182 COMUNICAES BREVES
Editora: Andra Araujo Brando
Efeito dos bloqueadores dos receptores AT1
da angiotensina II (BRAs) decorrente das suas
estruturas moleculares: relevncia clnica no
tratamento da hipertenso arterial?
Effects of the angiotensin II AT1 receptors blockers due to their molecular structures:
clinically relevant in the treatment of hypertension?
Artur Beltrame Ribeiro1
Os BRAs so de uso corrente no tratamento da hipertenso
arterial, nefropatia diabtica, no ps-infarto do miocrdio, na
insuficincia cardaca e nas prevenes primria e secundria
do AVC. A ao benfica dos BRAs basicamente atribuda
sua capacidade de bloquear especificamente os receptores AT1
da angiotensina II, evitando assim os efeitos malficos desta.
Mais recentemente, tm sido descritas inmeras aes dos
diferentes BRAs que decorrem no do bloqueio AT1, mas sim de
suas configuraes moleculares.
Nesta comunicao, iremos rever algumas dessas aes
ligadas s molculas per se e suas possveis implicaes
clnicas.
INDUO DE PPARy
PPAR (Pipars) representam uma famlia de ligantes ativadores
de receptores nucleares que regulam a transcrio de muitos
genes envolvidos nos metabolismos glicdico e lipdico. Trs
isoformas de PPAR foram identificadas, a, e Y, e implicadas
em vrias doenas crnicas, tais como diabetes, obesidade e
mesmo cncer. Dessas isoformas, a mais bem estudada o
PPARY, que expresso primariamente no tecido gorduroso,
mas tambm no corao, no rim e nos vasos sangneos.
O PPARY, quando ativado por ligantes como as tiazolidimedionas,
melhora a sensibilidade em diabticos do tipo 2, sendo por isso
utilizado no seu tratamento. Apresenta ainda pequena ao
anti-hipertensiva.
Alguns BRAs (bloqueadores dos receptores da angiotensina II)
possuem a propriedade de estimular os PPARs gama, sendo de-
nominados moduladores dos PPARs. A estimulao promovida
pela telmisartana a mais potente, seguida pela irbesartana e os
metablitos da losartana. Essas aes independem do receptor
Recebido: 18/6/2007 Aceito: 12/7/2007
1 Professor titular da Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de So Paulo (EPM/Unifesp).
Correspondncia para: Fundao Oswaldo Ramos Hospital do Rim e Hipertenso. Rua Leandro Dupret, 365 04025-011 So Paulo, SP. Fone: (11) 5904-0402.
Fax: (11) 5904-0401. E-mail: artur.ribeiro@hrim.com.br
Rev Bras Hipertens vol.14(3): 182-184, 2007.
AT1, tendo sido demonstradas em clulas que apresentam sua
deficincia. Essa habilidade de agonismo parcial aos PPARY pode
ser uma das possveis explicaes para a menor ocorrncia, com
os BRAs, de novos casos de diabetes melito do tipo 2.
MODULAO DA ATIVIDADE SIMPTICA
O sistema nervoso simptico (SNS) tem importante papel na
regulao da presso. O bloqueio dos receptores AT1 atenua o
efeito trfico da AII sobre o SNS. Sabe-se hoje que os BRAs
diferem quanto potncia de inibio do fluxo simptico tora-
colombar, sendo as potncias: eprosartana > valsartana =
candesartana = telmisartana.
EFEITOS DOS BRAs NA FUNO
PLAQUETRIA
Vrios estudos demonstraram que certos BRAs (losartana, val-
sartana e irbesartana) conseguem inibir a agregao plaquetria
e antagonizar a vasoconstrio induzida pelo tromboxano A2
independentemente do receptor AT1. Essa ao no compar-
tilhada por todos os BRAs.
Em uma preparao utilizando artrias coronarianas de
ces suspensas em cmaras de perfuso, a losartana e seu
metablito Ex3174 inibiram a contrao induzida por um anlogo
do tromboxano A2. Essa inibio foi especfica para a losartana
porque no afetou a contrao induzida com um agonista AT1,
o CV11974 (o metablito ativo da candesartana), nem com um
inibidor AT2, nem como um BRA no seletivo, o Sar1Thr8-an-
giotensina II. provvel que o metablito E-3179 da losartana,
estruturalmente similar indometacina, seja o responsvel pela
ao antiagregao plaquetria.
Rev Bras Hipertens vol.14(3): 182-184, 2007. Efeito dos bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II (BRAs) decorrente das suas
estruturas moleculares: relevncia clnica no tratamento da hipertenso arterial?
A valsartana tambm demonstrou capacidade de inibir
agregao plaquetria. Essa inibio foi independente do re-
ceptor AT1 e ainda mais intensa para o seu metablito valeril
4-hidrxi-valsartana.
REDUO DOS NVEIS DE CIDO RICO
Hiperuricemia achado freqente em pacientes hipertensos e
geralmente decorre do clearance renal reduzido de urato. H
hoje evidncias de que o cido rico seja um fator causal de
hipertenso arterial e que, dependendo do seu nvel, se associe
com a morbidade e mortalidade cardiovasculares.
A losartana produz um efeito uricosrico e diminui seus nveis
plasmticos em voluntrios normais, pacientes hipertensos e em
pacientes que receberam transplante cardaco. Todos os BRAs
foram extensivamente estudados e no influenciam os nveis
plasmticos de cido rico. A losartana atenua o aumento de
cido rico induzido pelos diurticos. O mecanismo pelo qual
a losartana aumenta a excreo de cido rico por meio da
reduo na reabsoro de uratos no tbulo proximal do rim.
A losartana, por ser uma molcula carregada negativamente,
inibe uma bomba que normalmente reabsorve urato e excreta
nions semelhana da ao da probenecida.
A questo do benefcio clnico desta ao ser comentada
nas concluses.
POTNCIA ANTI-HIPERTENSIVA
Embora a eficcia anti-hipertensiva dos BRAs seja semelhante,
h hoje evidncias de que a olmesartana apresente maior potn-
cia na diminuio da presso arterial. De maneira geral, a queda
pressrica obtida com a olmesartana da mesma magnitude
daquela observada com os outros BRAs associados a 12,5 mg
de hidroclorotiazida.
Um grande estudo comparativo direto entre a olmesartana e
o besilato de anlodipino (BA) demonstrou igual eficcia dos dois
agentes em monoterapia. Esta observao muito importante
porque sabemos que o BA um medicamento extremamente
eficaz no controle da presso arterial. Como os demais membros
da classe, tambm a olmesartana reduz ainda mais a presso
arterial quando associada a diurticos.
Uma caracterstica dos BRAs que a queda pressrica
obtida praticamente permanece a mesma com o aumento da
dose. Trata-se de uma curva-dose resposta rasa. J com
a olmesartana, a curva tem uma inclinao maior. Estudos
realizados com a molcula da olmesartana mostram que esta
tem o maior nmero de stios funcionais (sete), alm de que a
ligao de hidrognio e a interao hidrofbica proporcionada
pelos radicais hidroxila e a-carboxila aumentam a afinidade ao
receptor AT1. A sua ligao ao receptor no competitiva e,
portanto, no pode ser sobrepujada pela AII mesmo que esta
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Ribeiro AB
esteja em grandes concentraes, ocorrendo, desse modo, uma
sada mais lenta do receptor.
Finalmente, a olmesartana aumenta a expresso da ECA2 que
converte a AII em angiotensina 1-7 que tem ao vasodilatadora.
Assim com a olmesartana, bloqueamos o AT1 e estimulamos
a ECA2: a soma desses mecanismos pode ser a explicao de
sua maior potncia.
Pode-se constatar uma conseqncia da potncia (e/ou de
suas propriedades pleiotrpicas) da olmesartana em trabalho
recente que demonstrou que essa substncia diminui o tamanho
de placas ateroesclerticas da aorta quando comparada com
atenolol em mesmo nvel de controle pressrico. Nesse trabalho,
placas com mediana de volume 37 l, a variao do volume
das placas com olmesartana foi de - 15 l e com atenolol de
+ 0,6 l, com p = 0,024. Pela primeira vez na literatura, do-
cumenta-se diminuio no volume de placas ateroesclerticas
com BRA.
CONCLUSES
Os BRAs, em virtude de suas diferentes configuraes molecu-
lares, promovem aes que independem da sua propriedade de
bloquear o receptor AT1 da angiotensina II. Nesta comunicao,
vimos que diferem na capacidade de estimular os PPARy (telmi-
sartana, irbesartana e metablitos do losartana) na modulao do
sistema nervoso simptico (maior com eprosartana), na funo
plaquetria (losartana e valsartana), na reduo do cido rico
(losartana) e na potncia anti-hipertensiva (olmesartana).
Ainda no se provou totalmente o benefcio clnico para todas
essas aes, porm maior potncia anti-hipertensiva altamen-
te benfica. Demonstrou-se um benefcio clnico importante com
a ao uricosrica da losartana no Estudo LIFE. Nesse estudo, o
aumento de cido rico com atenolol nos 5 anos de seguimento
foi muito maior que aquele observado com losartana (44,4 versus
17,8 mol/l, respectivamente; p < 0,001). A diferena no efeito
sobre a uricemia no Estudo LIFE explica 30% da diminuio de
14% no desfecho primrio composto pela losartana quando
comparado ao atenolol.
No se demonstrou o eventual benefcio clnico de outras
aes apontadas, mas, a ttulo de reflexo, o Estudo LIFE diminui
significantemente desfechos cardiovasculares primrios, o que
no ocorreu no Estudo SCOPE. Embora a questo de efeito de
classe dos BRAs no esteja totalmente descartada, outros estudos
podero responder quais os benefcios clnicos das aes penden-
tes das configuraes moleculares de cada um dos BRAs.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
1. Stumpe KO, et al. Carotid atherosclerosis regression by angiotensin receptor
blockade: results of the multicenter olmesartan atherosclerosis regression
evaluation (MORE) study. The J of Clinical Hypertension 2007;9(suppl. A):5.

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estruturas moleculares: relevncia clnica no tratamento da hipertenso arterial?
Ribeiro AB
2. Miura S, Saku K. Do all angiotensin II type 1 receptor blockers have the same
benefical effects? British J of Pharmacology 2007;1-2.
3. Le MT, Pugsley MK, Vauquelin G, et al. Molecular characterisation of the inter
actions between olmesartan and telmisartan and the human angiotensin II AT1
receptor. British J of Pharmacology 2007;1-11.
4. Reid JL. Molecular-specific effects of angiotensin II antagonists: clinical relevance to
treating hypertension? J of Renin Angiotensin-Aldosterone System 2005;6:15-24.
5. Schupp M, Lee LD, Frost N, et al. Regulation of peroxisome proliferator Activated
receptor y activity by losartan metabolites. Hypertension 2006;47(part 2):1-4.
Rev Bras Hipertens vol.14(3): 182-184, 2007.
6. Dez J. Review of the molecular phrmacology of losartan and its possible rele-
vance to stroke prevention in patients with hypertension. Clin Thereap 2006;
28:1-17.
7. Ferrario CM. Role of angiotensin II in cardiovascular disease Therapeutic impli-
cations of more than a century of research. J of Renin Angiotensin-Aldosterone
System 2006;7.
8. Mire DE, Silfani TN, Pugsley MK. A review of the structural and functional fea-
tures of olmesartan medoxomil, an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc
Pharmacol 2005;46:585-93.