Consenso para o Tratamento e Profilaxia da Influenza (Gripe) no Brasil

Flvia J. Almeida, Eitan N. Berezin, Calil K. Farhat, Otvio A. Cintra, Renato T. Stein,

Dennis A. R. Burns, Clvis C. Arns, Andr V. Lomar, Joo Toniolo Neto, Rita

Medeiros

1. Histrico

A palavra influenza de origem italiana, utilizada primeiramente, em 1733, por

Gagliarde, significando influncia, desastres do cu. Hipcrates descreveu a primeira

epidemia conhecida de influenza em 412 a.C., e numerosas epidemias ocorreram na

Idade Mdia. Epidemias de influenza foram tabuladas por Hirsch desde 11731.

A histria da influenza e os dados epidemiolgicos sobre sua morbimortalidade

mostram sua importncia ao longo dos sculos.

O vrus Influenza A foi isolado em 1933 por Wilson Smith e seus colaboradores

Christopher Andrews e Patrick Laidlaw. O vrus influenza B foi isolado em 1939 por

Francis e o vrus influenza C por Taylor em 1950.

No sculo XX, foram registradas trs grandes pandemias de influenza: 1918, 1957-

58 e 1967-68.

A pandemia de 1918 teve grande impacto em todo o mundo, com estimativa de 50%

da populao mundial infectada e de 30 milhes de bitos. A pandemia ficou conhecida

como Gripe Espanhola, termo atribudo mais ampla divulgao na imprensa daquele

pas do que ao impacto de mortalidade 30 mil bitos estimados, nmero inferior a

vrios outros pases do mundo. A letalidade estimada na pandemia de 1918 foi maior do

que 2,5%, superior letalidade das epidemias sazonais (0,001%) ou das pandemias de

1957-58 (0,01-0,05%) e 1967-68 (0,01-0,05%). importante ressaltar que nesta

pandemia houve excesso de mortalidade ocasionada por pneumonia e gripe nas faixas

etrias de menores de 1 ano e de 25 a 34 anos, quando comparado com o perodo de

1913-1917, diferentemente das epidemias de 1957-58 e 1967-68. O predomnio de

mortes nestas faixas pode ser explicado, provavelmente, pela maior suscetibilidade

destes grupos ao vrus pandmico, alta virulncia do vrus associada s condies

precrias em que vivia grande parte da populao na poca, bem como dificuldades para

o diagnstico e tratamento dos pacientes. Vale ressaltar tambm a influncia da 1

Guerra Mundial, causando disseminao da infeco com o retorno das tropas. A

etiologia da doena, em 1918, foi amplamente estudada. Entretanto, na poca no havia

possibilidade de isolamento viral 2-5.

No Brasil, a epidemia iniciou-se em setembro de 1918, aps desembarque de

marinheiros doentes em Recife, provenientes de Dakar. A partir da capital

pernambucana disseminou-se para outros estados, seguindo a regio litornea do pas,

atingindo aproximadamente 65% da populao, com 35.240 bitos estimados6.

Em 1947, a Organizao Mundial de Sade (OMS) desenvolveu um sistema de

vigilncia epidemiolgica de influenza em todos os continentes. Ainda assim, outros

surtos pandmicos ocorreram.

A pandemia de influenza de 1957-58, tambm conhecida como Gripe Asitica, foi

responsvel por aproximadamente um milho de bitos em todo o mundo. Foi causada

pelo vrus A/Singapura/1/57 (H2N2), com a emergncia de Hemaglutinina e

Neuraminidase diferentes de todos os tipos que circularam previamente. Em abril de

1957, a doena foi registrada em Hong Kong e Singapura e, posteriormente, no Japo,

Indonsia, Filipinas e Indochina. Em maio e junho, a epidemia atingiu Madras,

Bombaim e Nova Delhi. Em algumas reas, 10% a 20% da populao foram atingidas.
A doena se caracterizava por quadro moderado e nmero reduzido de bitos, com

maior repercusso em idosos. A partir de navios, se disseminou para os Estados Unidos,

Holanda e Austrlia7,8.

A pandemia de 1968, conhecida como "Gripe de Hong-Kong" (H3N2), foi

responsvel por cerca de um milho de bitos. Esta epidemia, semelhante de 1957,

acometeu a populao de faixas etrias mais elevadas.

H cerca de 40 anos que no ocorre uma pandemia, mas evidente que s a

preveno e a vigilncia em nvel mundial podero atenuar as suas conseqncias. A

ocorrncia de epidemias de influenza aviria em humanos, ainda relativamente restrita,

causa preocupao quanto disseminao para uma nova pandemia. Desde 1997, a

circulao aumentada de vrus influenza de origem aviria altamente patognico tem

sido detectada em aves domsticas e selvagens, principalmente na sia. Alm disso,

373 casos humanos de influenza aviria, com 236 mortes, foram reportados pela OMS

at 18 de maro de 20089.

Considerando-se os casos de ocorrncia das grandes epidemias, as prximas

pandemias podero ocorrer entre 2008 e 2017. Dessa forma, as informaes do passado

so as bases para entender o que vir no futuro 10.

2. Epidemiologia

Na epidemiologia da doena podemos considerar a influenza sazonal como um

problema permanente, a aviria como um problema atual, e a pandmica como um

problema futuro e incerto.

A infeco pelo vrus influenza tem distribuio global e elevada transmissibilidade.

Os vrus influenza so nicos na habilidade de causar epidemias anuais recorrentes e

menos freqentemente pandemias, atingindo quase todas as faixas etrias num curto

espao de tempo. Isto possvel devido sua alta variabilidade gentica e capacidade

de adaptao. O fato de o genoma viral ser fragmentado favorece os fenmenos de

rearranjo entre os diferentes segmentos de dois ou mais vrus que infectam uma mesma

clula. Acrescenta-se a isso, a natureza RNA do genoma, a qual induz altas taxas de

mutao durante a fase de replicao, em especial nos genes codificadores das

glicoprotenas de superfcie viral, a hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA). Estas

mutaes ocorrem de forma independente e habitualmente provocam o aparecimento de

novas variantes virais contra as quais a populao ainda no apresenta imunidade, j que

a infeco prvia por determinada cepa confere pouca ou nenhuma proteo contra os

vrus de surgimento mais recente11.

Epidemias de influenza de gravidade varivel tm ocorrido de maneira

sistemtica a cada 1 a 3 anos, predominantemente no inverno. J as pandemias de

influenza - que acometem extensos contingentes da populao - tm ocorrido de forma

irregular, geralmente com 30 a 40 anos de intervalo 11.

Os vrus influenza A causam infeco em vrias espcies de vertebrados. Estudos

filogenticos revelaram que as aves aquticas so responsveis pela origem de todos os

vrus influenza 12. A infeco das aves por vrus influenza pode ser causada por cepas de

baixa ou alta patogenicidade, de acordo com a capacidade de provocarem doena leve

ou grave nesses animais. A cepa do vrus A (H5N1) que est circulando de forma

epidmica, desde 1997, entre as aves domsticas da sia altamente contagiosa e

grave, dizimando milhares de aves. A exposio direta a aves infectadas ou s suas

fezes, ou gua ou terra contaminada com fezes, pode resultar na infeco humana. A

gripe aviria, portanto, resultado de um inesperado vrus epizotico altamente

patognico com capacidade de ser transmitido entre espcies, o que suscita grande
preocupao quanto ao surgimento de uma nova pandemia, que poderia afetar 20 a 50%

da populao mundial, constituindo-se, dessa forma, em prioridade de vigilncia pela

Organizao Mundial de Sade 13.

Sazonalidade

A incidncia da doena apresenta padro sazonal em reas de clima temperado,

com picos bem demarcados durante o inverno. No hemisfrio Norte, a gripe ocorre no

inverno, nos meses de outubro a abril de cada ano, porm o pico de incidncia

geralmente acontece entre dezembro e maro. No hemisfrio Sul, a atividade dos vrus

influenza tambm ocorre no outono-inverno, correspondendo ao perodo de abril a

setembro. Entretanto, a razo para sazonalidade do influenza e de outros vrus

respiratrios ainda no bem compreendida. Alguns autores sugerem que o clima pode

ter uma influncia direta na sobrevida do vrus, na eficincia da transmisso, na

suscetibilidade do hospedeiro, alm de proporcionar a aglomerao da populao. Em

contrapartida, nos pases de clima tropical, a epidemiologia do vrus influenza

diferente, podendo ocorrer em qualquer poca do ano, porm as epidemias tm

tendncia de acontecer aps mudanas nos padres climticos, como por exemplo,

relacionadas a estao de chuvas. 14,15

No Brasil a epidemiologia do vrus influenza atualmente bem conhecida nas

regies Sul e Sudeste onde a sazonalidade est bem caracterizada ocorrendo nos meses

de outono e inverno. Desde o incio do Grupo Regional de Observao da Gripe

(GROG), dados relativos s regies Sul e Sudeste tm demonstrado a ocorrncia deste

vrus no outono e inverno, especialmente nos meses de maio a julho, no entanto casos

espordicos podem ser detectados em outros meses do ano. A vigilncia continuada do

vrus influenza uma necessidade e est implementada no Brasil atravs do Ministrio

da Sade e de outras iniciativas, como o GROG.16 Como trata-se de um pas com

grande extenso territorial, possvel que mais de um padro epidemiolgico possa ser

observado.

O Brasil conta com centros de referncia para o diagnstico e caracterizao do

vrus influenza e participa ativamente da rede de vigilncia da OMS para este vrus,

contribuindo com seus dados para a deciso da composio anual da vacina contra

influenza para o Hemisfrio Sul.16

Estudo brasileiro recente avaliou os padres sazonais da influenza em todas as

regies do pas, demonstrando uma onda anual de influenza, em direo ao sul. Os

isolados virais na regio norte foram detectados de novembro a maio, com um pico

maior em maro e um menor em novembro. Na regio nordeste, isolou-se o vrus

apenas em maio e agosto, provavelmente pelo pequeno nmero de amostras. No

sudeste, influenza foi isolado durante todo o ano, mas 70% entre maio e agosto, com

pico em maio. Na regio sul, a atividade viral foi de maio a outubro, com pico em

junho. Em concluso, observou-se incio da circulao viral nas zonas equatoriais,

estendendo-se progressivamente para as zonas tropicais e subtropicais, com um

intervalo de aproximadamente trs meses entre o pico das regies norte e sul do pas14

(Figura 1).
 Figura 1 Nmero mensal de isolados de influenza (confirmados laboratorialmente)

no perodo de 2000 a 2005, em quatro regies do Brasil.14

Transmisso

Alm disso, o vrus altamente contagioso, transmitido de pessoa a pessoa atravs

de gotculas ou contato direto com objetos contaminados recentemente por secrees

nasofarngeas. O paciente mais infectante durante as 24 horas anteriores ao incio dos

sintomas e durante o perodo mais sintomtico. O perodo de incubao geralmente de

1 a 3 dias, sendo caracterstico o adoecimento de vrias pessoas ao mesmo tempo,

especialmente em famlias onde h crianas em idade escolar17. Os adultos comeam a

transmitir o vrus 24 horas antes do incio dos sintomas, at sete dias aps. As crianas

so mais contagiosas e transmitem o vrus desde vrios dias antes at 10 dias aps o

incio dos sintomas17.

 Durante surtos comunitrios, as taxas de ataque mais elevadas ocorrem entre

crianas em idade escolar (10 a 40%), resultando em 1% de hospitalizao. Mas, as

taxas de ataque secundrio podem chegar a 70%, principalmente entre pacientes

debilitados por doenas de base que residem em relativo confinamento em instituies.

A disseminao para adultos da mesma famlia tambm comum17.

Impacto em adultos

Durante os surtos de influenza ocorre aumento significativo de consultas

mdicas nos servios primrios de sade e nos de emergncia por doena respiratria

febril.18,19 A infeco por vrus influenza tem sido associada a 15% a 20% de todas as

doenas respiratrias avaliadas por mdico, e at 40% destas ocorre em pacientes

maiores de 15 anos de idade. Alm disto, a falta ao trabalho e as hospitalizaes por

pneumonia tambm aumentam durante a epidemia por vrus influenza19,20. Nos EUA

estima-se 140 mil hospitalizaes/ano em mdia com taxas maiores de hospitalizao

nas populaes de alto risco (idosos com mais de 65 anos, crianas menores de cinco

anos, portadores de pneumopatias crnicas, hemoglobinopatias, neoplasias, diabetes

mellitus, insuficincia renal crnica, cardiopatia congnita, indivduos

21
imunodeprimidos). Nas epidemias de vrus influenza mais de 50% das internaes

ocorre em pessoas com mais de 65 anos de idade.21 O aumento do nmero de bitos por

pneumonia cerca de trs vezes o valor fora de epidemia.20 O vrus influenza tambm

uma causa importante de infeco nosocomial com a ocorrncia de surtos.22

A mortalidade da infeco por vrus influenza relativamente baixa, de 0,01% ou

menos.23 O excesso de mortalidade um fato marcante nas epidemias de gripe, sendo da

ordem de 30.000 por ano, nos EUA. A mortalidade maior nos lactentes, idosos e

pacientes com fatores de risco.23 Cerca de 80% a 90% dos bitos ocorrem em pessoas

com mais de 65 anos de idade.23 O bito geralmente decorre de infeco respiratria

baixa ou de doenas cardiovasculares.23 A pneumonia responsvel por 25% do

excesso de mortalidade, e utilizada como marcador epidemiolgico da atividade do

vrus influenza23. Cerca de 20% dos bitos em idosos, ocorrem em indivduos

independentes e sem doenas de base.23 Os bitos so associados idade, co-

morbidades e estado vacinal da populao. Em populaes vacinadas ocorre grande

declnio na ocorrncia e na morbimortalidade da doena23-25.

Alm disso, as epidemias de influenza so associadas a altas taxas de morbidade e

mortalidade (em especial nos idosos). A ocorrncia sazonal de influenza expressa pelo

por aumento na incidncia de doenas respiratrias, pelo aumento do nmero de

hospitalizaes associadas influenza e pela mortalidade que ocorre neste perodo

epidmico.

Impacto na criana

As crianas no tm apenas papel importante na propagao da epidemia de

influenza. Atualmente sabe-se que as crianas menores de dois anos de idade

apresentam morbidade semelhante observada nos grupos de risco para infeco grave

por influenza, caracterizada por elevada taxa de hospitalizao, aumento do nmero de

consultas mdicas e complicaes por infeco secundria. 19,26-30

A morbidade da infeco por vrus influenza em crianas no Brasil no tem sido

sistematicamente analisada, no entanto h vrios estudos publicados onde este agente

aparece como causa de infeces respiratrias agudas nas unidades de pronto

atendimento em 2 a 22% dos pacientes e como causa de hospitalizao em at 13% dos

pacientes menores de cinco anos com pneumonia ou bronquiolite 31-36.

3. Descrio do vrus 11,15,17,37-39

 Os vrus Influenza pertencem famlia Orthomyxoviridae, gnero Influenzavirus. A

subdiviso em tipos A, B e C baseia-se nas diferenas antignicas da nucleoprotena

(NP) e da protena de matriz (M1). So vrus envelopados, cujo genoma constitudo de

segmentos de RNA de fita simples e polaridade negativa, existindo diferenas

significativas entre os trs tipos de vrus, no que concerne organizao gentica,

estrutura protica, hospedeiro, alm das caractersticas clnicas e

epidemiolgicas11,15,17,37-39 (Tabela 1).

Tabela 1 - Diferenas entre Influenza A, B e C

Influenza A Influenza B Influenza C
Gentica 8 segmentos 8 segmentos 7 segmentos
Estrutura 11 protenas 11 protenas 9 protenas
Humanos, sunos,
equinos, aves, outros Humanos, mamferos Humanos e
Hospedeiro
mamferos marinhos e marinhos sunos
terrestres
Evoluo
Antigenic shift e drift Antigenic drift Antigenic drift
gentica/antignica
Sem
Caractersticas Causa epidemias e Causa epidemias e
sazonalidade
epidemiolgicas pode causar pandemias no causa pandemias
marcada
Os genomas dos vrus A e B so compostos de oito segmentos de RNA envoltos

pela nucleoprotena, os quais tm um complexo de transcrio/replicao viral,

constitudo pelas protenas PB1, PB2 e PA, associado extremidade de cada segmento.

O conjunto do RNA + NP + PB1 + PB2 + PA forma a ribonucleoprotena. No caso do

vrus Influenza A, cada segmento codifica uma ou duas protenas funcionalmente

importantes.11,15,17,37-39 Polimerase B2 (PB2)

2. Polimerase B1 (PB1-F2 e PB1)

3. Polimerase A (PA)

4. Hemaglutinina (HA)
 5. Nucleocapsdeo (NP)

6. Neuraminidase (NA)

7. Protena Matriz (M1 e M2)

8. Protena no estrutural (NS) e protena de exportao nuclear (NEP/NS2)

O envelope do vrus uma dupla camada lipdica, que contm projees

proeminentes formadas pelas glicoprotenas HA, NA e protna M2. Este envelope cobre

a protena M1. (Figura 2)

Figura 2 Estrutura do vrus influenza A

Os principais determinantes antignicos dos vrus influenza A e B so as

glicoprotenas de superfcie H e NA11,15,17,37-39.

Os vrus influenza A so divididos em subtipos de acordo com as diferenas destas

glicoprotenas. Existem 16 diferentes HA (H1 H16) e 9 NA (N1 N9) todas

encontradas em aves aquticas. Os vrus influenza adaptados ao homem, que circularam

nos ltimos 100, continham apenas trs diferentes HA (H1, H2 e H3) e duas NA (N1 e

N2) 11,15,17,37-39.

O vrus influenza do tipo B, isolado pela primeira vez em 1940, apresenta

estabilidade antignica intermediria entre os vrus do tipo A e C. Este ltimo,

descoberto em 1949, mostra-se mais estvel e, portanto, menos freqentemente

envolvido em epidemias. Os vrus influenza dos tipos B e C - que no dispem de

inmeros reservatrios animais - no tm apresentado grandes variaes genticas,

muito mais freqentes nos vrus influenza do tipo A11,15,17,37-39.

Os vrus influenza de tipo B no so divididos em subtipos, porm duas linhagens

distintas do vrus circulam atualmente11,15,17,37-39.

A HA o principal antgeno viral, contra a qual so dirigidos a maioria dos

anticorpos neutralizantes. Ela responsvel ainda pela fixao da partcula viral ao

receptor celular, o cido silico, o que permite a fuso entre as membranas viral e

celular, e conseqente penetrao de protenas e genoma virais na clula (Figura 3).

Mutaes nos stios antignicos da HA diminuem ou inibem a ligao de anticorpos

neutralizantes, permitindo assim o surgimento de novas cepas virais que disseminam-se

na populao, uma vez que tais variantes podem escapar da imunidade desenvolvida por

infeco ou vacinao prvia. O acmulo de mutaes pontuais um mecanismo de

variabilidade gentica do vrus influenza conhecido como variao antignica menor

(antigenic drift) (Figura 4), e a explicao molecular para as epidemias sazonais de

gripe11,15,17,37-39.

Quando surge um vrus de tipo A com HA e/ou NA diferentes daquelas presentes

nos vrus circulantes na populao, temos a chamada variao antignica maior

(antigenic shift) (Figura 5). Tal evento ocorre quando introduzido na populao um
vrus de outra espcie animal ou quando ocorre rearranjo gentico entre dois vrus de

espcies animais diferentes que co-infectam uma mesma clula. Isso possibilita o

surgimento de um vrus hbrido cujas glicoprotenas de superfcie so trocadas. Nos dois

casos, surgem vrus com novas HA e/ou NA, que no circularam antes na populao e

contra as quais a maioria dos indivduos no tem anticorpos. Esse vrus tem grande

potencial pandmico caso consiga se adaptar na espcie humana11,15,17,37-39.

Como vrus influenza de vrios subtipos circulam em diversas espcies animais,

especialmente em aves migratrias, o risco de transmisso inter-espcies e adaptao ao

homem real e contnuo. As grandes pandemias foram conseqncias de variaes

antignicas maiores e responsveis por milhes de mortes nos episdios das Gripes

Espanhola, Asitica e de Hong Kong11,15,17,37-39.

Enquanto a HA responsvel pela fixao da partcula viral ao cido silico, a NA

tem uma ao enzimtica que cliva esta estrutura presente no s nas glicoprotenas e

glicolipdeos da superfcie celular como tambm na HA e na prpria NA. Isto evita que

as partculas virais neoformadas que brotam da clula infectada se fixem e aglutinem na

superfcie celular. A clivagem dos cidos silicos pela NA permite, ento, a

disseminao viral em meio extracelular e infeco de novas clulas (Figura 3).

Tambm um importante stio antignico do vrus influenza, podendo sofrer variao

antignica menor. Tais mutaes podem determinar substituio de alguns de seus

resduos aminoacdicos, o que levaria resistncia viral aos inibidores da NA11,15,17,37-39.

 Figura 3 - Ciclo replicativo do vrus influenza. O vrus liga-se superfcie da clula

hospedeira atravs da hemaglutinina (c), entra na clula e inicia a replicao usando o

material celular (d-h) Os vrus recm-formados saem da clula (i) e so liberados pela

neuraminidase viral (j) permitindo que o ciclo infeccioso continue.

 Figura 4 Variao antignica menor (Antigenic drif)t. Fonte: National Institute of

Allergy and Infectious Diseases (NIAID).

 Figura 5 Variao antignica maior (Antigenic shift). Fonte: National Institute of

Allergy and Infectious Diseases (NIAID).

 As cepas de vrus influenza coletadas nas vrias regies do globo so classificadas e

catalogadas por intermdio de um cdigo oficial da OMS que se baseia em: 1) tipo

viral; 2) hospedeiro de origem (suno eqino ou avirio); quando no especificado o

vrus tem origem humana; 3) localizao geogrfica do primeiro isolamento (Texas,

Taiwan, Beijing, Sydney, etc); 4) nmero laboratorial da cepa, atribudo de acordo com

a ordem cronolgica na qual a cepa foi isolada, em determinada localidade e 5) ano de

isolamento. Alm disso, para o vrus influenza tipo A, os subtipos de H e NA so

discriminados entre parnteses. Assim, a cepa A/Sydney/5/97 (H3N2) uma variante do

tipo A, de origem humana, isolada na cidade de Sydney em 1997, com antgenos de

superfcie H3 e N211,15,17,37-39.

4. Quadro clnico11,15,17,31,32

A influenza pode apresentar-se de vrias formas clnicas, dependendo

principalmente da idade do hospedeiro.

4.1 Crianas e adolescentes

Em crianas, a doena pode apresentar-se desde uma forma subclnica at uma

doena complicada, afetando mltiplos rgos. Alm de manifestaes respiratrias

clssicas, podem ocorrer formas atpicas 11,15,17.

Nos primeiros meses de vida pode ocorrer um quadro de bronquiolite, laringite e at

quadro semelhante a uma sepse bacteriana11,15,17.

Aps os primeiros meses de vida uma pequena porcentagem de crianas pode ter

infeco assintomtica. Entretanto, a maioria das crianas menores de cinco anos

apresenta febre e sinais de infeco de vias areas superiores (IVAS), sendo que em 10

a 50% ocorre tambm envolvimento do trato respiratrio inferior 18,40.

 Infeces por vrus influenza so mais graves em crianas menores de 2 anos de

idade, em decorrncia da falta de imunidade e provavelmente do pequeno calibre das

vias areas. Mais de 1% das infeces por vrus influenza em crianas menores de 1 ano

de idade resulta em hospitalizao. A maioria destas ocorre em crianas de com menos

de seis meses de idade, ou naqueles portadores de doenas crnicas. A mortalidade

varia de 1 a 8%.18,40

Sintomas gastrointestinais podem ocorrer, incluindo vmitos, dor abdominal,

diarria. A freqncia maior em crianas11,15,17.

Crianas maiores e adultos jovens apresentam mais freqentemente um quadro com

incio abrupto, com febre alta, calafrios, cefalia, dor de garganta, mialgia, fadiga,

anorexia e tosse seca. 11,15,17

Tabela 2 Manifestaes da Influenza em crianas 41

Idade Manifestao Freqncia
IVAS afebril +
IVAS febril +++
Otite mdia aguda ++
Menores de 5 anos Pneumonia +
Laringotraqueobronquite +
Bronquiolite +
Quadro Sepse like +
IVAS afebril +
Sndrome gripal (febre, tosse, cefalia, mialgia, fadiga) +++
Otite mdia aguda ++
Maiores de 5 anos Pneumonia +
Miosite +
Miocardite Raro
Encefalopatia Raro
+++ : manifestao mais comum
++ :manifestao comum;
+ :manifestao infrequente.

Os sinais e sintomas da infeco por influenza so semelhantes os de outras

infeces virais, sendo difcil diferenci-las clinicamente.

 Vrios estudos tm avaliado os preditores clnicos de influenza, sendo que

inicialmente os resultados mostravam que os sintomas no eram indicativos de infeco

42-45
por influenza. Mas, dados recentes sugerem o oposto . Esta diferena pode ser

explicada pelo conhecimento de que o uso dos preditores clnicos devem ser limitados

aos perodos de circulao viral45.

Alguns43-44 estudos mostram que febre, tosse e rinorria so os sintomas mais

freqentes. Crianas menores de seis meses tm maior probabilidade de ter rinorria

(OR 2.03), enquanto crianas entre 6 e 24 meses tm maior probabilidade de

hospitalizao por chiado e otite mdia (OR 3.47).

Outro estudo42, que avaliou crianas com febre durante a sazonalidade da

influenza, mostrou que a trade tosse, cefalia e faringite tm boa sensibilidade (80%)

para o diagnstico.

A avaliao45 dos estudos de tratamento46-50 com inibidores da neuraminidase

concluiu que possvel predizer infeco por influenza em crianas baseando-se na

apresentao clnica, sendo que a combinao de tosse e febre tem um valor preditivo

positivo de 87%.

Concluindo, so pontos-chaves para diagnstico de influenza em crianas:

- Perodo de circulao viral (sazonalidade) e

- Febre, tosse e rinorria.

4.2 Adultos

A sndrome gripal clssica caracterizada por incio abrupto dos sintomas, com

febre alta, calafrios, cefalia, mialgia, fadiga e anorexia. Os sintomas que mais causam

desconforto so a cefalia e a mialgia, e esto relacionados ao valor da temperatura. A

mialgia envolve as extremidades, os msculos longos dorsais e os msculos oculares.

Artralgia pode ser observada. Desconforto ocular, com lacrimejamento, ardor e

fotofobia comum. Os sintomas sistmicos duram em mdia quatro dias, persistindo os

sintomas respiratrios, como tosse seca, dor de garganta, congesto nasal, rinorria,

perdurando por at sete dias11,15,17.

Concluindo, so pontos-chaves para diagnstico de influenza em adultos:

- Perodo de circulao viral (sazonalidade) e

- Quadro de incio sbito, com febre alta acompanhado de dor muscular e/ou tosse e/ou

fadiga.

5. Complicaes

A infeco pelo vrus influenza predispe a complicao bacteriana, sendo otite

mdia aguda, sinusite e pneumonia as mais freqentes15.

A otite mdia aguda ocorre em at 50% das crianas menores de 3 anos com

influenza. Tipicamente manifesta-se aps 3 a 4 dias do incio do quadro respiratrio15.

Pneumonia deve ser suspeitada pelo reaparecimento de febre com tosse

produtiva. A maioria dos episdios de pneumonia leve, evoluindo com recuperao

completa. Os agentes bacterianos mais encontrados so Streptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, e estreptococo do grupo A15. Em

adultos51-52, o Staphylococcus aureus o agente responsvel pela maior parte da

pneumonias, sendo a maioria resistente oxacilina e com necessidade de ventilao

mecnica em metade dos casos. Em crianas51-52, o Streptococcus pneumoniae o

agente mais encontrado.

Alm da pneumonia bacteriana, pode ocorrer pneumonia viral primria, que se

apresenta como um quadro agudo, com piora dos sintomas, febre persistente, dispnia,

cianose, evoluindo, muitas vezes para sndrome da angstia respiratria15.

 Pacientes com doena pulmonar crnica com influenza podem sofrer uma

exacerbao do quadro de base, com perda permanente da funo pulmonar. Alm

disso, outras doenas crnicas (insuficincia cardaca congestiva, diabetes mellitus),

tambm podem ser descompensadas na vigncia de infeco por influenza15.

Laringite uma complicao que ocorre em crianas e costuma ser mais grave

quando comparada com outros vrus respiratrios15.

A miocardite uma complicao rara da influenza, podendo ocorrer leso

muscular, arritmias e aumento das enzimas cardacas15.

As complicaes neurolgicas tambm so raras e incluem encefalite,

encefalopatia, mielite transversa, sndrome de Guillain-Barr. O RNA do vrus

influenza tem sido detectado no lquido cfalo-raquidiano de alguns pacientes com

encefalopatia. A sndrome de Reye (encefalopatia e degenerao hepato-gordurosa)

tornou-se rara desde o reconhecimento de sua associao com o uso do cido acetil

saliclico. Esta sndrome levou ao abandono do emprego deste antipirtico em

crianas15.

Convulses febris tambm so frequentemente associadas com influenza em

lactentes e crianas jovens15.

Miosite atingindo os msculos gastrocnmio e sleo pode ocorrer aps o trmino

dos sintomas respiratrios. mais associada ao influenza B. Em geral, a dor muscular

de forte intensidade, limitando a deabulao. Rabdomilise com insuficincia real

ocorre muito raramente. Ocorre recuperao completa em 3 a 4 dias15.

 53
Alguns estudos demonstraram associao entre a taxa de deteco de

influenza numa populao e o nmero de doena meningoccica no mesmo perodo,

especialmente em menores de um ano.

6. Diagnstico clnico e laboratorial

Grande parte dos pacientes com influenza, especialmente adultos, no procuram

auxlio mdico, ou quando o fazem no tem o diagnstico confirmado. Atualmente, com

a possibilidade do uso de antivirais, o diagnstico precoce e de certeza fundamental.

Entretanto, o diagnstico clnico, em todos os grupos etrios, difcil e impreciso.

Em adultos com sndrome gripal clssica, num perodo de epidemia, o diagnstico

clnico pode ter uma acurcia de 60 a 70%. J em crianas, idosos, indivduos de risco,

esta acurcia pode ser menor 54.

Um estudo com idosos internados mostrou que a presena de tosse, febre acima de

38 e doena com durao de at sete dias foram as melhores caractersticas para

diagnosticar influenza, com sensibilidade de 78% e especificidade de 74%55.

Em crianas jovens, o diagnstico clnico mais difcil, pois alm de no existirem

sinais e sintomas especficos, outras infeces respiratrias virais febris tambm

ocorrem freqentemente durante a estao da influenza. Vrios estudos tm avaliado

caractersticas clnicas de infeco por influenza42,56,57. A sensibilidade do diagnstico

clnico variou de 38 na 80%, sendo maior durante as epidemias. Alm disso,

demonstrou-se a diminuio da sensibilidade com a diminuio da idade.

importante que o profissional de sade tenha conhecimento da circulao do vrus,

pois durante os perodos de sazonalidade, a acurcia do diagnstico clnico aumenta,

com valor preditivo positivo entre 70 e 80%58-60.

 A confirmao laboratorial de influenza importante para medidas de controle da

infeco e para otimizar o tratamento. Alm disso, o diagnstico especfico pode limitar

o uso indiscriminado de antibiticos. As amostras de secreo nasofarngea, obtidas por

swab ou aspirado nasal, devem ser obtidas preferencialmente durante as primeiras 72

horas de doena, uma vez que a quantidade eliminada de vrus diminui aps este

perodo15.

O diagnstico laboratorial pode ser feito por cultura viral, testes sorolgicos,

deteco de antgenos virais e reao de cadeia de polimerase15.

Apesar de a cultura viral ser considerada o padro ouro para o diagnstico, um

mtodo demorado, com limitao na prtica diria15.

Os testes sorolgicos tambm no tm utilidade na prtica clnica, pois requerem

duas amostras com intervalo de 15 a 21 dias15.

A deteco de antgenos pode ser feita por ensaio imunoenzimtico (EIA) ou (IF)

imunofluorescncia. O EIA muito fcil de ser realizado, permite o diagnstico rpido

e a chave para instituio do tratamento e profilaxia. Vrios testes rpidos para

deteco de influenza A e B tm sido desenvolvidos, com menor sensibilidade do que a

cultura, mas com resultados disponveis em at 30 minutos41 (Tabela 3).

Tabela 3 Alguns testes para diagnstico rpido de Influenza 41

Nome Espectro Tempo Sensibilidade Especificidade
Directigen Flu A (Becton
Dickinson)* A 15 min 67%96% 88%97%

ZstatFlu (ZymeTx)
65% (influenza A) e 57%
AeB 30 min 95%100%
(influenza B)
Flu OIA (Biostar)
AeB 17 min 77% 93%
Quickvue (Quidel)*
AeB 10 min 73%81% 95%99%
* Disponveis no Brasil
A reao de cadeia de polimerase ainda apresenta custo elevado, mas tambm tem

potencial para diagnstico rpido, com sensibilidade e especificidade elevadas15.

Desta forma, o diagnstico da influenza pode ser baseado no seguinte trip:

- vrus em circulao na comunidade (epidemiologia) e

- quadro clnico: incio sbito, febre, tosse e comprometimento sistmico e/ou

- testes laboratoriais para diagnstico.

7. Diagnstico diferencial com outras viroses

O quadro clnico de infeco por vrus influenza pode ser indistinguvel de infeces

por outros vrus respiratrios, porm os dados epidemiolgicos, principalmente o

conhecimento de uma epidemia vigente, so importantes para o diagnstico

presuntivo15.

No diagnstico diferencial da influenza deve ser considerado um grande nmero de

infeces respiratrias agudas de etiologia viral. Dentre essas, destacam-se os resfriados

comuns, causados por inmeros vrus, sendo os mais freqentes adenovrus,

coxsackievrus, echovrus, paramyxovrus (incluindo vrios vrus parainfluenza), vrus

respiratrio sincicial, metapneumovrus, coronavrus e enterovrus. Na infeco por

influenza, os sintomas sistmicos so mais intensos que nas outras sndromes. Em

muitos casos, porm, o diagnstico diferencial apenas pela clnica pode se tornar

difcil15.

A tabela 4 abaixo ilustra as principais diferenas entre influenza e resfriado comum.

Tabela 4 - Diferenas entre influenza e resfriado comum 15

Sintomas Influenza Resfriado comum

Ocorrncia Sazonal: outono, inverno Ano todo

Incio Sbito Gradual

Febre Geralmente alta, por 3 a 4 Incomum

dias
Cefalia Intensa Incomum

Fadiga Dura de 2 a 3 semanas Leve

Dores Freqente e intensa Leve ou inexistente

Exausto Precoce e intensa No

Obstruo nasal s vezes Muito comum

Dor de garganta s vezes Comum

Tosse Sim Incomum

Dor no peito Comum Leve

Complicaes Pneumonia Sinusite

Concluindo, so pontos-chaves para diagnstico diferencial de influenza e

resfriado comum:

- Influenza: perodo de circulao viral (sazonalidade) e quadro de incio sbito, com

febre alta acompanhado de dor muscular e/ou tosse e/ou fadiga.

- Resfriado comum: ocorre o ano todo, com quadro clnico de incio lento,

acompanhado de dor de garganta, espirros, coriza.

8. Vacina contra influenza

Nas ltimas dcadas, a imunizao anual contra influenza tem sido a principal

medida para a profilaxia da doena e reduo da morbimortalidade 11.

As vacinas inativadas contra influenza so imunognicas e apresentam efeitos

adversos mnimos. Uma vacina de vrus atenuado foi recentemente licenciada nos EUA.

uma vacina trivalente de vrus vivos atenuados adaptados ao frio (LAIVT). e foi
liberada para o uso em crianas e adultos saudveis na faixa etria de 5 a 49 anos de

idade.17,69

As vacinas so alteradas anualmente, com base nas recomendaes da Organizao

Mundial da Sade (OMS). Elas contm trs cepas de vrus, sendo uma influenza A

H3N2, uma influenza A H1N1 e uma B. Ao final do ms de fevereiro de cada ano, um

grupo de especialistas da OMS rene-se para avaliar os dados epidemiolgicos

coletados no ano anterior e recomendar as cepas de vrus influenza que tero maior

chance de causar epidemias no ano subsequente, e que devero compor a vacina a ser

utilizada no inverno daquele ano, em pases do hemisfrio Norte. O mesmo

procedimento realizado no final de setembro em Melbourne, Austrlia para definir a

composio da vacina para o hemisfrio Sul.17,69

A vacina contra o vrus influenza deve ser aplicada anualmente sempre nos meses

de outono, antes do perodo epidmico do vrus que geralmente ocorre no inverno.

aprovada acima dos 6 meses de vida17,69.

H vrios esquemas de imunizao com a vacina inativada, diferindo especialmente

em crianas quanto ao nmero de doses e o volume a ser aplicado. O esquema de

imunizao recomendado pela Academia Americana de Pediatria (AAP) e pelo Comit

Consultivo para a Prtica de Imunizaes (ACIP) nos EUA apresentado na Tabela 517.

Tabela 5 - Vacina inativada contra influenza: esquema de doses por faixa etria

Faixa etria Dose N de doses

6 35 meses 0,25 ml 1 ou 2

3 8 anos 0,50 ml 1 ou 2

9 12 anos 0,50 ml 1

> 12 anos 0,50 ml 1

 Este esquema de dose padronizado nos EUA tem como base a imunogenicidade

e reatogenicidade da vacina de acordo com a faixa etria. Em crianas menores de 8

anos de idade, a resposta imunolgica vacina inferior quando comparada de

adultos, provavelmente por estas crianas ainda no terem entrado em contato com o

vrus. Assim, na primeira imunizao, o esquema de duas doses recomendado. O

intervalo entre as doses deve ser de no mnimo um ms.17

Recomendaes para a imunizao

O CDC apresenta as seguintes recomendaes para 2007-2008 61:

1. Todas as pessoas que querem reduzir o risco de ter ou de transmitir influenza;

2. Todas as crianas de 6 a 59 meses;

3. Todas as pessoas com mais de 50 anos de idade;

4. Crianas e adolescentes, com idade de 6 meses a 18 anos, que esto recebendo

tratamento por tempo prolongado com cido acetil saliclico e, portanto, esto em

risco para o desenvolvimento da sndrome de Reye;

5. Mulheres que estaro grvidas na estao de influenza;

6. Adultos e crianas com doenas crnicas pulmonar (incluindo asma), cardiovascular

(exceto hipertenso arterial), renal, heptica, hematolgica ou metablica (incluindo

diabetes mellitus);

7. Adultos e crianas com imunossupresso (incluindo imunossupreso secundria ao

uso de medicaes ou por infeco por HIV);

8. Adultos e crianas que apresentem condies clnicas que podem comprometer a

funo respiratria ou o manejo das secrees respiratrias ou que podem aumentar

o risco de aspirao, tais como disfunes cognitivas, leses de medula espinal,

convulses ou outras doenas neuromusculares;

9. Indivduos residentes em instituies como asilos para idosos;

10. Profissionais de sade;

11. Contactantes domiciliares e cuidadores de crianas menores de 5 anos (com nfase

maior para menores de 6 meses) e de adultos acima de 50 anos;

12. Contactantes domiciliares e cuidadores de indivduos com condies mdicas de

risco para complicaes graves por influenza.

No Brasil, o Ministrio da Sade recomenda e distribui a vacina gratuitamente

para62:

1. Todas as pessoas com mais de 60 anos de idade;

2. Indvduos que esto recebendo tratamento por tempo prolongado com cido

acetil saliclico e, portanto, esto em risco para o desenvolvimento da sndrome

de Reye;

3. Indivduos com doena pulmonar crnica (asma, doena pulmonar obstrutiva

crnica, pneumonite alveolar, doena respiratria resultante de exposio

ocupacional ou ambiental, bronquiectasias, sarcoidose, granulomatose de

Wegener, broncodisplasia, fibrose cstica);

4. Indivduos com cardiopatia crnica;

5. Indivduos com asplenia anatmica ou funcional;

6. Indivduos com diabetes mellitus;

7. Indivduos com doenas de depsito (Doena de Gaucher, Doena de Niemann-

Pick, Mucopolissacaridose, Glicogenose, Doena de Tay-Sachs, Doena de

Sandhoff, Doena de Wilson, Sndrome de Lesch-Nyhan);

8. Indivduos com doenas neurolgicas;

9. Indivduos com hepatopatia crnica de qualquer etiologia;

10. Indivduos com imunossupresso (imunodeficincias congnitas,

imunossupresso por cncer, teraputica ou infeco por HIV);

 11. Comunicantes domiciliares de imunodeprimidos;

12. Transplantados de rgos slidos ou medula ssea;

13. Doadores de rgos slidos ou medula ssea;

14. Indivduos com nefropatia crnica ou sndrome nefrtica;

15. Profissionais de sade;

16. Indivduos com trissomias.

9. Tratamento e Quimioprofilaxia

Grande parte dos pacientes com influenza, principalmente adolescentes e adultos

jovens podem ser tratados apenas com sintomticos, sem a necessidade de interveno

especfica. Entretanto, pacientes de maior risco (idosos, crianas menores de cinco anos,

portadores de pneumopatias crnicas, hemoglobinopatias, neoplasias, diabetes mellitus,

insuficincia renal crnica, cardiopatia congnita) para complicaes podem beneficiar-

se da terapia antiviral15.

Existem duas classes agentes antivirais disponveis para tratamento e profilaxia da

influenza:

- Inibidores dos canais de on M2: rimantadina e amantadina.

- Inibidores da neuraminidase (INA): oseltamivir e zanamivir.

Inibidores dos canais de on M2

Os inibidores dos canais de on M2 foram descobertos nos anos 60. Agem

inibindo a atividade da protena M2, necessria para a liberao do material gentico

viral dentro das clulas. So ativos apenas contra Influenza A, pois o tipo B no possui

a protena M2. So aprovados para crianas acima de um ano de idade15.

 Uma reviso recente de estudos controlados por placebo de inibidores da

protena M2 mostrou reduo da doena em aproximadamente um dia com o tratamento

e reduo na incidncia em 60 a 70% com a profilaxia. 63

A eficcia desta classe limitada por dois fatores importantes: o

desenvolvimento de resistncia e os efeitos adversos.

O desenvolvimento rpido de resistncia amantadina e rimantadina so as

maiores limitaes ao uso destes agentes. A resistncia a conseqncia de um nico

ponto de mutao em determinadas posies da protena M2. Ocorre em at um tero

dos pacientes tratados, geralmente dentro dos trs primeiros dias de tratamento. Os vrus

mutantes so to virulentos e transmissveis quanto os selvagens. Seu uso tem sido

desencorajado, pois na estao americana de influenza de 2005-2006, 91% dos vrus

isolados apresentavam mutao na posio 31 da protena M2, que causa resistncia a

esta classe. 63-64

Os efeitos adversos mais freqentes so manifestaes gastrointestinais e do

sistema nervoso central, principalmente nusea e insnia (5 a 10%). Tambm ocorrem

em menor freqncia (1 a 5%) ansiedade, nervosismo, irritabilidade, boca seca, cefalia

fadiga e diarria.

Apresentam boa absoro via oral. So necessrios ajustes nas dosagens e

superviso nos casos de insuficincia renal e heptica.

Inibidores da Neuraminidase

Os INA inibem a molcula de NA, presente na superfcie dos vrus influenza A e

B, indispensvel para a liberao dos vrus recm formados das clulas infectadas.

Tambm so ativos contra o vrus avirio. Embora a composio gentica do vrus sofra
mudana constante, a seqncia de aminocidos do stio ativo da enzima altamente

conservada, sendo um local ideal para terapia antiviral.

Oseltamivir aprovado para tratamento e profilaxia em crianas acima de um

ano de idade e zanamivir aprovado para tratamento acima de sete anos e profilaxia

acima de cinco anos.

Reduzem a durao da doena em aproximadamente um ou dois dias, quando

usado dentro de 48 horas desde o incio da doena. O incio precoce do tratamento

decisivo para sua eficcia65.

Alguns estudos tambm demonstram diminuio de complicaes, do uso de

antibiticos, e de hospitalizaes tanto em adultos saudveis como em grupos de risco

66,67
. Estudos que avaliaram crianas a partir de um ano de idade demonstraram

resultados semelhantes aos de adultos, com reduo de otites, pneumonias e

exacerbao de asma 68,69.

Estudos de preveno mostraram que o uso dos INA de maneira profiltica

diminui o risco de desenvolver influenza em 60 a 90% 65,67,70.

Dois medicamentos deste grupo so de uso aprovado para o tratamento da

influenza: zanamivir, que aplicado atravs de aerossol e oseltamivir, administrado via

oral.

O zanamivir possui uma meia-vida plasmtica curta, mas pode ser encontrado na

rvore traqueobrnquica mais de 24 horas aps a inalao de uma nica dose. No deve

ser recomendado para pacientes com doena respiratria de base (asma ou doena

pulmonar obstrutiva crnica) por causa da possibilidade de broncoespasmo e

diminuio da funo pulmonar.

Oseltamivir, por outro lado, requer a reduo na dosagem para pacientes com

baixo clearance de creatinina (<30 mL/min). Intolerncia gastrointestinal (que dura

geralmente menos de um dia) ocorre em 5 a 15% dos pacientes tratados com

oseltamivir, mas raramente (<2%) causa a interrupo do uso do medicamento.

As recomendaes americanas do uso de terapia antiviral para 2007-2008 do

CDC so as seguintes61:

Tratamento:

- Droga de escolha: INA (zanamivir ou oseltamivir)

- Incio: dentro de 48 horas do incio dos sintomas.

- Durao: 5 dias.

- Indicaes: indivduos com diagnstico de influenza.

Profilaxia:

- Droga de escolha: oseltamivir.

- Indicaes:

- Indivduos de alto risco vacinados aps o incio da circulao do vrus.

Durao: 2 semanas.

- Indivduos no vacinados que tenham contato com grupos de risco (exemplo:

profissionais de sade, funcionrios de instituies). Durao: perodo de circulao do

vrus na comunidade.

- Indivduos infectados pelo HIV. Durao: perodo de circulao do vrus na

comunidade.

- Indivduos de alto risco que tenham contra-indicao de receber a vacina.

Durao: perodo de circulao do vrus na comunidade.

- Indivduos saudveis que desejam evitar a infeco. Durao: perodo de

circulao do vrus na comunidade.

As recomendaes da Academia Americana de Pediatria para uso de terapia

antiviral em crianas so as seguintes71:

Tratamento:

- Infeco por influenza de qualquer gravidade em crianas de alto risco, independente

da histria vacinal.

- Infeco por influenza moderada a grave em crianas saudveis.

Profilaxia:

- Crianas de alto risco no vacinadas ou durante duas semanas aps a vacinao, se

houver influenza na comunidade.

- Crianas de alto risco para as quais a vacina contra-indicada.

- Familiares e profissionais de sade no vacinados que tenham contato com crianas de

alto risco no vacinadas e/ou com lactentes menores de 6 meses.

- Controle de epidemias em instituies que atendem crianas de alto risco.

- Crianas de alto risco imunizadas.

- Profilaxia ps-exposio em ambiente familiar.

- Crianas de alto risco, familiares, contatos ntimos, profissionais de sade, quando

houver circulao de cepas no includas na vacina.

So consideradas alto risco:

- Crianas entre 6 e 24 meses.

- Crianas com doena pulmonar crnica, cardiopatia com repercusso hemodinmica,

imunodepresso, infeco pelo HIV, hemoglobinopatia, uso crnico de cido acetil

saliclico, doena renal crnica, doena metablica crnica, doena neurolgica que

comprometa a mobilizao da secreo respiratria.

As dosagens recomendadas esto na tabela 6.

Tabela 6 Doses dirias recomendadas de antivirais para tratamento e profilaxia da

influenza
Antiviral Idade
Zanamivir
Tratamento 1-6 anos >6 anos
No aprovado 10 mg, 2x/dia
 Profilaxia 1-4 anos >4 anos
No aprovado 10 mg, 1x/dia
Oseltamivir 1-12 anos >12 anos
Tratamento < 15 Kg: 30 mg, 2x/dia 75 mg, 2x/dia
15 a 23 kg: 45 mg, 2x/dia
23 a 40 Kg: 60 mg, 2x/dia
>40 Kg: 75 mg, 2x/dia
Profilaxia < 15 Kg: 30 mg, 1x/dia 75 mg, 1x/dia
15 a 23 kg: 45 mg, 1x/dia
23 a 40 Kg: 60 mg, 1x/dia
>40 Kg: 75 mg, 1x/dia

Com base neste documento, um grupo de especialistas reuniu-se para elaborao

das diretrizes o tratamento e profilaxia da influenza (gripe) no Brasil.

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