0, Sisvar verso 4.0 e Microsoft Excel.
5.2 Mtodos
5.2.1 TESTES DE QUALIDADE PARA MELOXICAM SQR
5.2.1.1 Descrio
Realizou-se anlise da amostra quanto ao aspecto, cor e odor.
5.2.1.2 Solubilidade
A solubilidade do meloxicam SQR foi verificada pesando-se 100 mg e

transferindo-se para tubos de ensaio de 10 mL. Utilizou-se a classificao descrita
na Farmacopia Brasileira IV (1988). O ensaio foi realizado temperatura de 25C
2C.
54
Muito solvel................................................ Menos de 1 parte

Facilmente solvel........................................ 1 a 10 partes
Solvel.......................................................... 10 a 30 partes
Ligeiramente solvel..................................... 30 a 100 partes
Pouco solvel................................................100 a 1000 partes
Muito pouco solvel.......................................1000 a 10000 partes
Praticamente insolvel ou insolvel...............Mais de 10000 partes
A solubilidade do meloxicam SQR foi avaliada em gua, acetona,
dimetilformamida, metanol, etanol 96 %, cido clordrico e hidrxido de sdio 0,1M.
5.2.1.3 Perda por dessecao
Foi avaliado o teor de gua na SQR, utilizando o mtodo da perda por

dessecao, preconizado na Farmacopia Britnica (BRITISH, 2003), onde a
amostra foi dessecada em estufa a 105C at peso constante.
5.2.1.4 Cinzas sulfatadas
Foram pesados, cerca de 1,0 g de meloxicam, que foram transferidos

para cadinho previamente calcinado e tarado, onde foram adicionados 2 mL de
cido sulfrico. Aqueceu-se brandamente sobre chapa quente at carbonizao e
incinerou-se a 800C at desaparecimento do carvo. Resfriou-se e adicionou-se 1
mL de cido sulfrico para umedecer o resduo. Aqueceu-se sobre chapa quente e
incinerou-se novamente. Resfriou-se e pesou-se novamente, conforme Farmacopia
Brasileira IV (1988).
5.2.1.5 Ensaio limite de metais pesados

55
Foram pesados cerca de 1,0 g de meloxicam SQR e transferidos para

cadinho de platina, e procedeu-se conforme descrito no mtodo II da Farmacopia

ESPECTROFOTOMETRIA DE ABSORO NO ULTRAVIOLETA
5.2.2.1 Varreduras espectrais
Foram pesados exatamente 15 mg de meloxicam SQR, que foram

transferidos quantitativamente para balo volumtrico de 100mL. Foram adicionados
cerca de 50 mL de solvente (metanol ou hidrxido de sdio 0,1M) e deixado em
banho de ultra-som por 20 minutos, completando-se o volume do balo com o
solvente. Foram transferidos 20,0 mL desta soluo para balo volumtrico de 200
mL, completando-se o volume com o solvente. Obteve-se, assim, concentrao final
de 15 g/mL.
Os espectros foram traados na faixa de 240 a 450 nm, utilizando
cubetas de quartzo de 1 cm. Foram utilizados os solventes (metanol ou hidrxido de
sdio 0,1M), como branco, para ajuste do zero do aparelho, antes da leitura da
amostra.
5.2.2.2 Validao da metodologia
5.2.2.2.1 Linearidade
56
A curva analtica foi construda a partir de diluies da soluo de

meloxicam SQR 150,0 g/mL, com 5 pontos, na faixa de concentrao de 6,0 a 18,0
g/mL, com quatro rplicas para cada nvel de concentrao, conforme demonstrado
na Tabela 1.
As leituras das absorvncias das solues utilizando-se como
solventes metanol e hidrxido de sdio 0,1M foram efetuadas a 356 nm e 362 nm,
respectivamente. A curva analtica foi construda plotando-se os valores de
absorvncias obtidos em funo da concentrao das solues. Foram
determinados o valor do coeficiente de correlao linear (r) e a equao da reta, pelo
mtodo dos mnimos quadrados. Foram tambm calculados os valores de DPR em
cada ponto da curva.
Tabela 1 - Concentrao das solues utilizadas no preparo da curva de calibrao do

meloxicam SQR por espectrofotometria no ultravioleta.
Soluo Volume de soluo Solvente q.s.p. Concentrao

padro concentrada (mL) final (g/mL)
150,0 g/mL (mL)
1 1,0 25 6
2 1,5 25 9
3 2,0 25 12
4 2,5 25 15
5 3,0 25 18
5.2.2.2.2 Exatido
A exatido foi avaliada atravs do percentual de recuperao onde

quantidades conhecidas de meloxicam SQR foram adicionadas s amostras dos
comprimidos dos laboratrios A e B, respectivamente.
Foram pesados exatamente 30 mg de meloxicam SQR, que foram
transferidos quantitativamente para balo volumtrico de 100 mL. Foram
adicionados cerca de 50 mL de solvente (metanol ou hidrxido de sdio 0,1M) e
levado em banho de ultra-som por 20 minutos, completando-se o volume com o
solvente. Foram transferidos 20,0 mL desta soluo para balo volumtrico de 200
mL, completando-se o volume com o solvente. Assim, foi obtida soluo com
57
concentrao final de 30 g/mL de meloxicam. Cinco alquotas de 5,0 mL desta

soluo foram transferidas, respectivamente, para bales volumtricos de 25 mL.
A partir do peso mdio das amostras A e B, pesou-se, do p dos
comprimidos, o equivalente a 30 mg de meloxicam, que foram transferidos para
balo volumtrico de 100 mL. Foram adicionados 50 mL de solvente (metanol ou
hidrxido de sdio 0,1M), que foram levados ao banho de ultra-som por 20 minutos.
Completou-se o volume do balo com o solvente e filtrou-se em papel de filtro
quantitativo. Foram transferidos 20 mL do filtrado para balo volumtrico de 200 mL,
completando-se o volume com o solvente. Obteve-se, assim, soluo com
concentrao final de 30 g/mL de meloxicam. Cinco alquotas de 5,0 mL desta
soluo foram transferidas respectivamente, para bales volumtricos de 25 mL.
Preparou-se solues de padro de meloxicam de concentraes
15 g/mL, 30 g/mL e 45 g/mL nos solventes metanol e hidrxido de sdio 0,1M e
procedeu-se s diluies conforme apresentado nas Tabelas 2 , 3 e 4.
Posteriormente procedeu-se a leitura das absorvncias das solues a 356 nm e
362 nm, considerando os solventes metanol e NaOH 0,1M, respectivamente.
Tabela 2 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de recuperao, como primeira
adio, empregando-se como solventes metanol e hidrxido de sdio 0,1M, por
espectrofotometria a 356 nm e 362 nm, respectivamente.
Volume de Concentrao Concentrao

Amostra 30 g/mL solvente Incorporada final
Padro 15 g/mL qsp Amostra + Padro (g/mL)
(mL) (mL) (g/mL)
5,0 25 6+3 9,0
5,0 25 6+3 9,0
5,0 25 6+3 9,0
5,0 25 6+3 9,0
5,0 25 6+3 9,0
Tabela 3 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de recuperao, como segunda
Volume de Concentrao Concentrao

Amostra 30 g/mL solvente Incorporada final
(mL) (mL) (g/mL)
5,0 25 6+6 12,0
58
5,0 25 6+6 12,0

5,0 25 6+6 12,0
5,0 25 6+6 12,0
5,0 25 6+6 12,0
Tabela 4 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de recuperao, como terceira
Volume de Concentrao
Amostra 30 g/mL solvente Incorporada Concentrao
(mL) (mL) (g/mL)
5,0 25 6+9 15,0
5,0 25 6+9 15,0
5,0 25 6+9 15,0
5,0 25 6+9 15,0
5,0 25 6+9 15,0
5.2.2.2.3 Preciso intra-dia
Foram preparadas seis amostras de soluo de meloxicam SQR

conforme descrito em 5.2.2.1, na concentrao de 15 g/mL. A leitura das
absorvncias das solues foi realizada logo aps o preparo das mesmas e tambm
no final do dia, aps 8 horas aproximadamente. Foi calculado o DPR a partir dos
resultados obtidos (n=12).
5.2.2.2.4 Preciso inter-dias
Foram preparadas seis amostras de soluo padro, em dois dias

consecutivos, conforme descrito em 5.2.2.1, na concentrao de 15 g/mL e foi
realizada a leitura das absorvncias das solues a 356 nm e 362 nm, considerando
59
os solventes metanol e NaOH 0,1M, respectivamente. Foi calculado o DPR a partir

dos resultados obtidos (n=12).
5.2.2.2.5 Especificidade/ Seletividade
A seletividade foi avaliada analisando-se os espectros das solues de

meloxicam SQR, das solues amostras dos comprimidos de meloxicam dos
fornecedores A e B, respectivamente, das solues de excipientes dos comprimidos
e das solues de meloxicam incorporadas de excipientes. As solues de padro e
amostras, foram preparadas na concentrao de 15 g/mL de meloxicam, conforme
descrito em 5.2.2.1.
5.2.2.2.6 Robustez
Para o mtodo que empregou metanol como solvente, variou-se a

marca e o grau de pureza do solvente utilizado. Foram comparados os valores de
absorvncias de solues de meloxicam em metanol grau espectroscpico e grau pa
na mesma concentrao (15 g/mL). Calculou-se a mdia dos DPR a partir das
leituras de absorvncias para os solventes testados (n=12).
No mtodo que empregou hidrxido de sdio 0,1 M como solvente,
variou-se a concentrao do hidrxido de sdio 0,1 M para 0,01 M. Foram
comparados os valores de absorvncias de solues de meloxicam em hidrxido de
sdio 0,1 M e em hidrxido de sdio 0,01 M na mesma concentrao (15 g/mL).
Calculou-se o DPR a partir das leituras de absorvncia dos dois solventes testados
(n=12).
60

CROMATOGRAFIA LQUIDA DE ALTA EFICINCIA
A tcnica de CLAE foi utilizada para identificao e doseamento de

comprimidos de meloxicam do medicamento de referncia e dos fornecedores A e B.
Analisou-se, inicialmente, a metodologia descrita na literatura, para determinao de
meloxicam em fluidos biolgicos (ALTINZ et al., 2002; BAEYENS et al., 2003;
PORTA et al., 2005; VELPANDIAN et al., 2000; WIESNER et al., 2003; JI et al.,
2005), e aps variaes nos parmetros cromatogrficos, foi possvel propor as
condies para a execuo do mtodo cromatogrfico.
5.2.3.1 Condies cromatogrficas:
As condies cromatogrficas estabelecidas foram:

Coluna: C18 (10 cm x 4.6 mm, 3 m)
Fase mvel: Fosfato de potssio monobsico 0,05 M, pH 4,5 0,1 : Acetonitrila
(60:40)
Vazo: 1,0 mL/min
Volume de injeo: 20 L
Comprimento de onda de deteco: 364 nm
Temperatura do forno: 30C
5.2.3.2 Preparo da soluo de meloxicam SQR
Foram pesados, analiticamente, 15 mg de meloxicam SQR e

transferidos para balo volumtrico de 100 mL, com auxlio de cerca de 60 mL de
fase mvel. Levou-se em ultra-som por 10 minutos para completa solubilizao.
Posteriormente, o volume foi completado com fase mvel e homogeneizado. As
61
diluies para a construo da curva analtica foram realizadas a partir desta

soluo, utilizando bureta de 10 mL.
5.2.3.3 Validao da metodologia
Foi construda a curva analtica com cinco pontos na faixa de

concentrao de 6,0 a 18,0 g/mL, com cinco rplicas para cada concentrao.
A curva analtica foi obtida, plotando-se os valores das reas obtidas
em funo da concentrao. A equao da reta e o coeficiente de correlao (r)
foram calculados utilizando-se o mtodo dos mnimos quadrados, e calculados os
valores de DPR para as reas de cada ponto da curva.
5.2.3.3.2 Exatido
A exatido foi avaliada atravs do percentual de recuperao, onde

quantidades conhecidas de meloxicam SQR foram adicionadas s amostras.
Foram pesados 30 mg de meloxicam SQR, que foram transferidos
quantitativamente para balo volumtrico de 100 mL. Foram adicionados cerca de
60 mL de fase mvel e levado em banho de ultra-som por 20 minutos, completando-
se o volume com a fase mvel. Foram transferidos 20,0 mL desta soluo para
balo volumtrico de 200 mL, completando-se o volume com a fase mvel. Obteve-
se, assim, concentrao final de 30 g/mL de meloxicam. Cinco alquotas de 5,0 mL
62
desta soluo foram transferidas respectivamente, para bales volumtricos de 25

mL. Foram realizadas cinco injees da soluo da SQR a 30 g/mL.
A partir do peso mdio das amostras dos comprimidos A e B, pesou-se,
do p dos comprimidos, o equivalente a 30 mg de meloxicam e transferiu-se para
balo volumtrico de 100 mL. Foram adicionados cerca de 60 mL de fase mvel e
levou-se ao banho de ultra-som por 20 minutos. Completou-se o volume com a fase
mvel e filtrou-se. Foram transferidos 20 mL do filtrado para balo volumtrico de
200 mL, completando-se o volume com fase mvel. Obteve-se, assim, concentrao
final de 30 g/mL de meloxicam. Cinco alquotas de 5,0 mL de cada soluo
amostra, contendo 30 g/mL de meloxicam, foram transferidas respectivamente,
para bales volumtricos de 25 mL.
A partir de trs nveis de concentrao dentro do intervalo de
concentraes da curva de calibrao, descrita no item 5.2.3.3.1, prepararam-se
solues de meloxicam SQR nas concentraes 15 g/mL, 30 g/mL e 45 g/mL,
que foram incorporadas s amostras dos comprimidos A e B, respectivamente,
conforme demonstrado nas Tabelas 5, 6 e 7.
Tabela 5 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de recuperao, como primeira
adio, empregando-se como fase mvel Tampo fosfato pH 4,5 0,1:
Acetonitrila (60:40) e determinao cromatogrfica a 364 nm.
Volume de fase Concentrao Concentrao

Amostra 30 g/mL mvel Incorporada final
(mL) (mL) (g/mL)
5,0 25 6+3 9,0
5,0 25 6+3 9,0
5,0 25 6+3 9,0
5,0 25 6+3 9,0
5,0 25 6+3 9,0

(mL) (mL) (g/mL)
5,0 25 6+6 12,0
63
5,0 25 6+6 12,0

5,0 25 6+6 12,0
5,0 25 6+6 12,0
5,0 25 6+6 12,0

(mL) (mL) (g/mL)
5,0 25 6+9 15,0
5,0 25 6+9 15,0
5,0 25 6+9 15,0
5,0 25 6+9 15,0
5,0 25 6+9 15,0
As solues de amostra foram analisadas por CLAE e foi calculada a

percentagem de recuperao em cada uma das amostras incorporadas.
5.2.3.3.3 Preciso intra-dia
Foram preparadas seis solues de meloxicam SQR conforme descrito

em 5.2.2.1, na concentrao de 15 g/mL. As solues foram analisadas por CLAE,
logo aps o preparo e tambm no final do dia, aps 8 horas aproximadamente. Foi
calculado o DPR com os resultados obtidos (n=12).
5.2.3.3.4 Preciso inter-dias

64
Foram preparadas seis amostras de meloxicam SQR, em dois dias

consecutivos, conforme descrito em 5.2.2.1, na concentrao de 15 g/mL e
analisadas por CLAE. Foi calculado o DPR a partir dos resultados obtidos (n=12).
5.2.3.3.5 Especificidade/ Seletividade
A seletividade foi avaliada analisando-se os cromatogramas de

solues de meloxicam SQR, solues de amostras dos comprimidos de meloxicam
dos fornecedores A e B, solues de excipientes dos comprimidos A e B e solues
de meloxicam SQR incorporadas de excipientes. As solues foram analisadas por
CLAE com sobreposio dos cromatogramas.
5.2.3.3.6 Robustez
A robustez foi avaliada partindo-se de pequenas variaes nas

condies de anlise.
Primeiramente, variou-se a proporo dos solventes da fase mvel.
Foram comparados os valores de rea do pico de meloxicam empregando a fase
mvel otimizada para o mtodo (tampo fosfato de potssio 0,05 M, pH 4,5 :
acetonitrila (60:40)) e os valores de rea obtidos empregando-se como fase mvel:
tampo fosfato de potssio 0,05 M, pH 4,5 : acetonitrila (55 : 45). Calculou-se os
valores de DPR correspondentes s reas de picos obtidos empregando as duas
fases mveis testadas (n=12).
Em seguida, substituiu-se a fase estacionria por outra, apresentando
tamanho de partculas de 5 m em vez de 3 m e procedeu-se o teste como descrito
anteriormente. Calculou-se o DPR para os valores de rea de pico obtidos
empregando as duas fases estacionrias testadas (n=12).
65
5.2.4 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE PARA COMPRIMIDOS
Os testes de controle de qualidade foram aplicados para os

comprimidos dos laboratrios disponveis: medicamento referncia, A e B.
5.2.4.1 Aspecto
Os comprimidos foram examinados a olho nu para a descrio de suas

caractersticas relacionadas forma, superfcie, cor e odor.
5.2.4.2 Determinao de peso
A determinao de peso foi realizada conforme critrios estabelecidos

pela Farmacopia Brasileira IV (1988). Foram pesados separadamente 20
comprimidos de cada fornecedor, foram determinados o peso mdio e os desvios
individuais em relao ao peso mdio. Pode-se admitir no mais que duas unidades
fora dos limites especificados pela Tabela 8, em relao ao peso mdio, porm
nenhuma unidade poder estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens
indicadas.
Tabela 8 - Variao de peso em comprimido, segundo Farmacopia Brasileira IV (1988).
Forma farmacutica Peso mdio ou valor Limite de variao

nominal declarado
at 80,0 mg 10,0%
Comprimidos entre 80,0 e 250,0 mg 7,5%
acima de 250,0 mg 5,0%
5.2.4.3 Determinao da friabilidade

66
O teste de friabilidade foi realizado conforme critrios estabelecidos

pela Farmacopia Brasileira IV (1988). Foram utilizados 20 comprimidos de cada
fornecedor, previamente pesados, que foram, em seguida, submetidos ao do
friabilmetro e retirados aps efetuadas 100 rotaes num perodo de 5 minutos.
Aps remoo de qualquer resduo de poeira dos comprimidos, estes foram
novamente pesados. O resultado do teste deve estar de acordo com os critrios
estabelecidos pela Farmacopia Brasileira IV (1988), que determina que a diferena
entre o peso inicial e o final dos comprimidos, que representa a friabilidade em
funo da percentagem de p perdido, deve ser inferior a 1,5 % do seu peso ou
percentagem estabelecida na monografia, quando submetidos ao teste descrito.
5.2.4.4 Determinao da dureza
Foram utilizados 10 comprimidos de cada fornecedor para o teste.

Estes foram submetidos ao do aparelho que mede a fora aplicada
diametralmente, necessria para esmag-lo, em Newton (N), seguindo os critrios
estabelecidos pela Farmacopia Brasileira IV (1988), que preconiza 30 N
(aproximadamente 3 Kgf) como mnimo aceitvel. O resultado expresso em Kgf.
5.2.4.5 Desintegrao
Os medicamentos de referncia, A e B, foram submetidos ao teste de

desintegrao seguindo os critrios estabelecidos pela Farmacopia Brasileira IV
(1988). Foram utilizados 6 comprimidos de cada fornecedor, nas seguintes
condies:
Meio: gua
Temperatura: 37 C 1 C
Tempo: 30 minutos
67
5.2.4.6 Identificao por espectrofotometria no ultravioleta
A soluo de meloxicam SQR (15 g/mL) foi preparada como descrito

em 5.2.2.1.
Para o preparo das amostras, utilizou-se 20 comprimidos de cada
fornecedor (medicamento de referncia, A e B, respectivamente), previamente
pesados e pulverizados. A partir do peso mdio das amostras, pesou-se, do p dos
comprimidos, o equivalente a 15 mg de meloxicam, que foram transferidos para
balo volumtrico de 100 mL com auxlio de cerca de 60 mL de solvente (metanol ou
hidrxido de sdio 0,1 M). Filtrou-se, desprezando os primeiros mililitros do filtrado.
Transferiu-se alquotas de 5,0 mL para balo volumtrico de 50 mL, completando-se
o volume com o solvente. Obteve-se, desta forma, soluo com concentrao de
15,0 g/mL, nos solventes metanol e hidrxido de sdio 0,1M.
Traaram-se espectros na faixa de 240 a 450 nm. Compararam-se os
espectros obtidos considerando os comprimentos de onda onde foram observados
os mximos e mnimos de absoro do meloxicam SQR e das amostras.
5.2.4.7 Identificao por corrida cromatogrfica
A soluo de meloxicam SQR foi preparada como descrito no item

5.2.2.1, sendo que o solvente utilizado no preparo das solues foi a fase mvel:
tampo fosfato pH 4,5 0,1: acetonitrila (60:40).
As amostras de comprimidos referncia, A e B foram preparadas como
descrito no item 5.2.4.6, utilizando como solvente a fase mvel.
As amostras foram analisadas por CLAE, de acordo com as condies
descritas em 5.2.3.1. Foram realizadas cinco rplicas do padro e de cada amostra
e comparou-se os tempos de reteno das amostras com o tempo de reteno
obtido para meloxicam SQR.
68
5.2.5 DOSEAMENTO DAS AMOSTRAS
O doseamento dos comprimidos contendo meloxicam foi realizado por

espectrofotometria de absoro no ultravioleta e por cromatografia lquida de alta
eficincia.
5.2.5.1 Espectrofotometria de absoro no ultravioleta
A soluo de meloxicam SQR foi preparada como descrito em 5.2.2.1,

na concentrao de 15 g/mL. O ensaio foi realizado com cinco rplicas e efetuadas
as leituras das absorvncias em espectrofotmetro.
A partir do peso mdio das amostras dos comprimidos do medicamento
referncia, A e B, pesou-se, do p dos comprimidos, o equivalente a 15 mg de
meloxicam, que foram transferidos para balo volumtrico de 100 mL. Foram
adicionados cerca de 60 mL de solvente e levou-se ao banho de ultra-som por 20
minutos. Completou-se o volume com o solvente e filtrou-se. Transferiu-se uma
alquota de 5 mL do filtrado para balo volumtrico de 50 mL e completou-se o
volume do balo com o solvente. Obteve-se, assim, concentrao final de 15 g/mL
de meloxicam. O ensaio, empregando cada solvente (metanol ou hidrxido de sdio
0,1M), foi realizado em cinco rplicas.
Foram efetuadas as leituras das absorvncias das solues em 356
nm, empregando-se metanol como solvente e em 362 nm, para solues
empregando-se hidrxido de sdio 0,1 M como solvente.
5.2.5.2 Cromatografia lquida de alta eficincia
A soluo de meloxicam SQR foi preparada como descrito em 5.2.4.7,

na concentrao de 15 g/mL. Foram feitas cinco diluies, resultando em cinco
rplicas.
69
A partir do peso mdio das amostras dos comprimidos do medicamento

referncia, A e B, pesou-se, do p dos comprimidos, o equivalente a 15 mg de
meloxicam, que foram transferidos para balo volumtrico de 100 mL. Foram
adicionados cerca de 60 mL de fase mvel e levou-se ao banho de ultra-som por 20
minutos. Completou-se o volume com a fase mvel e filtrou-se. Transferiu-se, 5 mL
do filtrado para balo volumtrico de 50 mL, completando-se o volume com a fase
mvel. Obteve-se, assim, concentrao final de 15 g/mL de meloxicam. Foram
feitas cinco diluies, resultando em cinco rplicas.
As amostras foram analisadas de acordo com as condies descritas
em 5.2.3.1. Foram realizadas cinco injees da SQR e de cada amostra do
medicamento referncia, A e B, respectivamente. Foram calculados os valores de
percentagem do valor rotulado, utilizando os valores de rea obtidos.
Para a anlise estatstica dos resultados obtidos pelos mtodos
espectrofotomtricos e pelo mtodo cromatogrfico, utilizou-se a comparao de
mdias pelo teste de Tukey ao nvel de significncia de 5%.
5.2.6 DESENVOLVIMENTO DO ENSAIO DE DISSOLUO
Inicialmente realizou-se a varredura espectral de solues de

meloxicam SQR em tampo fosfato pH 6,8, tampo fosfato pH 6,8 adicionado de
LSS 0,001%, e tampo fosfato pH 7,5, para a definio do comprimento de onda a
ser utilizado para quantificao do frmaco nos meios de dissoluo a serem
empregados.
5.2.6.1 Otimizao do mtodo
Para estabelecer as condies adequadas para o teste de dissoluo

foi empregado o medicamento de referncia e variou-se as condies do ensaio de
dissoluo em relao composio do meio, velocidade de agitao e aparato, de
acordo com as condies apresentadas na Tabela 9.
70
Os ensaios foram realizados a 37C 0,5C, com coletas nos tempos

de 15, 30, 45, 60, 75 e 90 minutos e tomada de ensaio de 15 mL. A concentrao
de meloxicam dissolvida, em intervalos de tempo pr-determinados, foi quantificada
por espectrofotometria na regio do ultravioleta a 362 nm, utilizando-se soluo de
meloxicam SQR, preparada de acordo com o item 5.2.6.1.1, para comparao.
Tabela 9 - Condies testadas para realizao dos perfis de dissoluo para meloxicam,
medicamento de referncia, na forma farmacutica comprimidos.
Condio Aparato Meio de dissoluo (900mL) Velocidade
(rpm)
I P Tampo fosfato pH 6,8 50
II P Tampo fosfato pH 6,8 75
III P Tampo fosfato pH 6,8 100
IV Cesta Tampo fosfato pH 6,8 50
V Cesta Tampo fosfato pH 6,8 100
VI P Tampo fosfato pH 6,8 + LSS 0,001% 50
VII P Tampo fosfato pH 6,8 + LSS 0,001% 75
VIII P Tampo fosfato pH 6,8 + LSS 0,001% 100
IX Cesta Tampo fosfato pH 6,8 + LSS 0,001% 50
X Cesta Tampo fosfato pH 6,8 + LSS 0,001% 100
XI P Tampo fosfato pH 7,5 50
XII P Tampo fosfato pH 7,5 75
XIII P Tampo fosfato pH 7,5 100
XIV Cesta Tampo fosfato pH 7,5 50
XV Cesta Tampo fosfato pH 7,5 100
Os resultados obtidos com a matriz da Tabela 9 foram otimizados

atravs da aplicao do teste de Pareto, definindo-se como menor nvel as variveis
tampo fosfato pH 6,8, velocidade de agitao do meio de dissoluo de 50 rpm e
aparato cesta e como maior nvel as variveis tampo fosfato pH 7,5, velocidade de
agitao do meio de dissoluo de 100 rpm e aparato p.
5.2.6.1.1 Preparo da soluo padro
Foram pesados, cerca de 16,67 mg de meloxicam SQR e transferidos,

quantitativamente para balo volumtrico de 100mL. Foram adicionados cerca de 50
mL de meio de dissoluo (tampo fosfato pH 6,8 ou tampo fosfato pH 6,8 + LSS
71
0,001% ou tampo fosfato pH 7,5) e deixado em banho de ultra-som por 20 minutos,

completando-se o volume com o solvente. Foram transferidos 5 mL desta soluo
para balo volumtrico de 50 mL e completou-se o volume com o meio de
dissoluo, obtendo-se assim, concentrao de 16,67 g/mL de meloxicam.
5.2.6.1.2 Construo do perfil de dissoluo
Os perfis de dissoluo dos medicamentos referncia, A e B, foram

construdos, a partir das condies otimizadas, plotando-se a percentagem de
frmaco dissolvido em funo do tempo em minutos.
Calculou-se a eficincia de dissoluo (ED) a partir das curvas de
percentagem de frmaco dissolvido versus tempo. A ED foi calculada utilizando o
programa Origin, sendo definida como a razo entre a rea sob a curva de
dissoluo do frmaco entre os tempos zero e sessenta minutos (ASC0-60minutos) e a
rea total do retngulo (ASCTR) definido pela ordenada (100% de dissoluo) e
abcissa (tempo igual a sessenta minutos), expressa em percentagem, ou seja:
ED = (ASC0-60minutos) x 100%
ASCTR
Os resultados referentes ED% para os produtos avaliados foram

submetidos anlise de varincia (ANOVA) e com a finalidade de determinar
diferenas entre as mdias obtidas, foi aplicado o teste de Tukey.
Para o estudo da cintica de dissoluo, foram aplicados os modelos
de ordem zero, plotando-se os valores da quantidade de frmaco no dissolvido
versus tempo, e de primeira ordem, plotando-se o logaritmo neperiano (In) da
quantidade de frmaco no dissolvido versus tempo (EL YAZIGI, 1981, NIKOLIC et
al., 1992). Os parmetros cinticos da dissoluo como a constante de velocidade
de dissoluo (k) e a meia-vida de dissoluo (t50%), foram determinados a partir das
equaes definidas pelo modelo matemtico que apresentou o melhor e mais
significativo ndice de correlao linear.
72
A comparao dos perfis de dissoluo obtidos para os medicamentos

referncia, testes A e B tambm foi realizada atravs da determinao dos fatores f1
e f2 (fator de diferena e fator de similaridade) onde a semelhana ou equivalncia
de dois perfis observada quando valores de f1 estiverem entre 0 e 15 e f2 entre 50
e 100 (BRASIL, 2004; MOORE; FLANNER, 1996).
5.2.6.2 Validao do ensaio de dissoluo
A validao do ensaio de dissoluo foi realizada de acordo com

critrios estabelecidos pela Resoluo n 899 da ANVISA (BRASIL, 2003b) e AOAC
(ASSOCIATION, 1995), atravs da determinao dos parmetros de especificidade,
linearidade, preciso e exatido.
O intervalo de concentrao a ser trabalhado foi estabelecido atravs

da construo da curva de calibrao com soluo de meloxicam SQR nas
seguintes concentraes: 09, 11, 13, 15 e 17 g/mL, preparadas em tampo fosfato
pH 7,5. Foram feitas quatro rplicas para cada concentrao.
5.2.6.2.2 Preciso (intra-dias e inter-dias)
A preciso do ensaio foi determinada atravs da anlise repetitiva

(sextuplicata) de amostras de comprimidos contendo meloxicam dos medicamentos
referncia, teste A e B, que foram submetidas ao ensaio de dissoluo. Aps
filtrao em papel de filtro quantitativo, as amostras foram analisadas por
espectrofotometria na regio do ultravioleta em 362 nm. Foi realizada ainda, alm da
73
anlise intra-dias, a avaliao da preciso do ensaio em dias consecutivos (inter-

dias).
5.2.6.2.3 Exatido
A exatido foi verificada pelo mtodo de adio de padro, onde

quantidades crescentes da substncia qumica de referncia foram adicionadas aos
excipientes dos medicamentos testes A e B, para obteno de trs nveis de
concentrao da curva de calibrao, 9,0 g/mL, 13 g/mL e 17 g/mL e
submetidos ao ensaio de dissoluo de cada medicamento. As solues
previamente filtradas em papel de filtro foram analisadas pelo mtodo proposto. O
ensaio foi realizado em sextuplicata e foram calculadas as percentagens de
recuperao.
5.2.6.2.4 Seletividade
A seletividade foi verificada atravs da anlise dos espectros de

absoro da substncia qumica de referncia e das amostras simuladas de
excipientes dos comprimidos testes A e B que foram preparadas e submetidas ao
ensaio de dissoluo. Aps filtrao em membrana de 0,45 um, as amostras foram
analisadas por espectrofotometria na regio do ultravioleta em 362nm.
5.2.6.3 Validao da metodologia analtica para o teste de dissoluo

74
A validao da metodologia analtica para a quantificao de

meloxicam no teste de dissoluo foi embasada em critrios estabelecidos pela
Resoluo n 899 da ANVISA (BRASIL, 2003a), atravs da determinao dos
parmetros de seletividade, preciso e exatido.
A linearidade para a metodologia analtica empregada no teste de

dissoluo a mesma verificada na validao do ensaio de dissoluo, conforme
item 5.2.6.2.1.
5.2.6.3.2 Preciso (intra-dias e inter-dias)
A preciso do ensaio foi determinada atravs da anlise repetitiva

(sextuplicata) de amostras de solues de meloxicam SQR na concentrao de
16,67 g/mL. As amostras foram analisadas por espectrofotometria na regio do
ultravioleta em 362 nm. Foi realizada ainda, alm da anlise intra-dias, a avaliao
da preciso do ensaio em dias consecutivos (inter-dias).
5.2.6.3.3 Exatido
A exatido foi verificada pelo mtodo de adio de padro, onde

quantidades crescentes da substncia qumica de referncia foram adicionadas s
amostras de comprimidos dos medicamentos testes A e B, para obteno de trs
nveis de concentrao da curva de calibrao, 9,0 g/mL, 13 g/mL e 17 g/mL . As
solues foram analisadas por espectrofotometria na regio do ultravioleta em 362
75
nm. O ensaio foi realizado em sextuplicata e foram calculadas as percentagens de

recuperao.
5.2.6.3.4 Seletividade
A seletividade foi verificada atravs da anlise dos espectros de

absoro da substncia qumica de referncia e das amostras simuladas de
excipientes dos comprimidos testes A e B. Aps filtrao em membrana de 0,45 um,
as amostras foram analisadas por espectrofotometria na regio do ultravioleta em
362nm.
76
6 RESULTADOS E DISCUSSO
6.1 Testes de Controle de qualidade para a substncia qumica de referncia
6.1.1 DESCRIO
A amostra de meloxicam utilizada como SQR apresentou-se como p

amarelo, homogneo, inodoro. A amostra cumpriu com a especificao da
Farmacopia Britnica (BRITISH, 2003).
6.1.2 SOLUBILIDADE
A SQR mostrou-se praticamente insolvel em gua e em solues

diludas de cidos, ligeiramente solvel em acetona, solvel em dimetilformamida,
muito levemente solvel em etanol, metanol e em solues diludas de bases fortes.
Estes dados de solubilidade foram decisivos na escolha dos solventes a serem
utilizados na quantificao do frmaco.
6.1.3 PERDA POR DESSECAO

77
O valor encontrado para meloxicam SQR foi de 0,1 %, sendo que a

especificao de acordo com a Farmacopia Britnica (BRITISH, 2003) de 1,0 %
no mximo.
6.1.4 CINZAS SULFATADAS
O valor encontrado foi de 0,02 %, sendo inferior ao limite especificado

pela Farmacopia Britnica (BRITISH, 2003), que no mximo 0,1 %.
6.1.5 ENSAIO LIMITE DE METAIS PESADOS
A soluo de meloxicam SQR apresentou colorao menos intensa

que a soluo padro de metais pesados, mostrando nvel de contaminao por
metais pesados abaixo do limite mximo permitido de 0,001% (10 ppm), atribudo ao
preparo e acondicionamento da amostra.
6.2 Determinao de meloxicam em comprimidos por espectrofotometria de

absoro no ultravioleta
6.2.1 ESPECTRO DE ABSORO DE MELOXICAM SQR
Os espectros de absoro no ultravioleta da soluo de meloxicam

SQR, obtidos na faixa de 240 a 450 nm esto apresentados nas Figuras 2 e 3.
78
No. Wavelength (nm.) Abs.

1 355,8 0,802
Figura 2 - Espectro de absoro no ultravioleta da soluo de meloxicam SQR na

concentrao de 15 g/mL, utilizando metanol como solvente.
No. Wavelength (nm.) Abs.

1 362,2 0,806
Figura 3 - Espectro de absoro no ultravioleta da soluo de meloxicam SQR na

concentrao de 15 g/mL, utilizando hidrxido de sdio 0,1M como solvente.
79
De acordo com as Figuras 2 e 3, verificou-se que o comprimento de

onda de mxima absoro para meloxicam foi 356 nm, quando empregou-se
metanol como solvente e 362 nm, quando utilizou-se hidrxido de sdio 0,1M,
respectivamente. Estes comprimentos de onda foram utilizados para o
desenvolvimento de mtodos para quantificao espectrofotomtrica de meloxicam
na forma farmacutica comprimidos.
A Farmacopia Britnica preconiza 354 nm como comprimento de onda
de mxima absoro para meloxicam matria-prima, utilizando-se como solvente
metanol. Como demonstrado na Figura 2, o espectro de absoro pode ser utilizado
para identificao do frmaco.
6.2.2 VALIDAO DA METODOLOGIA.
6.2.2.1 Linearidade
A Tabela 10 apresenta os valores de absorvncias obtidos para a

construo da curva de calibrao de meloxicam SQR, por espectrofotometria de
absoro no ultravioleta, empregando metanol como solvente.
Tabela 10 - Valores de absorvncias obtidos na construo da curva de calibrao de

meloxicam, pelo mtodo espectrofotomtrico, utilizando metanol como
solvente a 356 nm.
Concentrao
(g/mL) 6 9 12 15 18
0,282 0,426 0,570 0,716 0,866
Absorvncias 0,283 0,426 0,569 0,715 0,871
0,283 0,427 0,572 0,718 0,872
0,283 0,424 0,572 0,718 0,871
Mdia das
absorvncias 0,283 0,426 0,571 0,717 0,870
DPR(%) 0,18 0,30 0,26 0,21 0,31
80
Os valores de absorvncias obtidos para a construo da curva

analtica de meloxicam SQR, por espectrofotometria de absoro em ultravioleta,
empregando hidrxido de sdio 0,1M como solvente esto apresentados na Tabela
11.
Tabela 11 - Valores de absorvncias obtidos na construo da curva de calibrao de

meloxicam, pelo mtodo espectrofotomtrico, utilizando hidrxido de sdio
0,1M como solvente, a 362 nm.
Concentrao
(g/mL) 6 9 12 15 18
0,315 0,472 0,628 0,787 0,945
Absorvncias 0,317 0,476 0,628 0,785 0,947
0,315 0,474 0,630 0,784 0,944
0,317 0,474 0,629 0,786 0,946
Mdia das
absorvncias 0,316 0,474 0,629 0,786 0,946
DPR(%) 0,36 0,34 0,15 0,16 0,14
A representao grfica da curva analtica para meloxicam, utilizando

como solvente metanol e hidrxido de sdio 0,1M, e respectivas equaes da reta,
podem ser visualizados nas Figuras 4 e 5, respectivamente.
1 y = 0,0489x - 0,013
R2 = 0,9998
0,8
r = 0,9999
0,6
Abs.
0,4
0,2
0
0 5 10 15 20
Concentraog/mL
(ug/mL)
Figura 4 - Curva de calibrao de meloxicam SQR obtida por espectrofotometria na regio

ultravioleta, utilizando metanol como solvente, a 356 nm.
81
1
y = 0,0524x + 0,0005
0,8 R =1
2
r=1
Abs. 0,6
0,4
0,2
0
0 5 10 15 20
Concentraog/mL
(ug/mL)
Figura 5 - Curva de calibrao de meloxicam SQR obtida por espectrofotometria na regio

ultravioleta, utilizando hidrxido de sdio 0,1M como solvente, a 362 nm.
O valores dos coeficientes de correlao (r = 0,9999, para solvente

metanol e r = 1, para solvente hidrxido de sdio 0,1M), indicam a existncia de
correlao linear entre as concentraes de meloxicam e os valores de absorvncias
obtidos na faixa de concentrao de 6,0 a 18,0 g/mL com os solventes utilizados.
Os baixos valores de DPR indicam boa preciso nas leituras, em termos de
repetibilidade (inferior a 2%).
6.2.2.2 Exatido
Os valores de absorvncias obtidos para as amostras de comprimidos

dos laboratrios A e B, no teste de recuperao, empregando como solventes
metanol e hidrxido de sdio 0,1M, esto demonstrados nas Tabelas 12, 13, 14 e
15, respectivamente.
82
Tabela 12 - Valores de absorvncias obtidos no teste de recuperao para a amostra A

empregando metanol como solvente a 356 nm.
Amostra Amostra Amostra

incorporada de incorporada de incorporada de
padro padro padro
Amostra 9,0 g/mL 12,0 g/mL 15,0 g/mL
0,451 0,594 0,732
0,447 0,598 0,736
Absorvncias 0,449 0,594 0,735
0,449 0,595 0,736
0,448 0,598 0,732
Mdia das absorvncias 0,449 0,596 0,734
DPR(%) 0,33 0,34 0,28
Percentagem de recuperao 99,7 102,0 100,7
Recuperao mdia (%) 100,8
Tabela 13 - Valores de absorvncias obtidos no teste de recuperao para a amostra B

empregando metanol como solvente a 356 nm.

padro padro padro
0,442 0,576 0,697
0,442 0,574 0,697
Absorvncias 0,443 0,576 0,697
0,444 0,573 0,696
0,441 0,572 0,696
DPR(%) 0,26 0,31 0,10
Porcentagem de recuperao 106,8 99,9 95,4
83
Tabela 14 - Valores de absorvncias obtidos no teste de recuperao para a amostra A,

empregando hidrxido de sdio 0,1M como solvente a 362 nm.

padro padro padro
0,462 0,620 0,777
0,462 0,619 0,778
Absorvncias 0,463 0,620 0,779
0,463 0,619 0,777
0,462 0,622 0,772
DPR(%) 0,12 0,20 0,35
Tabela 15 - Valores de absorvncias obtidos no teste de recuperao para a amostra B

empregando hidrxido de sdio 0,1M como solvente a 362 nm.

padro padro padro
0,460 0,618 0,777
0,461 0,616 0,778
Absorvncias 0,461 0,617 0,777
0,460 0,616 0,778
0,458 0,616 0,775
DPR(%) 0,27 0,14 0,16
Na avaliao da exatido, a percentagem de recuperao variou de

99,7 a 102,0% para a amostra A, empregando-se metanol como solvente
(Tabela 12 ) e variou de 99,9 a 100,1%, utilizando-se hidrxido de sdio 0,1M como
solvente (Tabela 14). O valor mdio de recuperao, assim como os valores obtidos
para as trs adies, para ambos os solventes, indicam boa exatido para os
mtodos propostos.
84
Para a amostra B, o mesmo foi observado, quando utilizou-se hidrxido

de sdio 0,1M como solvente (Tabela 15), mostrando valores de percentagem de
recuperao entre 99,1 a 100,2%.
Por outro lado, os valores de percentagem de recuperao obtidos
para a amostra B, empregando-se metanol como solvente (Tabela 13), no foram
to homogneos quanto aos obtidos para a amostra A, no decorrer das trs adies
de padro, pois variaram de 95,4 a 106,8%. Mas o valor de recuperao mdio
(100,7%) encontra-se dentro da faixa de valores aceitveis.
Os resultados encontrados para a percentagem de recuperao nas
trs adies de padro realizadas demonstram que o processo de preparao das
amostras para anlise no um fator causador de perdas.
6.2.2.3 Preciso intra-dia
Os valores de absorvncias obtidos na anlise da preciso intra-dia

esto demonstrados nas Tabelas 16 e 17.
Tabela 16 - Valores de absorvncias obtidos na avaliao da preciso intra-dia, pelo mtodo

espectrofotomtrico, utilizando metanol como solvente a 356 nm.
Perodo Incio do dia Fim do dia

0,835 0,845
0,833 0,839
Absorvncias 0,830 0,842
0,835 0,844
0,835 0,846
0,838 0,844
Mdia das absorvncias 0,834 0,843
DPR mdio (%) 0,63
85
Tabela 17 - Valores de absorvncias obtidos na avaliao da preciso intra-dia, pelo mtodo

espectrofotomtrico, utilizando hidrxido de sdio 0,1M como solvente a
362 nm.

0,800 0,807
0,797 0,805
0,797 0,807
0,800 0,808
0,796 0,806
DPR mdio (%) 0,60
Os valores de DPR encontrados para ambos os solventes (metanol e

hidrxido de sdio 0,1M), demonstram que o mtodo possui boa preciso entre uma
anlise e outra, realizadas no decorrer de um mesmo dia. Valores de DPR abaixo de
5,0% so aceitveis (BRASIL, 2003b).
6.2.2.4 Preciso inter-dias
Os valores de absorvncias obtidos na anlise da preciso inter-dias

esto demonstrados nas Tabelas 18 e 19.
Tabela 18 - Valores de absorvncias obtidos na avaliao da preciso inter-dias, pelo

mtodo espectrofotomtrico, utilizando metanol como solvente a 356 nm.
Dias 1 2
0,839 0,841
0,839 0,839
0,838 0,841
0,842 0,845
0,843 0,848
DPR(%) 0,35
86
Tabela 19 - Valores de absorvncias obtidos na avaliao da preciso inter-dias, pelo

mtodo espectrofotomtrico, utilizando hidrxido de sdio 0,1M como
solvente a 362 nm.
Dias 1 2
0,788 0,771
0,788 0,767
0,787 0,768
0,786 0,766
0,789 0,77
DPR(%) 1,26
O valores de DPR encontrados de 0,35 % empregando metanol como

solvente e 1,26% utilizando hidrxido de sdio 0,1M como solvente, demonstram
que o mtodo possui boa preciso quando empregado em dias diferentes,
independente do solvente. Valores de DPR abaixo de 5,0% so aceitveis (BRASIL,
2003b).
6.2.2.5 Especificidade/ seletividade
Os espectros obtidos para meloxicam SQR, excipientes, amostras, e

padro incorporado dos excipientes esto demonstrados nas Figuras 6 e 7.
87
Excipientes Amostra A
Excipientes Amostra B
Meloxicam SQR
Amostra A
Amostra B
SQR + Excipientes A
SQR + Excipientes B
Figura 6 - Espectros de absoro de meloxicam obtidos para o teste de seletividade,

empregando-se metanol como solvente.
SQR
Excipientes Amostra
Excipientes Amostra AA
ExcipientesAmostra
Excipientes AmostraB B
MeloxicamSQR
Meloxicam SQR
Amostra
Amostra AA
Amostra
Amostra BB
SQR
SQR ++ Excipientes
Excipientes AA
SQR
SQR ++ Excipientes
Excipientes AB
Figura 7 - Espectros de absoro de meloxicam obtidos para o teste de seletividade,

empregando-se hidrxido de sdio 0,1M como solvente.
88
Pelos espectros apresentados, verificou-se que no houve interferncia

dos excipientes das formulaes, tanto da amostra A como da B, na determinao
de meloxicam na forma farmacutica comprimidos.
6.2.2.6 Robustez
Os resultados para o parmetro robustez, variando-se o solvente

(molaridade/ grau de pureza), esto expressos nas Tabelas 20 e 21.
Tabela 20 - Valores de absorvncias obtidos para avaliao da robustez para solues de

meloxicam 15 g/mL, empregando-se NaOH 0,1M e NaOH 0,01M como
solvente, respectivamente a 362 nm.
Solvente NaOH 0,1M NaOH 0,01M

0,779 0,783
0,783 0,769
0,783 0,766
0,784 0,767
DPR total (%) 1,05
Tabela 21 - Valores de absorvncias obtidos para avaliao da robustez para solues de

meloxicam 15,0 g/mL, empregando metanol de diferentes graus de pureza
como solvente.
Solvente Metanol 1 (grau HPLC) Metanol 2 (grau pa)

0,761 0,699
0,758 0,701
0,766 0,700
0,765 0,698
DPR total (%) 4,58
89
Atravs dos resultados apresentados, pode-se observar que o mtodo

apresentou-se robusto (DPR<2,0%), em relao a pequenas variaes no solvente,
para o hidrxido de sdio diludo. O mesmo no foi observado para os diferentes
graus de pureza de metanol (DPR>2,0%), mostrando a importncia da utilizao do
solvente orgnico com elevado grau de pureza.
Os resultados obtidos atravs da validao da metodologia
espectrofotomtrica empregando metanol e hidrxido de sdio 0,1M como solvente
demonstraram seletividade, linearidade, exatido, preciso e robustez satisfatrias
aos limites especificados.
6.3 Determinao de meloxicam em comprimidos por cromatografia lquida de

alta eficincia
Os resultados obtidos a partir dos testes realizados utilizando

diferentes composies para a fase mvel, diferentes colunas cromatogrficas e
diferentes solventes (PORTA et al., 2005), foram avaliados considerando resoluo,
maior eficincia na determinao do teor e menor interferncia dos solventes.
A determinao analtica de meloxicam foi executada conforme mtodo
descrito no item 5.2.3. A Figura 8 mostra o cromatograma da soluo de meloxicam
SQR a 15,0 g/mL.
90
Figura 8 - Cromatograma de soluo de meloxicam SQR, com concentrao de 15,0 g/mL.

Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e
acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m,
comprimento de onda de deteco 364 nm, n pratos tericos mdio 4829,28,
fator de assimetria mdio 1,12, fator capacidade mdio 1,64 e tempo de reteno
2,566.
Os picos obtidos nas diversas injees da soluo de meloxicam SQR

se mostraram simtricos e com tempo de reteno de cerca de 2,6 minutos, nas
condies apresentadas na Figura 8.
6.3.1 VALIDAO DA METODOLOGIA
6.3.1.1 Linearidade
A Tabela 22 apresenta os valores de rea obtidos para a construo da

curva de calibrao de meloxicam SQR, por CLAE.
91
Tabela 22 - Valores de rea obtidos para a construo da curva de calibrao de meloxicam

SQR, por CLAE. Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo
fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x
100mm, 3m, comprimento de onda de deteco 364 nm .
Concentrao
(g/mL) 6 9 12 15 18
200254 302294 403682 506053 615153
198493 302277 404731 505945 609590
reas 199944 300341 410236 504948 612695
199923 299056 406783 502658 610197
200778 300922 408366 503167 614014
Mdia das reas 199878 300978 406760 504554 612330
DPR(%) 0,42 0,46 0,65 0,31 0,39
A representao grfica da curva de calibrao e respectiva equao

da reta, podem ser visualizados na Figura 9.
800000
600000 y = 34283x - 6491,6

R 2 = 0,9998
r= 0,9999
rea
400000
200000
0
0 5 10 15 20
(g/mL)
Conc. (ug/mL)
Figura 9 - Representao grfica da curva de calibrao de meloxicam SQR obtida por

CLAE. Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo fosfato pH 4,5
(v/v) e acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m,
comprimento de onda de deteco 364 nm
92
O valor do coeficiente de correlao (r=0,9999), demonstra que h

correlao linear entre as concentraes e os valores de rea, na faixa de
concentrao de 6,0 a 18,0 g/mL. Os baixos valores de DPR demonstram que o
mtodo apresenta boa preciso.
6.3.1.2 Exatido
Os valores de rea obtidos para as amostras de comprimidos dos

laboratrios A e B, incorporadas de padro, esto demonstrados nas Tabelas 23 e
24, respectivamente.
Tabela 23 - Valores de rea obtidos no teste de recuperao para a Amostra A. Condies

cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e
acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3 m,
comprimento de onda de deteco 364 nm .

padro padro padro
289224 377766 467181
290352 377176 467998
reas 286891 379938 466948
286356 380644 471060
285819 381036 469808
285271 380163 470454
Mdia das reas 287322 379454 468908
DPR(%) 0,70 0,42 0,37
93
Tabela 24 - Valores de rea obtidos no teste de recuperao para a Amostra B. Condies

acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3 m,

padro padro padro
283576 374086 481983
289349 381673 484520
reas 290201 381250 483981
289766 380975 484907
290680 382018 485166
291547 382573 485752
Mdia das reas 289186 380429 484385
DPR(%) 0,99 0,83 0,27
Os valores mdios de recuperao para as amostras A e B

apresentaram-se adequados, reforando que o processo de preparao das
amostras para anlise dos comprimidos de meloxicam dos laboratrios A e B, no
um fator causador de perdas, comprovando exatido.
Entretanto, os valores de percentagem de recuperao obtidos tanto
para a amostra A, quanto para a amostra B, variaram, individualmente, no decorrer
das trs adies de padro, pois apresentaram valores de 96,1 a 99,9% (Tabela 23)
e valores de 101,9 a 102,9 (Tabela 24), respectivamente. Mas esta variao pouco
significativa, frente percentagem mdia de recuperao e aos valores reduzidos de
DPR em cada nvel de concentrao adicionada de padro.
Os valores de rea obtidos na avaliao da preciso intra-dia esto

apresentados na Tabela 25.
94
Tabela 25 - Valores de rea obtidos para avaliao da preciso intra-dia, pelo mtodo
cromatogrfico. Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo
fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x

500244 499210
499808 496739
reas 500778 496464
500058 500447
499441 500836
498484 499043
Mdia das reas 499802 498790
DPR(%) 0,29
O valor de DPR mdio encontrado (0,29 %), para as anlises

realizadas no mesmo dia, demonstra que o mtodo possui boa preciso entre uma
anlise e outra. Valores de DPR abaixo de 5,0% so aceitveis (BRASIL, 2003b).
Os valores de rea obtidos na anlise da preciso inter-dias esto

demonstrados na Tabela 26.
Tabela 26 - Valores de rea utilizados para avaliao da preciso inter-dias. Condies

acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m,
Dias 1 2
484203 480177
484025 470776
reas 482438 474872
479679 474185
481568 477928
482463 480216
Mdia das reas 479377
DPR (%) 0,87
95
O valor de DPR encontrado (0,57 %) demonstra que o mtodo possui

boa preciso quando empregado para anlises realizadas em dias diferentes.
Valores de DPR abaixo de 5,0% so aceitveis (BRASIL, 2003b).
6.3.1.5 Especificidade/ Seletividade
Os cromatogramas obtidos para meloxicam SQR, excipientes,

amostras dos medicamentos A e B, padro incorporado dos excipientes, esto
demonstrados nas Figuras 10 e 11.
SQR Amostra Excipientes

SQR +
SQR
Excipientes
Excipien
Figura 10 - Cromatogramas de meloxicam obtidos para o teste de seletividade para a

amostra A. Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo fosfato
pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x
96
SQR Amostra Excipientes

SQR +
Excipientes
Excipien
Figura 11 - Cromatogramas de meloxicam obtidos para o teste de seletividade para a

amostra B. Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo fosfato
pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (55:45), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm,
3m, comprimento de onda de deteco 364 nm .
Os cromatogramas apresentados demonstram no haver interferncia

dos excipientes das formulaes testadas na determinao de meloxicam na forma
farmacutica comprimidos, sendo considerado seletivo para o meloxicam nas
condies estudadas.
6.3.1.6 Robustez
Os resultados para o parmetro robustez, variando-se a composio da

fase mvel e a fase estacionria, de acordo com o item 5.2.3.3.6, esto expressos
nas Tabelas 27 e 28 e nas Figuras 12 e 13, respectivamente.
97
Tabela 27 - Valores de rea obtidos na anlise de robustez, para solues de meloxicam

15,0 g/mL, empregando-se como fase mvel tampo fosfato pH 4,5:
acetonitrila (60:40) e tampo fosfato pH 4,5: acetonitrila (55:45).
Fase mvel 60:40 55:45

480177 486584
470776 482263
reas 474872 482687
474185 483158
477928 482912
480216 482417
DPR total (%) 0,95
Tabela 28 - Valores de rea obtidos na anlise de robustez, para solues de meloxicam

15,0 ug/mL, empregando-se como fase estacionria Coluna C18, 4,6mm x 100
mm x 3 m (Coluna 1) e Coluna C18, 4,6mm x 100mm x 5 m (Coluna 2)
Fase mvel (Coluna 1) (Coluna 2)

480177 471665
470776 470819
reas 474872 467489
474185 470797
477928 469693
480216 469556
DPR total (%) 0,90
98
Figura 12 - Cromatograma de soluo de meloxicam SQR, empregando-se como fase mvel

tampo fosfato pH 4,5: acetonitrila (55:45), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6
mm x 100mm, 3m, comprimento de onda de deteco 364 nm, n pratos
tericos mdio 2940,34, fator de assimetria mdio 1,24, fator capacidade mdio
0,92, tempo de reteno 1,860 e rea 482260.
Figura 13 - Cromatograma de soluo de meloxicam SQR, empregando-se como fase

estacionria Coluna C18, 4,6mm x 100mm x 5 um, fase mvel mistura de
tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min,
comprimento de onda de deteco 364 nm, n pratos tericos mdio 2905,10,
fator de assimetria mdio 1,77, fator capacidade mdio 1,31, tempo de
reteno 2,244 e rea 471665.
.
99
Atravs dos resultados apresentados, pode-se observar que o mtodo

apresentou-se robusto, comparando valores de rea (DPR<2,0%), em relao a
pequenas variaes no dimetro das partculas da fase estacionria. Por outro lado,
pequenas variaes na proporo da fase mvel ocasionaram uma diminuio
significativa do tempo de reteno (de 2,5 para cerca de 1,8 minutos).
Os resultados de validao da metodologia por CLAE mostraram que o
mtodo pode ser empregado na determinao de meloxicam em comprimidos, com
seletividade, linearidade, exatido e preciso.
6.4 Testes de controle de qualidade para comprimidos
6.4.1 ASPECTO
Os comprimidos do medicamento referncia possuem cor amarela,

forma circular, sulcado no centro, em uma das faces e marcado com logotipo na
outra face. H homogeneidade quanto cor e aspecto.
Os comprimidos do laboratrio A possuem cor amarela, so circulares,
com sulco central em uma das faces e marcado com o nome do medicamento na
outra face.
Os comprimidos do laboratrio B possuem cor amarela, so circulares,
sem sulco central e possuem aspecto homogneo.
6.4.2 DETERMINAO DE PESO
Os resultados da determinao de peso mdio dos comprimidos do

medicamento referncia, dos laboratrios A e B, respectivamente, esto
apresentados na Tabela 29.
100
Tabela 29 - Valores de peso mdio de comprimidos em amostras de comprimidos de

meloxicam para o medicamento referncia, laboratrio A e laboratrio B.
Amostras Peso mdio (mg) DPR Resultado

(%)
Referncia 182,76 2,80 (n=20) De acordo
Laboratrio A 224,02 1,48 (n=20) De acordo
Laboratrio B 258,86 1,10 (n=20) De acordo
Os comprimidos dos medicamentos referncia, teste A e B se

apresentaram dentro da faixa especificada, segundo a qual o limite de variao
permitido para comprimidos com peso mdio entre 80,0 e 250,0 mg 7,5%, e para
aqueles com peso mdio superior a 250,0 mg de 5,0%, segundo a Farmacopia
Brasileira IV (1988). Podendo-se tolerar at duas unidades fora dessa faixa, porm
nenhuma poder estar acima do dobro dessa percentagem. Alm disso, possuem
pesos mdios com valores prximos entre si, indicando reprodutibilidade na
produo do lotes.
6.4.3 FRIABILIDADE
O teste de friabilidade permite determinar a resistncia dos comprimidos

abraso, quando submetidos ao mecnica de aparelhagem especfica. O teste
se aplica, unicamente, aos comprimidos no-revestidos, sendo esse parmetro
fundamental tambm no controle de processo de ncleos intermedirios de drgeas.
Os resultados obtidos no teste de friabilidade para o medicamento de
referncia, A e B esto apresentados na Tabela 30.
Tabela 30 - Valores obtidos no teste de friabilidade para comprimidos de meloxicam.
Amostras Perdas (%)

Referncia 0,2
Laboratrio A 0,3
Laboratrio B 0,5
101
O mximo aceitvel para o teste de friabilidade de 1,5%, segundo a

Farmacopia Brasileira IV (1988). Portanto, as percentagens de perda de massa
para todas as amostras analisadas encontram-se dentro do intervalo aceitvel.
6.4.4 DETERMINAO DA DUREZA
Os resultados obtidos para o teste de dureza esto expressos na

Tabela 31. O mnimo preconizado para este teste 3,0 kgf, segundo a Farmacopia
Tabela 31 - Valores obtidos no teste de dureza para comprimidos de meloxicam.
Amostras Dureza mdia (kgf)

Referncia 4,7
Laboratrio A 5,1
Laboratrio B 5,0
O teste de dureza avalia a resistncia do comprimido ao esmagamento

ou ruptura sob presso radial. Este parmetro est relacionado fora de
compresso que, medida que aumentada, diminui a porosidade do comprimido,
aumentando a sua resistncia.
Todas as amostras de comprimidos testadas apresentaram dureza
mdia superior a 3,0 kgf, atendendo ao requisito farmacopico.
6.4.5 DESINTEGRAO
O teste de desintegrao avalia o tempo necessrio para que o

comprimido ou cpsula se desintegre. Segundo a Farmacopia Brasileira IV (1988),
desintegrao o estado no qual nenhum resduo da unidade (comprimido ou
cpsula), salvo fragmentos de revestimento ou matriz de cpsulas insolveis,
permanece na tela metlica do aparelho.
102
Alguns fatores influenciam a desintegrao do comprimido e devem ser

considerados, tais como: a quantidade de aglutinantes, umidade, desintegrante
utilizado, porosidade, tamanho e forma dos grnulos e fora de compresso
(PRISTA, 1988).
Todas as amostras submetidas ao teste de desintegrao cumpriram o
teste. Todos os comprimidos estavam completamente desintegrados ao final de 30
minutos. Observou-se que a desintegrao, para os trs medicamentos testados,
ocorreu em menos de 10 minutos.
6.4.6 IDENTIFICAO
A identificao de meloxicam nos comprimidos analisados foi realizada

por espectrofotometria no UV e por corrida cromatogrfica, de acordo com os itens
5.2.4.6 e 5.2.4.7, respectivamente. As Figuras 14 e 15 mostram os espectros
sobrepostos de meloxicam SQR e amostras do medicamento de referncia,
medicamentos teste A e B, empregando-se metanol ou hidrxido de sdio 0,1 M,
como solvente, respectivamente.
Meloxicam SQR
Referncia
Teste A
Teste B
Figura 14 - Espectros de absoro no ultravioleta de meloxicam SQR e das solues das

amostras do medicamento de referncia, laboratrios A e B, respectivamente,
na concentrao de 15 g/mL, utilizando-se metanol como solvente.
103
Meloxicam SQR
Referncia
Teste A
Teste B
Figura 15 - Espectros de absoro no ultravioleta de meloxicam SQR e das solues das

amostras do medicamento de referncia, laboratrios A e B, respectivamente,
na concentrao de 15 g/mL, utilizando-se hidrxido de sdio 0,1 M como
solvente.
Nota-se que todos os espectros so coincidentes, com mximo de

absoro em torno de 356 nm e 362 nm em metanol e hidrxido de sdio 0,1 M,
respectivamente, demonstrando se tratar da mesma substncia.
Os cromatogramas obtidos por CLAE para meloxicam substncia
qumica de referncia e amostra do medicamento de referncia, comprimidos testes
A e B, esto apresentados na Figuras 16.
104
D e te c to r A (3 6 4 n m ) D e te c to r A (3 6 4 n m )
e x p lo r a to r ia e x p lo r a to r ia
030906 Melo xicam d 2
2,604
030906 Melo xicam d 2
2,604
0,1 00 0, 100 0,1 00 0, 100
Retention T im e Retention T ime
0,0 75 0, 075 0,0 75 0, 075
V olts
V olts
V olts
V olts
0,0 50 0, 050 0,0 50 0, 050
0,0 25 0, 025 0,0 25 0, 025
0,0 00 0, 000 0,0 00 0, 000
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2, 5 3, 0 3, 5 4, 0 4, 5 5,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2, 5 3, 0 3, 5 4, 0 4, 5 5,0
M inut es M inut es
(a) (b)
D e te c to r A (3 6 4 n m ) D e te c to r A (3 6 4 n m )
e x p lo r a to r ia e x p lo r a to r ia
030906 Melo xicam d 2 030906 Melo xicam d 2
2,604
2,604
0,1 00 0, 100 0,1 00 0, 100
Retention T im e Retention T im e
0,0 75 0, 075 0,0 75 0, 075

V olts
V olts
V olts
V olts
0,0 50 0, 050 0,0 50 0, 050
0,0 25 0, 025 0,0 25 0, 025
0,0 00 0, 000 0,0 00 0, 000
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2, 5 3, 0 3, 5 4, 0 4, 5 5,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2, 5 3, 0 3, 5 4, 0 4, 5 5,0
M inut es M inut es
(c) (d)
Figura 16 - Cromatogramas de meloxicam SQR (a), medicamento referncia (b),

medicamento A (c) e medicamento B (d) com concentrao 15 g/mL.
Condies cromatogrficas: fase mvel mistura de tampo fosfato pH 4,5
(v/v) e acetonitrila (60:40), vazo 1,0 mL/min, coluna C18, 4,6 x 100mm, 3m,
105
6.5 Doseamento
6.5.1 ESPECTROFOTOMETRIA DE ABSORO NO ULTRAVIOLETA
Os resultados do doseamento das amostras dos comprimidos do

medicamento de referncia, medicamentos A e B, por espectrofotometria de
absoro no ultravioleta utilizando-se metanol e hidrxido de sdio 0,1 M, esto
demonstrados nas Tabelas 32 e 33, respectivamente.
Tabela 32 - Valores obtidos no doseamento das amostras dos comprimidos por

espectrofotometria de absoro no ultravioleta, empregando metanol como
solvente, a 356 nm.
Amostras Meloxicam SQR Referncia Amostra A Amostra B

0,719 0,721 0,713 0,709
0,718 0,720 0,709 0,711
Valores de 0,719 0,721 0,711 0,710
Abs. 0,720 0,720 0,715 0,712
0,720 0,721 0,715 0,713
Mdia das abs. 0,719 0,721 0,713 0,711
DPR % 0,12 0,08 0,36 0,20
Percentagem de pureza 99,88 98,77 98,49
Tabela 33 - Valores obtidos no doseamento das amostras dos comprimidos por

espectrofotometria de absoro no ultravioleta, empregando hidrxido de
sdio 0,1 M como solvente, a 362 nm.

0,755 0,749 0,735 0,747
0,755 0,746 0,740 0,748
Valores de 0,755 0,746 0,738 0,748
Abs. 0,755 0,746 0,735 0,747
0,755 0,746 0,733 0,747
Mdia das abs. 0,755 0,747 0,736 0,747
DPR % 0,00 0,18 0,38 0,07
106
De acordo com a Farmacopia Brasileira IV (1988), o teor de pureza do

produto acabado deve estar entre 90,0% e 110,0%.
Como pode-se observar pelos resultados de percentagem de pureza
apresentados na Tabela 32, a metodologia espectrofotomtrica, utilizando-se
metanol como solvente, se mostrou adequada para quantificar o frmaco no
medicamento referncia e nas amostras A e B.
De acordo com a Tabela 33, o mesmo pode-se observar em relao
metodologia espectrofotomtrica, utilizando-se hidrxido de sdio 0,1M como
solvente.
Comparando-se os solventes utilizados (metanol e hidrxido de sdio
0,1M) verificou-se que, tanto para o medicamento referncia, quanto para a
amostra A, houve diferena estatisticamente significativa quando se utilizava um ou
outro, sendo superior a percentagem de pureza em metanol (Teste Tukey p<0,05).
Entretanto, para a amostra B, no houve diferena estatisticamente

significativa quando se utilizava um ou outro solvente (Teste Tukey p>0,05).
6.5.2 CROMATOGRAFIA LQUIDA DE ALTA EFICINCIA.
Os resultados do doseamento dos comprimidos por CLAE esto

Tabela 34 - Valores obtidos no doseamento dos comprimidos por CLAE.

483180 484043 480816 487502
483890 483842 486419 491088
Valores de rea 487043 479747 481041 496098
484555 484768 481887 495181
489118 484376 485696 496314
488254 483669 487264 495560
Mdia das reas 486006,7 483407,5 483853,8 493623,8
DPR % 0,51 0,38 0,60 0,72
107
Como pode-se observar (Tabela 35), os produtos acabados analisados

por cromatografia lquida de alta eficincia apresentaram percentagem de pureza
dentro da faixa especificada (90,0% a 110%).
Comparando-se as metodologias utilizadas para quantificao do
frmaco no teste de doseamento (espectrofotometria e cromatografia), verificou-se
que, para o medicamento referncia, houve diferena estatisticamente significativa
quando se utilizava uma ou outra, sendo superior a percentagem de pureza obtida
por espectrofotometria, empregando-se como solvente metanol (Teste Tukey
p<0,05). Para a amostra A, as metodologias que obtiveram maior percentagem de
pureza foram a metodologia espectrofotomtrica, empregando-se como solvente
metanol e tambm a metodologia por CLAE (Teste Tukey p<0,05). E, para a amostra
B, obteve-se percentagem de pureza superior, empregando-se o mtodo
cromatogrfico (Teste Tukey p<0,05).
6.6 Desenvolvimento do ensaio de dissoluo
6.6.1 OTIMIZAO DAS CONDIES DO TESTE DE DISSOLUO
Para definir as condies mais adequadas para avaliar a dissoluo de

comprimidos contendo meloxicam, diferentes meios de dissoluo, incluindo adio
de agente tensoativo, utilizao dos aparatos tipo p e cesta e velocidades de
agitao do meio variando em 50, 75 e 100 rpm foram testadas com o medicamento
de referncia.
Os valores de percentagem de liberao obtidos na comparao das
condies para o teste de dissoluo para os comprimidos do medicamento de
referncia esto demonstrados na Tabela 35. Os perfis de dissoluo esto
apresentados nas Figuras 18, 19 e 20.
108
Tabela 35 - Valores de percentagem de liberao para o medicamento de referncia obtidos

na comparao das condies do perfil de dissoluo, obtidas em funo do
tempo.
cesta a cesta a p a 50 p a 75 p a 100

Meio Tempo (min) 50 rpm 100 rpm rpm rpm rpm
15 33,97 42,21 47,39 59,54 59,43
Tampo fosfato 30 44,91 53,53 59,49 74,01 73,76
0,2 M, pH 6,8 45 51,00 61,68 67,56 80,02 80,81
60 55,10 65,33 74,42 83,17 81,82
75 57,04 65,97 46,82 86,47 83,13
90 59,28 65,64 76,64 86,21 83,00
15 52,62 63,78 52,92 75,55 74,49
Tampo fosfato 30 66,88 69,45 64,59 82,21 82,39
0,2 M, pH 7,5 45 72,84 72,72 72,53 85,52 84,85
60 76,89 74,67 76,84 86,69 86,30
75 78,84 73,79 78,28 85,69 86,06
90 78,29 73,93 79,74 84,95 86,20
15 41,95 47,05 47,14 66,61 67,60
Tampo fosfato 30 53,70 56,88 67,43 80,30 80,08
0,2 M, pH 6,8 + 45 61,38 62,19 70,60 88,36 88,02
LSS 0,001% 60 66,23 62,50 75,92 85,70 91,66
75 67,94 63,05 75,54 86,86 90,29
90 67,56 62,90 75,92 86,60 89,09
perfil de dissoluo do meloxicam
100
liberao(%)
80
ces ta a 50 rpm
60 ces ta a 100 rpm
p a 50 rpm
40 p a 75 rpm
p a 100 rpm
20
0
0 15 30 45 60 75 90 105
tempo(min)
Figura 17 - Perfil de dissoluo do medicamento de referncia, utilizando como meio de

dissoluo tampo fosfato 0,2 M, pH 6,8.
109
100
80
liberao(%)
ces ta a 50 rpm
60 ces ta a 100 rpm
p a 50 rpm
40 p a 75 rpm
p a 100 rpm
20
0
0 15 30 45 60 75 90 105
tempo(min)

dissoluo tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5.

100
ces ta a 50 rpm
80
ces ta a 100 rpm
liberao(%)
p a 50 rpm
60
p a 75 rpm
p a 100 rpm
40
20
0
0 15 30 45 60 75 90 105
tempo(min)

dissoluo tampo fosfato 0,2 M, pH 6,8 + LSS 0,001%.
Ao utilizar o tampo fosfato 0,2 M, pH 6,8 como meio de dissoluo, os

resultados mostraram percentual de liberao do frmaco acima de 80% a partir de
60 minutos, quando da utilizao do aparato p com velocidade de agitao do meio
de dissoluo de 100 rpm e 75 rpm, conforme Tabela 35 e Figura 17.
110
A adio do tensoativo ao meio de dissoluo objetivou melhorar a

liberao do frmaco, segundo recomendao da literatura (ABDOU, 1989). Quando
da utilizao do aparato p com velocidade de agitao do meio de dissoluo a 75
rpm e a 100 rpm, o percentual de liberao do frmaco foi acima de 80 % a partir de
40 minutos, como pode-se observar na Tabela 35 e Figura 19.
Os resultados dos estudos realizados demonstraram que ao utilizar o
meio de dissoluo tampo fosfato 0,2 M, pH 6,8 e, tambm, este meio adicionado
de lauril sulfato de sdio 0,001%, com emprego dos dois tipos de aparatos e com
variao da velocidade de agitao em 50, 75 e 100 rpm, a dissoluo dos
comprimidos foi incompleta com percentual de liberao inferior a 80 % em at
noventa minutos, no satisfazendo aos requisitos mnimos estabelecidos pela
ANVISA (BRASIL, 2003b)
Por outro lado, resultados obtidos utilizando como meio de dissoluo
tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 mostraram que a liberao do frmaco foi superior a
85% em sessenta minutos quando da utilizao do aparato p com velocidade de
agitao do meio de dissoluo a 100 rpm e 75 rpm, respectivamente, conforme
exposto na Tabela 35 e Figura 18.
Atravs da anlise combinatria, utilizando o teste de Pareto,
estabelecendo o intervalo de confiana de 95% (Apndice A), foi possvel verificar
que as variveis mais relevantes no estudo envolveram a utilizao de tampo
fosfato em pH 7,5 como meio de dissoluo, aparato p e velocidade de agitao do
meio de dissoluo de 100 rpm e que as interaes entre as variveis no afetaram
o estudo de maneira significativa.
Para a comparao das trs formulaes disponveis: medicamento de
referncia, amostra A e amostra B, foram avaliados os respectivos perfis de
dissoluo nas condies otimizadas para o experimento, sendo que, foi realizada
uma coleta no tempo de 5 minutos, para melhor visualizao da percentagem de
liberao dos trs medicamentos, conforme apresentado na Tabela 36 e Figura 20.
111
Tabela 36 - Valores de percentagem de liberao para o medicamento de referncia, testes

A e B, em tampo fosfato pH 7,5 a 37C 0,5C, aparato p e velocidade de
agitao a 100 rpm.
Amostra Tempo de coleta (min) % de liberao

5 60,76
15 77,69
30 84,15
Referncia 45 84,46
60 89,71
75 88,49
90 88,22
5 50,46
15 64,11
30 76,33
Teste A 45 83,70
60 87,41
75 85,51
90 86,04
5 55,66
15 67,46
30 78,09
Teste B 45 83,33
60 86,66
75 84,37
90 85,03
Perfil de dissoluo do meloxicam
100
90
80
70
60 Referncia
50 Teste A
40 Teste B
30
20
10
0
0 15 30 45 60 75 90 105
t empo (min)
Figura 20 - Perfis de dissoluo de meloxicam a partir de comprimidos de 15 mg, produtos

referncia, A e B, em tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 a 37C 0,5C, aparato p
e velocidade de agitao a 100 rpm.
112
A avaliao dos perfis de dissoluo, representados na Figura 20,

indica que os produtos testes A e B apresentam similaridade entre si, e
diferenciaram-se bastante do comportamento do medicamento de referncia nos
primeiros 30 minutos. Pela anlise de varincia (ANOVA) os produtos testes A e B
foram estatisticamente diferentes entre si (p<0,05). O medicamento de referncia
apresentou maior percentual de liberao (Teste Tukey p<0,05).
No entanto, a determinao dos parmetros cinticos importante,
pois permite anlise comparativa em relao ao comportamento in vitro dos produtos
analisados.
Foi realizado o estudo da cintica do processo de dissoluo,
empregando-se os modelos de ordem zero e de primeira ordem. O modelo
considerado mais adequado, ou seja, o que apresentou melhor correlao, como
demonstrado na Tabela 37 e Figuras 21 a 23, foi o de primeira ordem para todos os
produtos, sendo o esperado para formas farmacuticas slidas de liberao
convencional (ISHI et al., 1996).
Tabela 37 - Parmetros estatsticos dos estudos de regresso aplicando modelo de ordem

zero e primeira ordem, derivados dos perfis de dissoluo dos medicamentos
referncia e testes A e B, aps o ensaio de dissoluo em tampo fosfato
0,2 M, pH 7,5 (100 rpm, aparato p, 37C 0,5C)
Medicamento Ordem Zero Primeira Ordem

(r) (r)
Referncia 0,8565 0,9405
Teste A 0,8492 0,9114
Teste B 0,8478 0,9418
113
ln % nao dissolvida
3
1 R2 = 0,8846
0
0 20 40 60 80 100
te m po (m in)
Figura 21 - Transformao logartmica da percentagem de meloxicam no dissolvida a partir

dos comprimidos do medicamento de referncia, aps o ensaio de dissoluo
em tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 (100 rpm, aparato p, 37C 0,5C).
Aplicao do modelo de primeira ordem.
4
ln % nao dissolvida
1 R2 = 0,8306
0
0 20 40 60 80 100
te m po (m in)

dos comprimidos do medicamento teste A, aps o ensaio de dissoluo em
tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 (100 rpm, aparato p, 37C 0,5C). Aplicao do
modelo de primeira ordem.
4
ln % nao dissolvida
1 R2 = 0,887
0
0 20 40 60 80 100
te m po (m in)

dos comprimidos do medicamento teste B, aps o ensaio de dissoluo em
tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 (100 rpm, aparato p, 37C 0,5C). Aplicao do
modelo de primeira ordem.
114
A partir do modelo de primeira ordem foram determinados os

parmetros cinticos da constante de velocidade de dissoluo (k) e meia vida de
dissoluo (t50%). Embora os valores de k no possam ser utilizados para
comparao direta dos perfis, a sua importncia est relacionada ao clculo da meia
vida de dissoluo (t50%) que de grande importncia, na medida em que se
estabelece o tempo necessrio para que 50% do frmaco esteja dissolvido. Os
resultados indicaram perfis de dissoluo diferenciados para os produtos analisados
nos primeiros 20 minutos (Figura 20). Todavia, os valores apresentados na Tabela
38, apontam o tempo mdio necessrio para dissoluo de 50% (t 50%) de meloxicam
presente nos comprimidos dos medicamentos testes A, B e referncia.
Tabela 38 - Valores de constante de velocidade de dissoluo (k) e meia vida de dissoluo

para meloxicam medicamentos testes A e B e referncia, aps o ensaio de
dissoluo em tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 (100 rpm, aparato p, 37C
0,5C).
Modelo t50% (min) k (min-1)

Referncia 8,55 0,081
Teste A 7,22 0,096
Teste B 8,06 0,086
A eficincia de dissoluo (ED%) tambm permite comparar os perfis

de dissoluo de frmaco (KHAN, 1975), estando relacionada com a quantidade real
do frmaco que se encontra dissolvida no meio, e desta forma, ter um melhor
prognstico dos resultados in vivo. De acordo com os resultados da eficincia de
dissoluo (ED%) apresentados na Tabela 39, os medicamentos testes A e B foram
diferentes quando comparados isoladamente ao medicamento referncia e
apresentaram menor percentual de eficincia de dissoluo (teste de Tukey,
p<0,05).
115
Tabela 39 - Valores de eficincia de dissoluo dos lotes de comprimidos analisados em

tampo fosfato 0,2 M, pH 7,5 (100 rpm, aparato p, 37C 0,5C).
Medicamento Eficincia de Dissoluo (%)
Referncia 88,10
Teste A 83,73
Teste B 83,25
Os fatores f1 e f2 foram calculados seguindo critrios da literatura

(BRASIL, 2004, MOORE, FLANNER, 1996). Os resultados obtidos demonstraram
haver similaridade das formulaes entre os medicamentos testes A e B com o
medicamento de referncia. Comparando-se o medicamento teste A ao
medicamento de referncia observou-se um fator de semelhana (f2) de 77,54 e fator
de diferena (f1) de 8,63. Para o medicamento teste B, o fator de semelhana (f2)
obtido foi de 81,20 e o fator de diferena (f1) de 8,44. Dessa forma, os medicamentos
testes A e B podem ser considerados semelhantes ao medicamento de referncia.
6.6.2 VALIDAO DO ENSAIO DE DISSOLUO
6.6.2.1 Linearidade
A Tabela 40 apresenta os valores de absorvncias obtidos para a

construo da curva de calibrao de meloxicam SQR por espectrofotometria de
absoro no ultravioleta.
116
Tabela 40 - Valores de absorvncias obtidos para a construo da curva de calibrao de

meloxicam para validao do ensaio de dissoluo.
Concentrao
(g/mL) 9 11 13 15 17
0,451 0,532 0,635 0,723 0,812
Absorvncias 0,453 0,534 0,632 0,720 0,810
0,452 0,533 0,637 0,726 0,813
0,450 0,531 0,636 0,722 0,811
Mdia das
absorvncias 0,451 0,532 0,635 0,723 0,812
DPR(%) 0,29 0,24 0,34 0,35 0,16
A representao grfica da curva de calibrao est apresentada na

Figura 24.
y = 0,0457x + 0,0371
0,8
R2 = 0,999
Abs.
r = 0,9995
0,6
0,4
6 9 12 15 18
Concentrao
Figura 24 - Representao grfica da curva de calibrao de meloxicam obtida por

espectrofotometria no ultravioleta.
O valor do coeficiente de correlao (r = 0,9995) indica a existncia de

correlao linear entre as concentraes e os valores de absorvncias obtidos na
faixa de concentrao de 9,0 a 17,0 g/mL. Os baixos valores de DPR indicam boa
preciso nas leituras, em termos de repetibilidade.
117
Os resultados obtidos na avaliao da preciso intra-dia esto

Tabela 41 - Valores de absorvncias obtidos para avaliao da preciso intra-dia,

empregando a concentrao de 16,67 g/mL de meloxicam.

0,769 0,764
0,772 0,780
0,762 0,775
0,771 0,780
0,767 0,768
Mdia das absorvncias 0,771
DPR (%) 0,72
O valor de DPR das absorvncias no incio e no final do dia foi de

0,72%, demonstrando que o mtodo possui boa preciso quando avaliado em
intervalos de tempo no mesmo dia. Isto se refora, pelo fato de que o meloxicam
SQR foi introduzido nas cubas do dissolutor e submetido s condies do ensaio de
dissoluo, o que torna a comparao mais fiel. Valores inferiores a 5,0 % so
aceitveis (BRASIL, 2003b).
Os resultados obtidos na avaliao da preciso inter-dias esto

118
Tabela 42 - Valores de absorvncias utilizados para avaliao da preciso inter-dias.
Dias 1 2
0,763 0,764
0,775 0,762
0,774 0,783
0,771 0,765
0,764 0,769
DPR (%) 0,89
O valor de DPR das absorvncias em dois dias diferentes foi de 0,89%,

demonstrando que o mtodo possui boa preciso quando avaliado em dias
diferentes. Valores inferiores a 5,0 % so aceitveis (BRASIL, 2003b).
6.6.2.4 Exatido
Os valores obtidos para o teste de recuperao do ensaio de

dissoluo esto apresentados na Tabela 43.
Tabela 43 - Valores de absorvncias obtidos para o teste de recuperao do ensaio de

dissoluo para amostras meloxicam (medicamento de referncia), com
quantificao espectrofotomtrica, utilizando como meio de dissoluo tampo
fosfato 0,02 M, pH 7,5 a 362 nm.

Amostra padro (1) padro (2) padro (3)
0,371 0,510 0,776
0,375 0,513 0,783
Absorvncias 0,379 0,519 0,769
0,381 0,508 0,791
0,369 0,522 0,765
0,377 0,507 0,778
DPR(%) 1,23 1,19 1,21
Percentagem de recuperao 98,03 97,51 97,22
119

97,41 a 98,11% para o procedimento de dissoluo (Tabela 41). Segundo Marques;
Brown (2002), a recuperao deve estar entre 95 a 105%.
6.6.2.5 Seletividade/ Especificidade
Os espectros obtidos para os excipientes da formulao A e para a

substncia qumica de referncia esto representados nas Figura 25 e 26,
respectivamente.
Figura 25 - Varredura espectral dos excipientes da formulao A, utilizando como meio de

dissoluo tampo fosfato pH 7,5, aparato p a 100 rpm.
120
Figura 26 - Varredura espectral de meloxicam SQR, utilizando como meio de dissoluo

tampo fosfato pH 7,5, aparato p a 100 rpm.
Na Figura 26 est apresentado o espectro dos excipientes, onde se

verifica que no houve interferncia dos excipientes no comprimento de onda de
mxima absoro do meloxicam.
Nenhum dos objetivos dos ensaios de dissoluo ser devidamente
alcanado se o teste no for confivel e apresentar, no mnimo, preciso, exatido e
repetibilidade dos resultados. O conhecimento dos fatores que afetam a dissoluo e
seu controle favorece a obteno de resultados reprodutveis (MARCOLONGO,
2003).
6.6.3 VALIDAO DA METODOLOGIA ANALTICA PARA O TESTE DE

DISSOLUO
Os resultados obtidos na avaliao da preciso intra-dia esto

121
Tabela 44 - Valores de absorvncias utilizados para avaliao da preciso intra-dia.

0,809 0,808
0,805 0,807
0,807 0,816
0,805 0,816
0,808 0,808
DPR mdio (%) 0,47
O valor de DPR mdio das absorvncias no incio e no final do dia foi

de 0,8 %, demonstrando que o mtodo possui boa preciso quando avaliado em
intervalos de tempo maiores. Valores inferiores a 5,0 % so aceitveis (BRASIL,
2003b).
Os resultados obtidos na avaliao da preciso inter-dias esto

Tabela 45 - Valores de absorvncias utilizados para avaliao da preciso inter-dias.
Dias 1 2
0,810 0,804
0,813 0,802
0,806 0,807
0,807 0,806
0,808 0,806
DPR mdio (%) 0,47
O valor de DPR mdio das absorvncias em dois dias diferentes foi de

0,8%, demonstrando que o mtodo possui boa preciso quando avaliado em dias
diferentes. Valores inferiores a 5,0 % so aceitveis (BRASIL, 2003b).
122
6.6.3.3 Recuperao
Os valores obtidos para o teste de recuperao para demonstrar

exatido da metodologia analtica do ensaio de dissoluo esto apresentados na
Tabela 46.
Tabela 46 - Valores de absorvncias obtidos para o teste de recuperao da metodologia

analtica do ensaio de dissoluo para amostras meloxicam (medicamento de
referncia), com quantificao espectrofotomtrica, utilizando como meio de
dissoluo tampo fosfato pH 7,5 a 362 nm.

Amostra padro (1) padro (2) padro (3)
0,412 0,517 0,781
0,410 0,523 0,787
Absorvncias 0,413 0,514 0,775
0,411 0,520 0,779
0,414 0,512 0,782
0,412 0,519 0,783
DPR(%) 0,34 0,78 0,51

97,98 a 98,22% para o procedimento de dissoluo (Tabela 46). Segundo Marques,
Brown (2002), a recuperao deve estar entre 95 a 105%.
6.6.3.4 Seletividade/ Especificidade
Os espectros obtidos para os excipientes da formulao B e para a

substncia qumica de referncia esto representados na Figura 27 e 28.
123
Figura 27 - Varredura espectral de soluo dos excipientes da formulao B, utilizando

como solvente tampo fosfato pH 7,5.
Figura 28 - Varredura espectral de soluo de meloxicam SQR, utilizando como solvente

tampo fosfato pH 7,5.
Na Figura 27 est apresentado o espectro dos excipientes, onde se

verifica que no houve interferncia dos excipientes no comprimento de onda de
mxima absoro do meloxicam, sendo aplicvel para quantificao do frmaco no
procedimento de dissoluo.
124
7 CONCLUSO
O mtodo de quantificao de meloxicam em comprimidos por

espectrofotometria de absoro no ultravioleta, empregando metanol como solvente
apresentou seletividade, linearidade, preciso e exatido na faixa de trabalho
considerada (6,0 a 18,0 g/mL).
espectrofotometria de absoro no ultravioleta, empregando hidrxido de sdio 0,1M
como solvente apresentou seletividade, linearidade, preciso e exatido na faixa de
trabalho considerada (6,0 a 18,0 g/mL).
cromatografia lquida de alta eficincia apresentou seletividade, preciso, linearidade
e exatido na faixa de trabalho considerada (6,0 a 18,0 g/mL).
Ambos os mtodos de quantificao de meloxicam em comprimidos
por espectrofotometria de absoro no ultravioleta, empregando metanol e hidrxido
de sdio 0,1 M como solvente apresentaram seletividade, linearidade, preciso e
exatido na faixa de trabalho considerada (6,0 a 18,0 g/mL).
cromatografia lquida de alta eficincia apresentou seletividade, preciso, linearidade
e exatido na faixa de trabalho considerada (6,0 a 18,0 g/mL).
Contudo, os dois mtodos so aplicveis para quantificar o frmaco,
tanto a cromatografia lquida de alta eficincia como a espectrofotometria no UV.
Ambos os mtodos so sensveis, rpidos e de fcil execuo para serem aplicados
na rotina do controle de qualidade de meloxicam na forma farmacutica
comprimidos.
A realizao dos ensaios de qualidade para meloxicam na forma
farmacutica comprimidos constitui um importante suporte para elaborao da
monografia farmacopeica, o que vem de encontro com os objetivos do presente
trabalho.
As condies para realizao do teste de dissoluo de meloxicam, na
forma farmacutica comprimidos, consistem na utilizao de tampo fosfato 0,2 M,
pH 7,5 como meio de dissoluo, aparato p e velocidade de agitao do meio de
125
100rpm, com tempo de coleta da amostra em 60 minutos e tolerncia de, no mnimo,

80%.
A validao do ensaio de dissoluo mostrou-se apropriada para
quantificao de meloxicam, na forma farmacutica comprimidos, em estudos de
liberao in vitro obtendo-se resultados adequados de seletividade, linearidade,
preciso e exatido.
A dissoluo dos medicamentos testados seguiram cintica de
dissoluo de primeira ordem e, baseando-se nos parmetros de cintica de
dissoluo (k e t50%) e na eficincia de dissoluo (ED%), verificou-se que o
medicamento de referncia e os medicamentos testes A e B apresentaram perfis de
dissoluo estatisticamente diferentes (medicamento A em relao ao medicamento
referncia e B em relao ao medicamento referncia). No entanto, os resultados de
f1 e f2 demonstraram haver similaridade das formulaes dos produtos testes A e B
em relao ao medicamento de referncia.
Para concluses definitivas sobre a biodisponibilidade e
bioequivalncia desses produtos faz-se necessrio a realizao de estudos in vivo.
126
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136
APNDICE A Anlise estatstica
Amostras de meloxicam comprimidos
Foi realizada a comparao de mdias pelo teste de Tukey ao nvel de significncia

de 5%.
MEDICAMENTOS: referncia, A e B
TRATAMENTO: mtodos 1, 2 e 3
Mtodo 1: Mtodo espectrofotomtrico, empregando metanol como solvente.
Mtodo 2: Mtodo espectrofotomtrico, empregando hidrxido de sdio 0,1M como
solvente.
Mtodo 3: Mtodo cromatogrfico.
TESTE TUKEY PARA O MEDICAMENTO REFERNCIA

Tratamentos Mdias Resultados do teste
2 98.200000 a1
3 98.833333 a2
1 100.000000 a3
TESTE TUKEY PARA O MEDICAMENTO A

2 97.200000 a1
1 98.600000 a2
3 99.400000 a2
TESTE TUKEY PARA O MEDICAMENTO B

1 98.400000 a1
2 99.000000 a1
3 101.200000 a2
137
Teste de dissoluo
As Tabelas I e II apresentam a definio dos nveis utilizados para

realizao do delineamento experimental e as combinaes possveis entre as
variveis em um planejamento 24 para anlise pelo teste de Pareto,
respectivamente.
Tabela I - Definio dos nveis das variveis de interesse para realizao do

delineamento experimental para meloxicam, medicamento de referncia.
Varivel Menor nvel Maior nvel

Aparato Cesta P
Meio Tampo fosfato pH 6,8 Tampo fosfato pH 7,5
Velocidade 50 rpm 100 rpm
Tempo 45 minutos 60 minutos
TABELA II - Combinaes possveis entre as variveis em um planejamento 24 para

anlise pelo teste de Pareto.
Combinaes Aparato Meio Velocidade Tempo

1 - - - -
2 + - - +
3 - + - +
4 + + - -
5 - - + +
6 + - + -
7 - + + -
8 + + + +
9 - - - -
10 + - - +
11 - + - +
12 + + - -
13 - - + +
14 + - + -
15 - + + -
16 + + + +
138
A Figura I apresenta o diagrama de Pareto utilizado para a definio

das melhores condies para realizao dos perfis de dissoluo de meloxicam na
forma farmacutica comprimidos.
Figura I - Diagrama de Pareto utilizado para a definio das melhores condies para
realizao dos perfis de dissoluo de meloxicam, na forma farmacutica
comprimidos.
139
APNDICE B Proposta de monografia
MELOXICAM COMPRIMIDOS
Contm, no mnimo, 90,0% e, no mximo, 110,0% da quantidade declarada de C14H13N3O4S2
IDENTIFICAO
A. Proceder conforme descrito em espectrofotometria de absoro no ultravioleta

(V.2.14.-3), utilizando como solvente metanol e hidrxido de sdio 0,1 M.
Soluo (1): a partir do peso mdio, pesar do p dos comprimidos, o equivalente a 15 mg

de meloxicam e transferir para balo volumtrico de 100 mL. Adicionar cerca de 60 mL de
solvente (metanol, hidrxido de sdio 0,1 M), deixar ultra-som por 20 minutos. Completar o
volume com o solvente e filtrar. Transferir, 10 mL do filtrado para balo volumtrico de 100
mL. Completar o volume com solvente, homogeneizar e filtrar.
Soluo (2): preparar soluo a 15 g/mL de meloxicam padro nos respectivos solventes
(metanol, hidrxido de sdio 0,1 M).
Efetuar a leitura das absorvncias a 356 nm e 362 nm, em metanol e hidrxido de sdio 0,1
M, respectivamente. A regio de mxima absorvncia obtida com a soluo (1) corresponde
em localizao na regio do espectro ultravioleta quela obtida com a soluo (2).
B. O tempo de reteno do pico principal do cromatograma da soluo amostra, obtida no

Doseamento, corresponde quele do pico principal da soluo padro.
CARACTERSTICAS
Determinao de peso (V1.1). Cumpre o teste.
Teste de desintegrao (V.1.4.1). Cumpre o teste.

140
Teste de dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.
Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.
DOSEAMENTO
A. Por espectrofotometria de absoro no ultravioleta (V.2.14.-3)
Soluo amostra: preparo conforme descrito para Soluo (1) do item identificao.
Soluo padro: preparo conforme descrito para Soluo (2) do item identificao.
Procedimento: efetuar a leitura das absorvncias das solues padro e amostra, registrar
os valores de absorvncias a 356 nm e 362 nm em metanol e hidrxido de sdio,
respectivamente. Calcular a quantidade de C14H13N3O4S2 nos comprimidos a partir das
respostas obtidas com as solues padro e amostra.
B. Por cromatografia lquida de alta eficincia (V.2.17.4). Utilizar cromatgrafo provido

de detector ultravioleta a 364 nm; coluna de 100 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro
interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3 m), mantida
temperatura de 30 C; vazo da fase mvel de 1 mL/minuto.
Fase mvel: mistura de tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e acetonitrila (60:40).
Soluo amostra: a partir do peso mdio, pesar do p dos comprimidos, o equivalente a 15

mg de meloxicam e transferir para balo volumtrico de 100 mL. Adicionar cerca de 60 mL
de fase mvel deixar ultra-som por 20 minutos. Completar o volume com a fase mvel e
filtrar. Transferir, 10 mL do filtrado para balo volumtrico de 100 mL. Completar o volume
com fase mvel, homogeneizar e filtrar.
Soluo padro: transferir 15,0 mg de meloxicam padro para balo volumtrico de 100
mL, adicionar cerca de 60 mL fase mvel, deixar em ultra-som por 20 minutos completar o
volume com a fase mvel. Homogeneizar e filtrar.
141
Procedimento: injetar, separadamente, 20 L das solues padro e amostra, registrar os

cromatogramas e medir as reas dos picos. O desvio padro relativo das reas de replicatas
dos picos registrados no deve ser maior que 2,0%. Calcular a quantidade de C14H13N3O4S2
nos comprimidos a partir das respostas obtidas com as solues padro e amostra.
TESTE DE DISSOLUO (V.1.5)
Meio de dissoluo: tampo fosfato pH 7,5, 900 mL

Aparelhagem: p, 100 rpm
Tempo: 60 minutos
Procedimento: imediatamente aps o teste, retirar alquota do meio de dissoluo e filtrar.

Preparar soluo padro na mesma concentrao, tampo fosfato pH 7,5 como solvente.
Efetuar a leitura das absorvncias das solues padro e amostra, registrar os valores de
absorvncias a 362 nm. Calcular a quantidade de C14H13N3O4S2 dissolvida no meio a partir das
respostas obtidas com as solues padro e amostra.
Tolerncia: no menos que 80% (T) da quantidade declarada de C14H13N3O4S2 se

dissolvem em 60 minutos.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem fechados.
ROTULAGEM
Observar a legislao vigente.

Meloxicam Tese HPLC e Dissol

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALFENAS

ERIKA DE FTIMA SILVA OLIVEIRA

DETERMINAO ANALTICA E ESTUDO DA LIBERAO

RIKA DE FTIMA SILVA OLIVEIRA

DETERMINAO ANALTICA E ESTUDO DA LIBERAO IN

Dissertao apresentada como parte dos

RIKA DE FTIMA SILVA OLIVEIRA

DETERMINAO ANALTICA E ESTUDO DA LIBERAO IN

A Banca examinadora abaixo-assinada aprova a

Prof. rika Rosa Maria Kedor-Hackmann

Prof. Gislaine Ribeiro Pereira

Prof. Magali Benjamim Arajo

Dedico este trabalho aos meus pais Jos

Primeiramente agradeo a Deus, que tornou possvel a realizao deste trabalho.

professora Magali Benjamim de Arajo, pela orientao, compreenso e apoio

Ao bolsista de iniciao cientfica Diego Borges de Oliveira, pelo esforo e

s irms, Cludia e Denise pelo apoio e incentivo.

amiga e colega Roberta de Cssia P. Azevedo pela amizade e colaborao.

s funcionrias do Ncleo Controle de Qualidade pela ateno e cordialidade.

Aos colegas de trabalho da Secretaria Municipal de Campos Gerais, em especial

E a todos que direta e indiretamente colaboraram pela realizao deste trabalho.

O meloxicam um frmaco antiinflamatrio no-esteroidal (AINE) usado para aliviar

Palavras-chave: meloxicam, validao, dissoluo, comprimidos.

Meloxicam is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) used to relieve the signs

Key words: meloxicam, validation, dissolution, tablets.

Figura 1 - Estrutura qumica do meloxicam................................................. 34

Figura 2 - Espectro de absoro no ultravioleta da soluo de meloxicam

Figura 3 - Espectro de absoro no ultravioleta da soluo de meloxicam

Figura 4 - Curva analtica de meloxicam SQR obtida por

Figura 5 - Curva analtica de meloxicam SQR obtida por

Figura 6 - Espectros de absoro de meloxicam obtidos para o teste de

Figura 7 - Espectros de absoro de meloxicam obtidos para o teste de

Figura 8 - Cromatograma de soluo de meloxicam SQR, com

Figura 9 - Representao grfica da curva analtica de meloxicam

Figura 10 - Cromatogramas de meloxicam obtidos para o teste de

Figura 11 - Cromatogramas de meloxicam obtidos para o teste de

fase mvel mistura de tampo fosfato pH 4,5 (v/v) e

Figura 12 - Cromatograma de soluo de meloxicam SQR, empregando-se

Figura 13 - Cromatograma de soluo de meloxicam SQR, empregando-

Figura 14 - Espectros de absoro no ultravioleta de meloxicam SQR e

Figura 15 - Espectros de absoro no ultravioleta de meloxicam SQR e das

Figura 16 - Cromatogramas de meloxicam SQR (a), medicamento

Figura 17 - Perfil de dissoluo do medicamento de referncia, utilizando

Figura 18 - Perfil de dissoluo do medicamento de referncia, utilizando

Figura 19 - Perfil de dissoluo do medicamento de referncia, utilizando

Figura 20 - Perfis de dissoluo de meloxicam a partir de comprimidos de

100 rpm........................................................................................ 112

Figura 21 - Transformao logartmica da percentagem de meloxicam no

Figura 22 - Transformao logartmica da percentagem de meloxicam no

Figura 24 - Representao grfica da curva analtica de meloxicam obtida

Figura 25 - Varredura espectral dos excipientes da formulao A,

Figura 26 - Varredura espectral de meloxicam SQR, utilizando como meio

Figura 27 - Varredura espectral de soluo dos excipientes da formulao

Figura 28 - Varredura espectral de soluo de meloxicam SQR, utilizando

Tabela 1 - Concentrao das solues utilizadas no preparo da curva

Tabela 2 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de

Tabela 3 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de

Tabela 4 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de

Tabela 5 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de

Tabela 6 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de

Tabela 7 - Preparo das solues a serem utilizadas no teste de

Tabela 8 - Variao de peso em comprimido, segundo Farmacopia

Tabela 9 - Condies estabelecidas para realizao dos perfis de dissoluo