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consenso

Recomendaes da Sociedade
Brasileira de Endocrinologia
e Metabologia (SBEM) para
o diagnstico e tratamento
da hipovitaminose D
Recommendations of the Brazilian Society of
Endocrinology and Metabology (SBEM) for the
diagnosis and treatment of hypovitaminosis D

Sergio Setsuo Maeda1, Victoria Z. C. Borba2, Marlia Brasilio


Rodrigues Camargo1, Dalisbor Marcelo Weber Silva3, Joo Lindolfo
Cunha Borges4, Francisco Bandeira5, Marise Lazaretti-Castro1

RESUMO
Objetivo: Apresentar uma atualizao sobre o diagnstico e tratamento da hipovitaminose 1
Disciplina de Endocrinologia,
D baseada nas mais recentes evidncias cientficas. Materiais e mtodos: O Departamento Universidade Federal de So
Paulo, Escola Paulista de Medicina
de Metabolismo sseo e Mineral da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
(Unifesp/EPM), So Paulo, SP, Brasil
(SBEM) foi convidado a conceber um documento seguindo as normas do Programa Diretrizes 2
Departamento de Clnica Mdica,
da Associao Mdica Brasileira (AMB). A busca dos dados foi realizada por meio do PubMed, Universidade Federal do Paran
(UFPR), Curitiba, PR, Brasil
Lilacs e SciELO e foi feita uma classificao das evidncias em nveis de recomendao, de 3
Departamento de Clnica
acordo com a fora cientfica por tipo de estudo. Concluso: Foi apresentada uma atualizao Mdica, Faculdade de Medicina
cientfica a respeito da hipovitaminose D que servir de base para o diagnstico e tratamento da Univille, Joinville, SC, Brasil
4
Disciplina de Endocrinologia,
dessa condio no Brasil. Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58(5):411-33
Universidade Catlica de Braslia
Descritores (UCB), Braslia, DF, Brasil
5
Disciplina de Endocrinologia,
Vitamina D; colecalciferol; PTH; osteoporose; deficincia; insuficincia; diagnstico; tratamento
Hospital Agamenon Magalhes,
Universidade de Pernambuco
(UPE), Escola de Medicina,
ABSTRACT Recife, PE, Brasil
Objective: The objective is to present an update on the diagnosis and treatment of hypovita
minosis D, based on the most recent scientific evidence. Materials and methods: The Depart
ment of Bone and Mineral Metabolism of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolo
gy (SBEM) was invited to generate a document following the rules of the Brazilian Medical
Association (AMB) Guidelines Program. Data search was performed using PubMed, Lilacs and
Correspondncia para:
SciELO and the evidence was classified in recommendation levels, according to the scientific Sergio Setsuo Maeda
strength and study type. Conclusion: A scientific update regarding hypovitaminosis D was pre Rua Conselheiro Furtado, 847, ap. 93
01511-001 So Paulo, SP, Brasil
sented to serve as the basis for the diagnosis and treatment of this condition in Brazil. Arq Bras ssetsuo@terra.com.br
Endocrinol Metab. 2014;58(5):411-33
Recebido em 31/Mar/2014
Keywords Aceito em 18/Jun/2014

Vitamin D; cholecalciferol; PTH; osteoporosis; deficiency; insufficiency; diagnosis; treatment DOI: 10.1590/0004-2730000003388
Copyright ABE&M todos os direitos reservados.

INTRODUO o Brasil. Pode acometer mais de 90% dos indivduos,

A hipovitaminose D altamente prevalente e cons- dependendo da populao estudada (1).


titui um problema de sade pblica em todo o A vitamina D essencial em funes relacionadas
mundo. Estudos mostram uma elevada prevalncia ao metabolismo sseo, porm parece tambm estar re-
dessa doena em vrias regies geogrficas, incluindo lacionada na fisiopatognese de diversas doenas. Em

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Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

crianas, a deficincia de vitamina D leva ao retardo DEFINIO E FISIOLOGIA


do crescimento e ao raquitismo. Em adultos, a hipo- 1. O que a vitamina D: nutriente ou pr-hormnio?
vitaminose D leva osteomalcia, ao hiperparatiroidis-
mo secundrio e, consequentemente, ao aumento da Embora seja denominada vitamina, conceitualmente se
reabsoro ssea, favorecendo a perda de massa ssea trata de um pr-hormnio. Juntamente com o parator-
e o desenvolvimento de osteopenia e osteoporose. Fra- mnio (PTH), ambos atuam como importantes regula-
queza muscular tambm pode ocorrer, o que contribui dores da homeostase do clcio e do metabolismo sseo.
para elevar ainda mais o risco de quedas e de fraturas A vitamina D pode ser obtida a partir de fontes ali-
sseas em pacientes com baixa massa ssea (2,3). mentares, por exemplo, leo de fgado de bacalhau e
O diagnstico correto dessa condio e a identifi- peixes gordurosos (salmo, atum, cavala), ou por meio
cao de fatores de melhora ou piora podem colabo- da sntese cutnea endgena, que representa a principal
rar para a elaborao de estratgias mais eficazes para fonte dessa vitamina para a maioria dos seres huma-
o tratamento das populaes de risco, como idosos e nos (2,3,6,7) (A). A tabela 1 mostra algumas fontes ali-
mulheres na ps-menopausa. mentares de vitamina D (3).
Este documento representa os esforos do Departa-
mento de Metabolismo sseo da Sociedade Brasileira Tabela 1. Fontes alimentares de vitamina D
de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) no desen- Contedo de vitamina D por
Alimento Poro
poro
volvimento de recomendaes baseadas em evidncias
Salmo selvagem 100 g ~ 600-1.000 UI de vitamina D3
disponveis na literatura cientfica para o diagnstico e
Salmo de criao 100 g ~ 100-250 UI de vitamina D3
tratamento dessa condio. O objetivo deste documen-
Sardinha em conserva 100 g ~ 300 UI de vitamina D3
to responder perguntas de questionamentos dirios
Cavala em conserva 100 g ~ 250 UI de vitamina D3
para ser um guia para o endocrinologista e o clnico
Atum em conserva 100 g ~ 230 UI de vitamina D3
dentro da realidade brasileira.
leo de fgado de bacalhau 5 mL ~ 400-1.000 UI de vitamina D3
Gema de ovo 1 unidade ~ 20 UI de vitamina D3
MATERIAIS E MTODOS Cogumelos frescos 100 g ~ 100 UI de vitamina D2

A elaborao desta diretriz foi incentivada pela SBEM Cogumelos secos ao sol 100 g ~ 1.600 UI de vitamina D2

dentro do seu programa de Guias Prticos. O modelo Adaptada da referncia 3.

seguido foi nos moldes do Programa Diretrizes da Asso-


ciao Mdica Brasileira (AMB) e do Conselho Federal A vitamina D pode ser encontrada sob as formas de
de Medicina (CFM). Aps a escolha dos participantes ergocalciferol ou vitamina D2 e de colecalciferol ou vi-
com reconhecida atuao e autoria de artigos na rea, tamina D3 (8). A vitamina D2 pode ser obtida a partir de
elaboraram-se as questes clnicas a serem respondidas. leveduras e plantas, sendo produzida para uso comer-
A busca das publicaes foi feita nas bases MedLine- cial, por meio da irradiao do ergosterol presente em
PubMed, SciELO-Lilacs. Para classificao do grau de cogumelos (8) (D).
recomendao ou fora de evidncia do trabalho, uti- Na pele, o precursor o 7-de-hidrocolesterol (7-
lizou-se a Classificao de Oxford (4,5), que avalia o DHC) (8,9). Durante a exposio solar, os ftons UVB
desenho do estudo utilizado e considera a melhor evi- (ultravioleta B, 290-315 nm) penetram na epiderme e
dncia disponvel para cada questo. produzem uma fragmentao fotoqumica para originar
Os graus de recomendao e fora de evidncia fo- o pr-colecalciferol. Segue-se uma isomerizao depen-
ram relatados da seguinte maneira: dente da temperatura, que converte esse intermedirio
A: estudos experimentais ou observacionais de me- em vitamina D (ou colecalciferol) (Figura 1).
lhor consistncia. O colecalciferol transportado para o fgado pela
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B: estudos experimentais ou observacionais de me- DBP (protena ligadora da vitamina D). No fgado
nor consistncia. ocorre uma hidroxilao do carbono 25 (CYP27B1)
C: relatos de casos (estudos no controlados). com a formao de 25 hidroxivitamina D (25(OH)D),
D: opinio desprovida de avaliao crtica, baseada por um processo que no estritamente regulado, j
em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos que ocorre sem controle, e que depende da combinao
animais. de suprimentos cutneos e dietticos da vitamina D (8).

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Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

Recomendao SBEM: as fontes de vitamina D ali-


7-de-hidrocolesterol
Raios ultravioleta Colecalciferol ou mentares so escassas e os seres humanos dependem
vitamina D ou D3
Pele principalmente da produo cutnea catalisada pelos
raios UVB solares (Evidncia A).
Ergocalciferol ou
vitamina D2 25 hidroxilase
2. Quais so seus efeitos sobre o metabolismo
25(OH) vitamina D
sseo?
1 a hidroxilase
Recomendao SBEM: a vitamina D ativa modula
1,25(OH)2D3 a sntese de PTH, aumenta a absoro de clcio pelo
Receptor 24, 25 (OH)2 D3
intestino e est relacionada a melhor massa ssea e
funo muscular (Evidncia A).
Figura 1. Fotobiossntese de vitamina D.
As aes mais conhecidas e estudadas da vitamina D
esto relacionadas ao metabolismo sseo, onde seu pa-
Depois da etapa heptica, a 25(OH)D transporta- pel crucial. Ela participa da absoro intestinal do cl-
da para os rins pela DBP, onde ocorre a converso em cio, funo muscular, modulao da secreo de PTH e
calcitriol ou 1,25 diidroxi-vitamina D [1,25(OH)2D] funo das clulas sseas.
(Figura 1). Este o metablito mais ativo e respon- As clulas da paratiroide expressam a enzima
svel por estimular a absoro de clcio e fosfato pelo 1-hidroxilase e podem sintetizar a forma ativa, a
intestino. A hidroxilao no rim estimulada pelo PTH 1,25(OH)2D intracelularmente, a partir do pool srico
e suprimida pelo fsforo e pelo FGF-23. A produo de 25(OH)D (12) (B). Em situaes de hipovitami-
de calcitriol controlada estreitamente por retrorregu- nose D, a menor sntese intracelular leva a hiperparati-
lao, de modo a influenciar sua prpria sntese pela roidismo secundrio que est associado a um aumento
diminuio da atividade da 1-hidroxilase. Ainda res- da reabsoro ssea (2,13-16) (B), apesar de os valores
ponsvel por acelerar sua inativao pela converso da circulantes de 1,25(OH)2D estarem geralmente nor-
25(OH)D em 24,25(OH)2D. Esse mecanismo reflete mais. Existe correlao inversa entre PTH e 25(OH)D,
uma ao direta da 1,25(OH)2D nos rins, porm ainda descrita em crianas (17) e idosos (2). Diversos valores
h uma ao inibitria sobre a produo de PTH nas de corte da 25(OH)D para normalizao do PTH fo-
paratiroides (8,9). A 1-hidroxilase tambm pode ser ram publicados, e a maioria se concentra entre 28 e 40
encontrada em outras clulas e tecidos, tais como pele, ng/mL (70 a 100 nmol/L) (2,18-23) (C). Outras cau-
prstata, mama, intestino, pulmo, clula pancretica, sas de hiperparatiroidismo secundrio tambm devem
moncito e clulas da paratiroide. A 1,25(OH)2D tam- ser investigadas, como a insuficincia renal crnica
bm pode ser sintetizada localmente por essas clulas e (clearance de creatinina abaixo de 60 ml/min), doena
tecidos (8,9) (D). de Paget, sndrome da fome ssea e as sndromes de
O receptor da vitamina D (VDR) pertence su- m-absoro de clcio e vitamina D (24).
perfamlia dos receptores nucleares dos fatores regula- A absoro de clcio pelo intestino dependente
dores da transcrio dos hormnios esteroides, cido da ao da vitamina D ativa no duodeno, por meio de
retinoico, hormnio tiroidiano e vitamina D. Aps a um processo saturvel transcelular, cujo estmulo leva
ligao da 1,25(OH)2D com o VDR, este interage com sntese de protenas como a calbindina-D9k (CaBP-9k)
o receptor do cido retinoico, formando um complexo e o canal apical epitelial TRPV6 (13,14) (D). Entretan-
heterodimrico (RXR-VDR) que, por sua vez, se liga a to, h evidncias de que o transporte no saturvel que
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sequncias especficas do DNA, conhecidas como ele- ocorre com parte da absoro de clcio no leo humano
mento responsivo vitamina D (VDRE) (10,11). Os tambm tem influncia da vitamina D (25). No estudo
principais rgos-alvo para a 1,25(OH)2D so o intesti- de Heaney e cols., indivduos com 25(OH)D de 35
no, o osso, as glndulas paratiroides e o rim. Entretan- ng/mL tiveram uma absoro maior que aqueles com
to, a presena de seus receptores foi demonstrada em 25 ng/mL (26) (B). Recentemente, observou-se incre-
vrios outros tecidos (10,11) (D). mento da absoro de clcio com o aumento da dose

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de vitamina D3 ou concentrao srica de 25(OH)D, que a administrao de grandes doses gera remodela-
porm no h evidncia de qual seria o valor mnimo o ssea excessiva. Os osteoblastos possuem receptor
de 25(OH)D que garantiria a absoro do clcio pelo para 1,25(OH)2D. Esse hormnio modula a expresso
intestino no intervalo entre 16 a 52 ng/mL avaliado gnica de fosfatase alcalina e osteocalcina. Portanto, no
pelo estudo (27). processo de remodelao ssea, a 1,25(OH)2D es-
Estudos populacionais correlacionaram positiva- sencial tanto para a formao quanto para a reabsoro
mente a concentrao de vitamina D com a massa s- ssea (37).
sea, principalmente a do quadril, porm com diferentes Priemel e cols. avaliaram 675 bipsias sseas e cor-
limiares da concentrao de 25(OH)D que variaram relacionaram os achados de histomorfometria com a
entre 12 a 36 ng/mL (30-90 nmol/L) (28-30) (C). concentrao srica de 25(OH)D. A presena de de-
O tecido muscular expressa receptores de vitamina feitos da mineralizao ssea somente foi encontra-
D (13) e, clinicamente, observa-se quadro de fraque- da em indivduos com concentrao srica abaixo de
za muscular e miopatia em pacientes com deficincia 30 ng/mL (75 nmol/L) (38) (B).
grave de vitamina D. Dhesi e cols. observaram que o O papel da vitamina D em desfechos no sseos,
nmero de quedas maior em idosos com deficincia tais como mortalidade, risco cardiovascular, cncer,
de vitamina D (31) (C). A administrao de 800 UI doenas autoimunes, ainda motivo de controvrsia
de colecalciferol por 12 semanas conseguiu diminuir o (39,40).
nmero de quedas em 49% dos idosos (32) (B). O uso
de colecalciferol est associado preveno de quedas
em idosos com hipovitaminose D, mas no em idosos DIAGNSTICO
com valores sricos suficientes (33) (B). 3. Como definir hipovitaminose D?
Em uma meta-anlise dos principais estudos de in-
terveno para osteoporose, Bischoff-Ferrari e cols. Recomendao SBEM: a determinao do metab-
apontaram novamente valores de concentrao srica lito 25 hidroxivitamina D (25(OH)D) deve ser utili-
de 25(OH)D acima de 30 ng/mL (75 nmol/L) como zada para a avaliao do status de vitamina D de um
os mais benficos para a sade em geral (A). A sa- indivduo (Evidncia A).
de ssea, aqui representada por uma melhor densidade
mineral ssea (DMO) e reduo do risco de quedas e H o consenso de que a 25(OH)D (calcidiol)
fraturas osteoporticas, de fmur e no vertebrais, pare- o metablito mais abundante e o melhor indicador
ce ser beneficiada por concentraes sricas de 25(OH) para a avaliao do status de vitamina D (A), classifi-
D a partir de 30 ng/mL (75 nmol/L), sugerindo-se cando-se os indivduos como: deficientes, insuficien-
concentraes prximas de 36 ng/mL (90 nmol/L) tes ou suficientes em vitamina D (3,6,41,42). Em
como as mais vantajosas (34-36). Os mesmos valores contrapartida, no h um consenso quanto ao valor
de 25(OH)D parecem beneficiar a fora muscular de de corte para a definio de suficincia em vitamina
membros inferiores, que foi avaliada pelo teste da cami- D (6,43,44).
nhada, ou seja, o indivduo avaliado quanto ao tempo Os valores discutidos na literatura mdica, baseados
que necessita para caminhar uma distncia equivalente em estudos populacionais com nfase na homeostase do
a 8 passos. Indivduos com concentraes de 25(OH) clcio e na sade ssea, variam de 20 a 32 ng/mL (50
D entre 36 e 40 ng/mL (90 e 100 nmol/L) parecem a 80 nmol/L) (26,43-47). Vrios especialistas concor-
desempenhar o teste de forma mais veloz. As evidncias dam que, para correo do hiperparatiroidismo secun-
sugerem tambm que valores mais elevados de 25(OH) drio, reduo do risco de quedas e fraturas e a mxima
D se associam com um menor risco de cncer colorretal absoro de clcio, o melhor ponto de corte de 25(OH)
e de doena periodontal (36) (A). D de 30 ng/mL (75 nmol/L) (6,41,46). Dessa ma-
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Em relao ao tecido sseo, evidncias sugerem neira, concentraes sricas abaixo de 20 ng/mL (50
que a 1,25(OH)2D estimule a mineralizao por um nmol/L) so classificadas como deficincia, entre 20
processo indireto que ocorre com o aumento da absor- e 29 ng/mL (50 e 74 nmol/L) como insuficincia e
o intestinal dos minerais, que sero incorporados na entre 30 e 100 ng/mL (75 e 250 nmol/L) como su-
matriz ssea. O calcitriol em concentraes fisiolgicas ficincia. Portanto, concentraes sricas de 25(OH)D
promove a mobilizao do clcio para o osso, ao passo abaixo de 30 ng/mL (75 nmol/L) so consideradas

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por muitos como hipovitaminose D (3,41-43,48,49). Os mtodos que no empregam deteco imunolgi-
Esses valores foram reconhecidos pela diretriz da Endo- ca direta so a cromatografia lquida de alto desempenho
crine Society (41), porm diferem daqueles aceitos (20 (HPLC) acoplada espectrometria de massa (LC-MS),
ng/mL) pelo Institute of Medicine (IOM) (50) (B). Na que podem distinguir nveis individuais de 25(OH)
populao geral, no h evidncia de benefcio na men- D2 e 25(OH)D3 e so considerados o padro-ouro de
surao da 25(OH)D devido ao alto custo, porm, se- avaliao, utilizados como referncia (52) (B). Tanto a
gundo a Endocrine Society, para alcanar a melhor sade 1,25(OH)2D como a 25(OH)D circulam predominan-
ssea, recomendvel a suplementao de crianas at temente ligadas a protenas e podem ser mensuradas.
1 ano com pelo menos 400 UI/dia; entre 1 e 70 anos, Entretanto, para avaliar o status de vitamina D, utiliza-
pelo menos 600 UI/dia, enquanto, acima dos 70 anos, se a medida do nvel srico total da 25(OH)D, incluin-
800 UI/dia (41). do ambas as formas D3 e D2. Seus resultados podem
ser expressos em nanograma por mililitro (ng/mL) ou
Recomendao SBEM: concentraes de 25(OH)D nanomol por litro (nmol/L). Basta multiplicar o valor
acima de 30 ng/mL so desejveis e devem ser as me- expresso em ng/mL por 2,5 para obter o corresponden-
tas para populaes de maior risco, pois, acima dessas te em nmol/L. Os mtodos automatizados permitem o
concentraes, os benefcios da vitamina D so mais uso em rotinas clnicas, so rpidos e apresentam nveis
evidentes, especialmente no que se refere a doenas de 25(OH)D2 e 25(OH)D3 em conjunto, enquanto
osteometablicas e reduo de quedas (Evidncia B). mtodos de LC-MS podem distinguir entre 25(OH)
D2 e 25(OH)D3, sendo teis, portanto, na avaliao da
4. Quais as implicaes metodolgicas para as de- efetividade da suplementao de D2 versus D3 endgena.
terminaes plasmticas da 25(OH)D? Esses mtodos cromatogrficos, embora mais precisos,
Recomendao SBEM: os mtodos baseados em so mais trabalhosos e mais caros (53) (B).
cromatografia so considerados padro-ouro para a
avaliao laboratorial da 25(OH)D, porm mtodos Recomendao SBEM: para converso da concen-
imunomtricos automatizados podem ser utilizados trao de 25(OH)D de ng/mL para nmol/L, basta
na prtica clnica, considerando-se a boa correlao multiplicar pelo fator 2,5.
com o mtodo de excelncia, alm da praticidade e
menor custo. Porm, o clnico deve estar ciente das A acurcia das medidas varia amplamente entre os
possveis falhas ocasionadas pelos diversos interferen- laboratrios e entre os diferentes ensaios e, mesmo com
tes do mtodo, podendo levar a erros de classificao amostras idnticas, essa variao pode atingir at 17
diagnstica (Evidncia B). ng/mL (53). O imunoensaio requer o desenvolvimen-
to de anticorpos seletivos para 25(OH)D2 e 25(OH)
A concentrao srica de 25(OH)D circulante o D3 que preferencialmente no tenham reao cruzada
melhor mtodo para se avaliar a vitamina D. Apesar dis- com nenhum outro metablito. Podem ocorrer, ainda,
so, existem controvrsias em relao ao melhor mtodo efeitos da matrix, que so componentes endgenos que
para a avaliao da 25(OH)D. Alguns fatores devem ser modificam a ligao do anticorpo a 25(OH)D do ma-
considerados quando se avaliam os nveis dessa vitami- terial a ser analisado. Metablitos com menor potencial
na, como a falta de um controle regulatrio fisiolgico fisiolgico acabam sendo includos na quantificao,
preciso (feedback), a variabilidade dos mtodos e pa- como o 3-epmero da 25(OH)D, que pode corres-
dres, a incluso de metablitos contaminantes na an- ponder at a 5% da 25(OH)D total. Como apresenta
lise, entre outros. O radioimunoensaio (RIA) utilizado peso molecular idntico a 25(OH)D, no separado
no passado subestimava os nveis de 25(OH)D quando pela LC-MS. Finalmente, a 24,25 di-hidroxivitamina D
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os nveis dominantes eram de 25(OH)D2, substitudo (24,25(OH)2D), considerado um metablito inativo,


por imunoensaios automatizados quimioluminescentes chega a corresponder a at 20% do total da 25(OH)D
que tendem a ter resultados mais elevados, ou ensaios medida, sendo que alguns ensaios apresentam 100% de
imunoenzimticos que medem a 25(OH)D total, com- reao cruzada (51,54).
binao da vitamina D2 (25(OH)D2) e vitamina D3 O uso de um valor de corte padro para avaliar o
(25(OH)D3) (51) (B). status de vitamina D problemtico se aplicado para to-

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Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

dos os laboratrios e todos os mtodos, considerando pela Endocrine Society, que no recomenda a avaliao
que existem ainda diferenas na extrao da vitamina D da 25OHD para a populao geral considerando-se
de sua protena ligadora, medida cruzada de 25(OH) o custo dessa mensurao. Recomenda-se a avaliao
D2, 25(OH)D3 e outros metablitos alm da falta de laboratorial em indivduos com risco para a hipovita-
padronizao (52,53) e, por esse motivo, foram criadas minose D ou naqueles para cuja situao clnica seja
ferramentas de controle de qualidade como o DEQAS relevante. Os candidatos mensurao seriam: pacien-
(International Vitamin D External Quality Assessment tes com quadro de raquitismo ou osteomalcia, por-
Scheme) na tentativa de diminuir essas variaes na an- tadores de osteoporose, idosos com histria de que-
lise dos dados (55). das e fraturas, obesos, grvidas e lactentes, pacientes
Os mtodos mais utilizados atualmente so en- com sndromes de m-absoro (fibrose cstica, doena
saios competitivos baseados em anticorpos especficos inflamatria intestinal, doena de Crohn, cirurgia ba-
e marcadores no radioativos. Procura-se a melhoria ritrica), insuficincia renal ou heptica, hiperparati-
na comparabilidade entre os resultados obtidos com roidismo, medicaes que interfiram no metabolismo
diferentes metodologias. Qualquer que seja o mto- da vitamina D (anticonvulsivantes, glicocorticoides,
do empregado fundamental uma definio precisa antifngicos, antirretrovirais, colestiramina, orlistat),
da faixa de normalidade (56). Ressalta-se tambm doenas granulomatosas e linfomas (41,59) (A). til
que a variabilidade intraindivduo pode ser de 12,1
tambm na avaliao da suspeita de casos de intoxica-
a 40,3% (57).
o por vitamina D.
As condies clnicas que interferem nos nveis s-
Alm disso, importante ressaltar que toda a con-
ricos de 25(OH)D so altamente dependentes de fato-
dio que limite a exposio solar pode potencialmente
res ambientais e do estilo de vida, particularmente da
causar hipovitaminose D e podem ser acrescentados
exposio aos raios UVB. Polimorfismos no gene da
lista indivduos em regime de fotoproteo (60) (D) e
CYP27B1, que codifica a 1-hidroxilase, mostraram
usurios de vestimenta religiosa (vu, burca, paramen-
forte correlao com variaes nas concentraes da
tos, batina) (61-63) (C).
25(OH)D. A DBP (Vitamin D Binding Protein) o
principal transportador de metablitos da vitamina D, A hipovitaminose D um problema de sade
sendo seu fentipo preditor de concentraes sricas mundial e o Brasil est inserido nesse cenrio, apre-
da 25(OH)D. Certos polimorfismos podem ser mais sentando tambm uma elevada prevalncia de hipo-
eficientes na ligao, ativao e metabolismo da vita- vitaminose D na populao (B). A tabela 2 apresenta
mina D e ento interferir em seus nveis circulantes. alguns dos principais estudos brasileiros e dois multi-
Polimorfismos genticos so grandes contribuintes na nacionais que incluram o Brasil, publicados na ltima
heterogeneidade nas manifestaes clnicas da hipo- dcada. De forma geral, em vrias regies do Brasil,
vitaminose D, especialmente entre os grupos raciais os estudos indicam valores subtimos de vitamina D,
(51,58) (B). verificando-se alta prevalncia de hipovitaminose D
em diversas faixas etrias. A maioria dos estudos abor-
dou principalmente idosos e mulheres na ps-meno-
EPIDEMIOLOGIA pausa que so populaes de risco para osteoporose
5. Quais so as populaes de risco para a (C). Entretanto, trs estudos envolvendo adolescen-
hipovitaminose D? Qual a prevalncia no Brasil? tes mostraram uma alta prevalncia de hipovitamino-
Recomendao SBEM: no est recomendada a se D inclusive nessa parcela da populao brasileira
mensurao da 25(OH)D para a populao geral. A (64-66). Os fatores que parecem favorecer a presena
avaliao est recomendada na suspeita de deficincia de concentraes sricas mais elevadas em nossa po-
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para indivduos pertencentes a populaes de risco ou pulao so: idade mais jovem (64,67-69), vida na
naqueles para cuja situao clnica seja relevante (Evi- comunidade (70), prtica de exerccios fsicos ao ar
dncia A). livre (64,71), suplementao oral de vitamina D (72),
estao do ano (primavera e vero) (68-73), residir em
O Departamento de Metabolismo sseo e Mineral cidades litorneas e ensolaradas (74,75) e em latitudes
da SBEM est de acordo com as diretrizes publicadas mais baixas (76).

416 Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5


Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

Tabela 2. Prevalncia de hipovitaminose D no Brasil


25(OH)D Vitamina D
Autor, Idade (anos) Local, 25(OH)D (ng/mL) (ng/mL) Prevalncia Ingesto ou
n Populao
ano Mdia DP latitude Mdia DP Valor de (%) suplementao
corte oral
Saraiva, 420 Idosos, > 65 anos So Paulo, SP 7% com
2005 23S suplementao
(73) oral: dose diria
e 125-1.000 UI
2007 (70) 177 Institucionalizados 76 9 14,4 9,2 < 10 41 4% com
suplementao
125 M e 52 H < 20 71
< 40 99
10% com
243 Da comunidade 79 6 19,6 11,2 < 10 16
suplementao
168 M e 75 H < 20 42
< 40 96
Lips, 2006 151 Mulheres na 67 Vitria, ES 32,4 < 20 15 Valores no
(78) ps-menopausa com 20S < 30 42 mencionados
osteoporose > 41
anos, em
acompanhamento
ambulatorial
Maeda, 121 Voluntrios, 24 2 So Paulo, SP 31,2 13,2 < 28,8 50 Sem
2007 (68) 17-33 anos, 23S < 40 75 suplementao
72 M e 49 H
Silva, 180 Pacientes 58 Belo 39,6 16,8 < 14 0,8 27% com
2008 ambulatoriais de Horizonte, < 32 42 suplementao
(72) endocrinologia, MG oral: doses
14-91 anos, 19S variadas
165 M e 15 H
Peters, 136 Adolescentes, 18 Indaiatuba, SP 29,2 0,8 10 0 Ingesto mdia
2008 16-20 anos, 23S 30 62 diria de
(64) 72 M e 64 H 140 UI
Russo, 251 Voluntrias na 67 6 Rio de 26,0 10,4 < 10 2 Sem
2009 ps-menopausa com Janeiro, RJ < 20 27 suplementao
(77) baixa massa ssea, 22S < 30 67
50-85 anos
< 40 92
Kuchuk, 1.486 Mulheres na - Latitude 28,0 7,6 < 10 0,5 Valores no
2009 ps-menopausa com 15S-23S < 20 12,5 mencionados
(79) osteoporose, 50-85 < 30 66
anos
Lopes, 415 Mulheres Sem fratura: 72,1 So Paulo, SP Sem fratura: 20,7 < 30 Sem fratura: Usurias de
2009 ps-menopausa com 4,4 23S 10,7 82,3% suplementao
(80) e sem fraturas Com fratura: 74,6 Com fratura: 16,9 Com fratura: foram excludas
5,8 8,2 93,65%
Maeda, 99 Praticantes de 67 6 So Paulo, SP 31,6 12,4 < 10 3 7% com
2010 exerccios fsicos, 2 23S < 20 19 suplementao
(71) horas semanais de oral: 200-400 UI
atividade fsica
ao ar livre,
52 M e 47 H
Unger, 603 Voluntrios: 47 13 So Paulo, SP Mediana < 30 77 Parmetros no
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2010 funcionrios e 23S ps-inverno: 21,4 avaliados


(67) estudantes da USP, Ps-vero: aumento
18-80 anos, 485 M de 10,6
e 118 H
Bandeira, 93 Mulheres saudveis 65 7 Recife, PE 28,8 14,8 < 20 24 Parmetros no
2010 na ps-menopausa 8S avaliados
(74)
continuao

Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5 417


Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

25(OH)D Vitamina D
Autor, Idade (anos) Local, 25(OH)D (ng/mL) (ng/mL) Prevalncia Ingesto ou
n Populao
ano Mdia DP latitude Mdia DP Valor de (%) suplementao
corte oral
Neves, 91 Idosos com HAS, 69 7 Joo Pessoa, Adequados: 44,8 < 20 4 Sem
2012 > 60 anos, PB 12,5 < 30 33 suplementao
(75) 81 M e 10 H 7S Inadequados: 24,0
3,5
Santos, 234 Adolescentes 7-18 13,0 1,9 Curitiba, PR Variou de 20,8 a < 30 90,6 Sem
2013 anos 25 22,0 nos tercis < 20 63,7 suplementao
(66) estudados
Oliveira, 160 Adolescentes, 16 Juiz de Fora, - 10 1,3 Ingesto mdia
2013 15-17 anos, MG 30 70,6 diria de 88 UI
(65) 71 M e 89 H 21S
Maeda, 591 Voluntrios, Institucionalizados: So Paulo, SP Institucionalizados: < 10 19 6% com
2013 17-100 anos, 76,2 9,0 23S 15,0 11,9 < 20 47 suplementao
(69) 388 M e 203 H Comunidade: 79,6 Comunidade: 19,8 < 30 73 oral: 200-400 UI
5,3 11,0
Exerccio: 67,6 Exerccio: 31,5
5,4 12,4
Jovens: 23,9 2,8 Jovens: 34,5 14,0
Arantes, 1.933 Mulheres na 67 5 Latitude 27,2 8,4 30 68,3 Parmetros no
2013 ps-menopausa com 8S-33S avaliados
(76) baixa massa ssea,
60-85 anos
Martini, 636 Adolescentes, - So Paulo, SP H: 16,7 < 20 - Ingesto variou de
2013 adultos e idosos 23S M: 19,2 108 a 140 UI/d
(81)
Cabral, 284 Homens, avaliado 69,4 6,5 Recife, PE 28,0 13,6 < 20 31,5 2,5% tomavam
2013 fototipo de pele 8S < 30 66,7 suplementos
(82)

TRATAMENTO A complementao das necessidades dirias, assim


como o tratamento da deficincia, deve ser realizada
6. Como tratar hipovitaminose D em pacientes com para indivduos com risco para hipovitaminose D (ler
risco para deficincia? Epidemiologia) e naqueles com contraindicao clnica
Recomendao SBEM: no se indica suplementao para exposio solar, como no cncer de pele, trans-
generalizada de vitamina D para toda a populao. Os plantados ou no lpus eritematoso sistmico (A).
benefcios do tratamento com vitamina D so mais Em nosso meio, a forma mais disponvel de vitamina
evidentes especialmente nas populaes com risco D para tratamento e suplementao o colecalciferol
para deficincia (Evidncia A). ou vitamina D3 e este o metablito que tem se mos-
trado mais efetivo (Apndice 1). O ergocalciferol ou
As evidncias atuais no suportam o conceito de vitamina D2 tambm pode ser usado como suplemento,
suplementao generalizada da populao (41) (A). entretanto os estudos mostram que, por sua meia-vida
Como a adequao de vitamina D em nosso meio pos- ser um pouco inferior D3, a posologia deva ser prefe-
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sui ntima dependncia da sua produo cutnea secun- rencialmente diria (83). Alm disso, alguns mtodos
dria exposio solar, indivduos com baixa insolao laboratoriais que dosam 25(OH)D reconhecem apenas
constituem-se a principal populao de deficientes. a 25(OH)D3, o que pode trazer problemas no controle
Portanto, um inqurito simples poder trazer informa- dos nveis plasmticos quando se faz a suplementao
es importantes sobre a probabilidade de deficincia com vitamina D2. Portanto, embora a suplementao
de vitamina D de determinado indivduo. e o tratamento possam ser feitos com ambos os me-

418 Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5


Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

Apndice 1. Medicamentos com vitamina D3 (colecalciferol) isolada Em um trabalho desenvolvido no Brasil em uma po-
disponveis no Brasil at o momento pulao institucionalizada com alta prevalncia de hipovi-
Nome Laboratrio Tamanho Concentrao/
comercial embalagem unidade
taminose (40,4% com 25(OH)D < 20 ng/mL), a suple-
Addera D3 Mantecorp/ 10 mL 132 UI/gota
mentao com 7.000 UI/semana de colecalciferol, que
Farmasa corresponderia a 1.000 UI/dia, produziu uma elevao
Addera D3 Mantecorp/ 30 comprimidos 1.000 UI/ mdia de 7,5 ng/mL nas concentraes de 25(OH)D
Farmasa comprimido aps trs meses (87) e essa elevao atingiu um plat por
Addera D3 Mantecorp/ 4 comprimidos 7.000 UI/ volta de seis semanas. Entretanto, como j reconhecido
Farmasa comprimido
por outros autores, esse aumento foi mais evidente na-
Addera D3 Mantecorp/ 4 comprimidos 50.000 UI/
Farmasa comprimido queles indivduos com valores iniciais mais baixos (< 20
BioD Unio Qumica 20 mL 200 UI/gota ng/mL), cujo incremento mdio foi de 10,3 ng/mL ao
Dforte Marjan Farma 60 cpsulas 200 UI/cpsula
final dos trs meses de tratamento, enquanto aqueles que
DPrev Myralis Pharma 30 cpsulas 1.000 UI/cpsula
se encontravam com concentraes de 25(OH)D acima
DPrev Myralis Pharma 30 cpsulas 2.000 UI/cpsula
de 20 ng/mL elevaram, em mdia, apenas 5,18 ng/mL.
DPrev Myralis Pharma 30 cpsulas 5.000 UI/cpsula
Apesar disso, 45% dos indivduos ainda se mantiveram
DPrev Myralis Pharma 30 cpsulas 7.000 UI/cpsula
insuficientes (30 ng/mL) e 10% ainda permaneciam de-
DePura Sanofi 10 e 20 mL 200 UI/gota
ficientes (< 20 ng/mL) ao final dos trs meses de re-
posio. Isso demonstra que, para valores abaixo de
DePura Kids Sanofi 10 e 20 mL 200 UI/gota
20 ng/mL, doses maiores do que 1.000 UI/dia sero
DeSol Apsen 10 e 20 mL 200 UI/gotas
necessrias se a meta a ser atingida for 30 ng/mL (B).
Dose D Ach 10 e 20 mL 200 UI/gota
Em uma populao institucionalizada semelhante,
Maxxi D3 Myralis Pharma 10 e 100 mL 200 UI/gota
Moreira-Pfrimer e cols. demonstraram, em um estudo
Vitax D3 Arese Pharma 90 cpsulas 200 UI/cpsula
prospectivo randomizado duplo-cego e controlado por
Vitax D3 Arese Pharma 20 mL 200 UI/gota
placebo, que uma dose mdia de 3.700 UI/dia de vita-
Vitersol D Marjan 20 mL 200 UI/gota
mina D3 por 6 meses foi capaz de levar o grupo tratado
Vitersol D Marjan 60 cpsulas 200 UI/cpsula
ao final para concentraes mdias de 34,6 (variao de
20,9 a 48,4) ng/mL, enquanto o grupo que recebeu
placebo permaneceu em 20,7 (variao de 9,4 a 41,2)
tablitos da vitamina D, deve-se dar preferncia para
ng/mL (p < 0,0001). Houve um aumento significativo
a vitamina D3 pelas vantagens sobre a manuteno de
na calcemia no grupo tratado com vitamina D, mas sem
concentraes mais estveis.
que nenhum paciente, entretanto, tivesse desenvolvido
As doses para tratamento variam de acordo com o
grau de deficincia e com a meta a ser atingida. Apa- hipercalcemia (88) (A).
rentemente, concentraes de 25(OH)D superiores a Institucionalizados e acamados so uma popula-
12 ng/mL seriam suficientes para se evitar o raquitis- o com elevado risco para deficincia. Mocanu e cols.
mo e a osteomalcia, assim como para normalizar a avaliaram o efeito da fortificao de um pozinho com
absoro intestinal de clcio (84,85). Entretanto, para 320 mg de clcio e 5.000 UI de vitamina D em uma
reduzir fraturas, concentraes acima de 24 ng/mL so populao de institucionalizados por 12 meses. Verifi-
necessrias (86), enquanto, para evitar o desenvolvi- caram um aumento efetivo de 25(OH)D (mdia inicial
mento de hiperparatiroidismo secundrio, concentra- de 11,4 ng/mL e final de 50,0 ng/mL), sendo que
es acima de 30 ng/mL so desejveis (69). Portanto, 92% dos indivduos superaram a meta de 30 ng/mL.
especialmente durante o tratamento da osteoporose, Nenhum indivduo desenvolveu hipercalcemia ou hi-
recomenda-se que a 25(OH)D plasmtica esteja acima percalciria. As concentraes de PTH se reduziram
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de 30 ng/mL. ao longo do tratamento e houve aumento significan-


Como regra prtica pode se predizer que, para te da DMO da coluna lombar e fmur proximal (89).
cada 100 UI suplementadas, um aumento de 0,7 a Entretanto, quando reavaliada essa mesma populao
1,0 ng/mL nas concentraes de 25(OH)D conquis- trs anos aps a suspenso da fortificao, verificou-se
tado (41). Entretanto, outros trabalhos mostram que que esses benefcios conquistados com a suplementao
essa curva de dose-resposta pode no ser linear. com vitamina D haviam sido perdidos (90).

Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5 419


Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

Em uma populao de mulheres ps-menopausa- suplementao com vitamina D em crianas saudveis,


das em tratamento para osteoporose acompanhadas em conseguiram agrupar 343 participantes que receberam
ambulatrio especfico, Camargo (91) demonstrou que placebo e 541 que receberam vitamina D e as anlises
doses semanais superiores a 7.000 UI (> 1.000 UI/dia) sugeriram um benefcio da suplementao sobre o ga-
so necessrias para que se atinja a suficincia de vitami- nho de massa ssea na coluna e corpo total naquelas
na D (25(OH)D > 30 ng/mL), o que est de acordo crianas previamente deficientes (92). Portanto, como
com a proposio da Endocrine Society para populaes j observado em outros estudos, os desfechos positi-
idosas de risco (Tabela 3). Segundo esse trabalho brasi- vos da suplementao so sempre muito mais evidentes
leiro, 73% dos pacientes, acompanhados h pelo menos quando as populaes estudadas eram inicialmente de-
trs meses em ambulatrio direcionado para tratamen- ficientes (A).
to da osteoporose, estavam abaixo da meta desejada Vieth, em um trabalho realizado no Canad, testou
(> 30 ng/mL) (Figura 2). Nesse mesmo trabalho, uma duas doses de vitamina D3 comparadas com placebo. A
correlao positiva foi encontrada entre concentraes primeira dose foi de 1.400 UI/semana (ou 200 UI/
de 25(OH)D e DMO de fmur e uma correlao nega- dia), a mesma quantidade recomendada pelas tabelas
tiva com o PTH (91). nutricionais atuais do Ministrio da Sade do Brasil.
Em crianas e adolescentes as doses, aparentemente, A segunda dose foi de 14.000 UI/semana, ambos os
no variam muito das do adulto, a no ser at o primei- grupos acompanhados por 12 meses. O grupo que re-
ro ano de vida (Tabela 3). Winzenberg e cols., em uma cebeu 1.400 UI/semana no apresentou incremento
meta-anlise que envolveu seis estudos que avaliavam a significativo nas concentraes de 25(OH)D, enquanto
o grupo que recebeu 14.000 UI obteve um incremento
Tabela 3. Doses de manuteno dirias de vitamina D recomendadas de 15 para 30 ng/mL ao final de 12 meses (93). A par-
para populao geral e para populao de risco para deficincia tir deste e de outros trabalhos semelhantes, foi proposta
Faixas etrias Populao geral (UI) Populao de risco uma alterao nas tabelas de recomendaes dirias de
(UI)
vitamina D em diversos pases.
0 12 meses 400 400 1.000
Em 2011, o Institute of Medicine dos Estados Uni-
1 8 anos 400 600 1.000 dos, rgo que regulamenta as tabelas de referncias
9 18 anos 600 600 1.000 de ingesto diettica (DRIs) para a populao geral,
19 70 anos 600 1.500 2.000 aumentou a recomendao diria para 600 UI para in-
> 70 anos 800 1.500 2.000 divduos entre 1 e 70 anos e para 800 UI para aqueles
Gestantes 14 18 anos 600 600 1.000 com > 70 anos (Tabela 3) (50,94). Entretanto, a tabela
Gestantes > 18 anos 600 1.500 2.000 nutricional brasileira permanece com a recomendao
Lactantes 14 18 anos 600 600 1.000 de ingesto diria de 200 UI, embora diversos estudos
Lactantes > 18 anos 600 1.500 2.000 nacionais tenham comprovadamente demonstrado que
Adaptada com base nas tabelas nutricionais do Institute of Medicine e da Endocrine Society. a alimentao do brasileiro no fonte relevante de vi-
tamina D (64,95), que dependemos da sntese cutnea
para obter suficincia em vitamina D e que a deficincia
100
90 est presente em todas as faixas etrias e grupos popula-
80 73,3 cionais, em especial entre os idosos (70,74,76,80) (C).
70
De maneira geral, quando a 25(OH)D est muito
60
%
50 abaixo do desejado (abaixo de 20 ng/mL), o esquema
36,4
40 de ataque necessrio para repor os estoques corporais.
30
O esquema mais utilizado atualmente de 50.000 UI/
20
10
5,2 semana (ou 7.000 UI/dia) de vitamina D por 6 a 8 se-
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0 manas (41). Caso a meta de 25(OH)D no tenha sido


ng/mL (n) < 10 (19) < 20 (132) < 30 (266)
atingida, um novo ciclo pode ser proposto. Como pode
25 (OH) Vitamina D
existir uma variao individual na resposta ao tratamen-
Figura 2. Percentual de inadequao de vitamina D de acordo com as
to, a reavaliao dos valores plasmticos aps cada ciclo
concentraes plasmticas de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) em uma
populao de indivduos com osteoporose acompanhados em um mostra-se ideal, especialmente nos casos de deficincias
ambulatrio-escola (91). mais graves, at que a meta seja alcanada. Aps esse pe-

420 Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5


Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

rodo, a dose de manuteno deve ser instituda e varia 25(OH)D (> 90 ng/mL) so dificilmente alcanadas
de acordo com a faixa etria e com as condies conco- com essas doses habituais (99). Em raras situaes clni-
mitantes (Tabela 3). Para adultos, doses de manuteno cas, como em alguns casos de doenas granulomatosas
variam entre 400 e 2.000 UI, a depender da exposio (sarcoidose, tuberculose e infeces fngicas crnicas)
solar e da colorao da pele. Para idosos, as doses reco- e alguns linfomas, os macrfagos ativados podem pro-
mendadas variam de 1.000 a 2.000 UI/dia ou 7.000 a duzir localmente 1,25(OH)2D em excesso e induzir
14.000 UI/semana. Indivduos obesos, portadores de hipercalcemia e hipercalciria (B). Crianas com a sn-
m-absoro ou em uso de anticonvulsivantes podem drome de Williams j so mais predispostas hipercal-
necessitar de doses duas a trs vezes maiores (41) (A). cemia. Portanto, nessas condies, a suplementao
deve ser mais criteriosa e com monitorizao frequente
do clcio plasmtico e urinrio (41).
Recomendao SBEM: doses recomendadas para
manuteno da suficincia de vitamina D esto indi-
7. Quais as diferenas entre vitamina D2 e D3?
cadas na tabela 3, variando para as diferentes faixas
etrias. Entretanto, para correo de deficincia, do- Recomendao SBEM: o tratamento da deficincia
ses maiores iniciais (ataque) so necessrias (Evidn- e a suplementao de vitamina D podem ser feitos
cia A). tanto com a vitamina D3 (colecalciferol) como com
a vitamina D2 (ergocalciferol), embora o primeiro
Por ser uma substncia lipossolvel, a vitamina D metablito apresente algumas vantagens sobre o se-
absorvida juntamente com as gorduras e faz parte gundo, por ser o mais disponvel no mercado, por
do ciclo ntero-heptico, isto , ela normalmente apresentar maior experincia em estudos clnicos, por
secretada pela secreo biliar e reabsorvida no intes- possibilitar posologias mais versteis, por promover
tino delgado. Portanto, especialmente nos casos de elevaes mais efetivas e por ser identificada por todos
m-absoro, doses muito superiores s habituais po- os mtodos laboratoriais (Evidncia B).
dem ser necessrias para que se consiga normalizar as
concentraes de 25(OH)D. Alm disso, nos estudos As fontes de vitamina D so: a exposio solar, a
de suplementao e na prtica diria possvel notar dieta e a suplementao. A diferena principal entre a
vitamina D2 (ergocalciferol) e a vitamina D3 (colecalci-
uma variao individual nas concentraes sanguneas
ferol) a fonte. Em resumo, a vitamina D fornecida por
da 25(OH)D atingidas em resposta a uma mesma dose
fontes vegetais est na forma de vitamina D2, enquanto
de vitamina D, sugerindo que os indivduos possam ter
aquela fornecida pelas fontes animais est na forma de
diferentes competncias na sua absoro intestinal ou
vitamina D3. As formas D2 e D3 diferem apenas pela
na sua metabolizao (96). No parece haver diferenas
presena de uma ligao dupla adicional e um gru-
na absoro da vitamina D considerando-se jejum ou o
po metil incorporados longa cadeia lateral da forma
tipo de refeio (97).
biolgica denominada D2 (100). As duas formas pos-
suem potncias biolgicas equivalentes e so ativadas
Recomendaes SBEM: o risco de intoxicao com de modo igualmente eficientes pelas hidroxilases em
as doses preconizadas neste documento so pratica- seres humanos. Entretanto, existe controvrsia sobre a
mente nulas (Evidncia A). Cuidados maiores devem bioequivalncia dessas formulaes na suplementao.
ser tomados quando se utilizam formulaes magis- Uma meta-anlise avaliando somente estudos contro-
trais (Evidncia D) e em indivduos com doenas com lados e randomizados que utilizaram vitamina D2 e D3
produo anmala de 1,25 di-hidroxivitamina D pe- mostrou que a vitamina D3 aumentou mais significati-
los tecidos, como nas doenas granulomatosas e em vamente os nveis de 25(OH)D comparados vitamina
alguns linfomas (Evidncia B). D2 (p = 0,001), sendo a dose nica ou em blus de
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vitamina D3 melhor que a de D2 (p = 0,0002). Entre-


A vitamina D3, quando administrada nas posologias tanto, essa vantagem se perdeu na suplementao diria
descritas anteriormente, bastante segura. Doses de (101) (A). Estudos anteriores j haviam mostrado uma
at 10.000 UI por dia por cinco meses no induziram pequena superioridade da vitamina D3 quando adminis-
sinais de toxicidade, que se traduzem por hipercalce- trada em dose nica em manter os nveis de 25(OH)D
mia e hipercalciria (98) (A). Concentraes txicas de por mais tempo (102).

Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5 421


Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

Quando as duas formulaes foram comparadas mecanismos locais ou hormonais, no caso das clulas
em uso dirio por 25 semanas, observou-se que aque- tubulares renais. O uso de calcitriol deve ficar reserva-
les que usaram vitamina D2 apresentavam concentra- do para situaes especiais, como na insuficincia renal
es mdias menores 25(OH)D comparados que- crnica, nos raquitismos dependentes de vitamina D
les que receberam D3, porm sem alterar os nveis de tipo 1 e tipo 2 e nos raquitismos hipofosfatmicos, ou
PTH (103) (A). Um estudo recente no demonstrou em casos de m-absoro extrema. O uso de calcitriol
diferena na efetividade no aumento da dosagem da pressupe um controle muito mais rigoroso da calce-
25(OH)D e tambm na concentrao srica sustenta- mia e da calciria, pois hipercalcemia pode ocorrer com
da da 1,25(OH)2D3 em 11 semanas de suplementao frequncia (14,41) (A).
com 1.000 UI por dia de vitamina D2 ou D3. (104)
(A). O mesmo foi observado no tratamento de crianas 9. Como fazer a reposio em casos especiais?
com raquitismo e controles, em que houve aumento se- a) Na doena renal crnica
melhante nos nveis de 25(OH)D e 1,25(OH)2D com
O paciente com doena renal crnica possui maior ris-
as duas formulaes (105) (A). Conclui-se que as duas co para deficincia de vitamina D. Na doena renal, as
formas so equivalentes em relao suplementao concentraes de PTH tambm se correlacionam com
diria e que a vitamina D3 apresenta superioridade em a 25(OH)D circulante (A). Portanto, acredita-se que a
relao manuteno dos nveis de 25(OH)D na suple- deficincia de vitamina D contribua para o desenvolvi-
mentao em dose nica. mento do hiperparatiroidismo secundrio no paciente
renal crnico, independente da produo renal de cal-
8. Qual a diferena entre vitamina D e calcitriol? citriol. Sabe-se hoje que diversos tecidos, como macr-
Recomendao SBEM: as formas ativas da vitami- fagos e osteoblastos, possuem a capacidade de produzir
na D, como calcitriol ou alfacalcidol, no devem ser a vitamina D ativa (calcitriol) e que essa sntese de-
utilizadas quando o objetivo for suplementao ou pendente de substrato, portanto, no sofre regulao
no tratamento da deficincia de vitamina D, por seu estrita como a sntese renal. Por esse motivo, o trata-
maior risco de efeitos colaterais (Evidncia A). mento da deficincia e a adequao dos valores circu-
lantes de 25(OH)D so sempre recomendados sempre
Calcitriol ou 1,25(OH)2D um hormnio ati- que as concentraes plasmticas estiverem abaixo de
vo, produto final das duas hidroxilaes da vitami- 30 ng/mL (106-109). Segundo a opinio do comit
na D. Sua ao endcrina decorrente da produo responsvel pela redao das diretrizes de tratamento
renal, finamente controlada pela atividade da enzima da doena osteomineral do renal crnico no Brasil, re-
1-hidroxilase. Essa enzima, presente nas clulas epi- comenda-se a avaliao da 25(OH)D ao fim de cada
teliais dos tbulos contornados proximais, estimu- ciclo de doses de ataque at que a meta seja atingida e,
lada especialmente pelo PTH e inibida pelo FGF-23, a partir de ento, a cada seis meses (110) (D).
entre outros reguladores menores. O prprio calcitriol
circulante tambm desvia sua sntese para um produto b) No tratamento da osteoporose
inativo, a 24,25(OH)2D e, dessa forma, protege o or- Boa parte dos benefcios da vitamina D sobre o risco
ganismo do seu excesso. A enzima 1-hidroxilase foi de fraturas constatados na literatura esteve associada
identificada em diferentes tecidos, o que nos faz acre- ao uso concomitante do clcio. Portanto, a adequao
ditar que exista uma produo local de calcitriol, com na ingesto de clcio, quer por meio da dieta quer por
aes autcrinas e parcrinas. Ao contrrio das clulas meio de seus sais, faz parte de qualquer protocolo de
renais, onde a produo de calcitriol rigorosamente tratamento da osteoporose. As doses de vitamina D re-
controlada, nesses outros tecidos acredita-se que a pro- comendadas so aquelas capazes de levar e manter o
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duo seja apenas dependente da presena do substra- paciente para valores de 25(OH)D plasmticos acima
to (14,41). Enquanto todos os sistemas do organismo de 30 ng/mL, evitando, assim, o hiperparatiroidismo
estiverem plenamente funcionantes, a recomendao secundrio e o aumento na reabsoro ssea (111-113)
para que a suplementao e o tratamento da deficincia (A). A inadequao da vitamina D tida como uma das
sejam feitos com a prpria vitamina D, deixando que os potenciais causas para falha do tratamento medicamen-
tecidos produzam suas necessidades, controlados por toso (perda significativa de DMO e fraturas).

422 Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5


Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

Recomendao SBEM: para pacientes com osteopo- PTH > 65 ng/L PTH < 65 ng/L

rose e risco de fraturas aumentado, recomenda-se que


as concentraes de 25(OH)D se mantenham acima
48%
de 30 ng/mL para benefcios plenos sobre a preven-
o do hiperparatiroidismo secundrio, diminuio %
100%
70%
90,9%
do risco de quedas e melhora da DMO. Para isso,
doses dirias entre 1.000 e 2.000 UI so necessrias 52%
(Evidncia A). 30%
9,1%
< 10 ng/mL 10 20 ng/mL 20 30 ng/mL > 30 ng/mL
c) Na obesidade e aps cirurgia baritrica (n = 2) (n = 25) (n = 10) (n = 11)
Obesos possuem vitamina D mais baixa do que no 25(OH)D
obesos e so considerados populao de risco para defi- 25(OH)D: 25-hidroxivitamina D. Nvel de significncia do teste do
cincia (41) (A). Nos dias de hoje, a cirurgia baritrica Qui-quadrado (p < 0.025).

passou a ser uma alternativa bastante utilizada para in-


Figura 3. Prevalncia de hiperparatiroidismo secundrio em uma
duzir perda de peso nesses indivduos, podendo agravar populao de mulheres submetidas cirurgia baritrica h pelo menos
ainda mais essa deficincia. Portanto, aconselhvel que trs anos, nas diferentes faixas de 25(OH)D circulantes (114).
se corrija tal deficincia como medida pr-operatria.
Santos e cols. demonstraram que mulheres submetidas
cirurgia baritrica h pelo menos trs anos apresentam
valores de 25(OH)D inferiores aos controles normais d) Gestao
pareados, sendo que 77,1% delas se apresentavam com um perodo crtico, pois a gestante orientada a evi-
insuficincia/deficincia de vitamina D e 41,7% tinham tar a exposio ao sol. A deficincia de vitamina D na
hiperparatiroidismo secundrio (Figura 3) (114). As gestante associou-se a baixo peso do recm-nascido
concentraes de 25(OH)D se correlacionaram inver- alm de alguns desfechos tardios, como baixa massa
samente com o PTH (r = -0,57, p < 0,05) e direta- ssea e marcadores de risco cardiovascular nas crianas
mente com os marcadores de remodelao ssea (CTX quando em idade escolar. Em uma meta-anlise recen-
e osteocalcina) que, em conjunto, podem justificar o te, Aghajafari e cols. analisaram 31 estudos perfazendo
aumento no risco de fraturas visto por outros pesqui- 18.869 indivduos e concluram que os nveis sricos
sadores nessa populao (C). Dependendo da tcnica de 25(OH)D relacionaram-se com diabetes gestacio-
cirrgica utilizada e do grau de disabsoro provoca- nal, pr-eclmpsia, recm-nascido com baixo peso e
do, alguns indivduos podem ter muita dificuldade em vaginose bacteriana (118). Em outra meta-anlise, a
normalizar as concentraes de 25(OH)D e de PTH, suplementao com vitamina D mostrou efeito positivo
sendo necessrio o monitoramento desses parmetros sobre a reduo do baixo peso ao nascer (119) (A). As
e a considerao de nova dose de ataque ou ainda o doses recomendadas para suplementao nesse perodo
emprego de doses de manuteno maiores que devem da vida encontram-se na tabela 3.
ser individualizadas (D). Em alguns casos, a orienta- Quando existe suspeita de deficincia de vitamina
o por banhos de sol frequentes e o uso de vitamina D, o tratamento com as doses mais elevadas continua
indicado, mas preferencialmente em tomadas dirias.
D parenteral so recursos que podem ser necessrios
As concentraes de 25(OH)D do beb possuem n-
(115-117).
tima correlao com as da me. A placenta possui en-
zima 1-alfa-hidroxilase e, portanto, tem a capacidade
Recomendaes SBEM: obesos so populao de ris- de converter 25(OH)D em calcitriol. Ao que parece,
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co para deficincia e aps a cirurgia baritrica isso se essa produo, ao contrrio do que ocorre nos tbulos
agrava, levando a hiperparatiroidismo secundrio e a renais, no possui um estrito controle hormonal e
aumento no risco de fraturas (Evidncia A). A avalia- apenas dependente da quantidade de substrato (41)
o da 25(OH)D nessa situao bastante til para (C). Por esse motivo, recomenda-se que, durante a
titulao das doses dirias de vitamina D, que podem gestao, se evite o uso das doses maiores semanais
chegar a at 10 vezes as doses habituais (Evidncia D). ou mensais.

Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5 423


Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

Recomendao SBEM: na gestante com risco para do nvel de PTH srico. Na IRC estgio 3-5, os nveis
deficincia, o tratamento traz benefcios para a me ideais de PTH ainda no esto definidos, devendo ser
(Evidncia B) e para o recm-nascido (Evidncia afastadas outras causas para o aumento do PTH. Hipo-
A). Doses dirias de vitamina D esto recomendadas calcemia, deficincia de vitamina D e hiperfosfatemia
durante a gestao e se devem evitar doses maiores devem ser corrigidas inicialmente. Se os nveis de PTH
semanais ou mensais, pois a produo placentria de persistirem elevados e aumentando progressivamente, o
calcitriol substrato-dependente (Evidncia C). uso de anlogos como o calcitriol deve ser considerado.
Na IRC estgio 5D com nveis elevados e mantidos de
10. Quando se deve usar anlogos ativos da vitamina D? PTH, a recomendao que o PTH seja mantido entre
2 e 9 vezes o limite superior do normal. No existe um
Recomendao SBEM: os anlogos de vitamina D consenso sobre as doses de doxercalciferol e paricalci-
podem ser usados para suprimir as concentraes de tol. Alguns estudos calcularam a dose em relao ao
PTH em pacientes com hiperparatiroidismo secund- valor inicial de PTH dividido por 80 at 120 para mini-
rio insuficincia renal crnica (IRC), sendo que a mizar a supresso excessiva de PTH ou a hipercalcemia
indicao e a dose dependem do estgio da IRC e do e hiperfosfatemia (106) (B).
nvel de PTH (Evidncia A). No existe superiorida- O uso dos anlogos da vitamina D minimiza a perda
de dos anlogos atualmente disponveis no Brasil em ssea na IRC pela supresso dos nveis de PTH e previ-
comparao com o colecalciferol e o calcitriol na pre- ne a diminuio da remodelao ssea, pelo efeito so-
veno de fraturas (Evidncia B). Os anlogos no so bre a diferenciao dos osteoblastos normais e inibio
recomendados na preveno de cncer (Evidncia B). da osteoclastognese. Porm, persiste a preocupao
com a supresso excessiva e que levaria doena ssea
Os anlogos ativos da vitamina D so substncias adinmica (122) (B).
sintticas que se ligam diretamente ao receptor da vi- Vrios estudos tm demonstrado benefcio na sobre-
tamina D (VDR). Apresentam seletividade diferente vida de pacientes em dilise tratados com calcitriol ou
clula paratiroidiana dependendo da sua estrutura anlogos da vitamina D. Alm disso, h menor risco de
qumica, sendo o calcitriol (1,25(OH)2D3) o de me- progresso para doena renal terminal e aumento da so-
nor seletividade, provocando maiores efeitos colaterais brevida em pacientes com DRC estgios 3-4 (123,124)
como hipercalcemia, hiperfosfatemia e calcificaes (B). Existe dvida quanto ao benefcio dos anlogos
vasculares. Compostos mais seletivos como o parical- ativos de vitamina D comparados ao placebo em relao
citol (19-nor-1,25(OH)2D2), maxacalcitol (22-oxa as fraturas, qualidade de vida, hospitalizaes, funo
-1,25(OH)2D3) e doxercalciferol (1(OH)D2) e muscular e quedas nesses pacientes (125,126) (A).
eldecalcitol (1,25(OH)2-2-(3-hidroxipropiloxi)D3) Os anlogos mais seletivos, comparados ao calci-
provocam menos efeitos adversos. Doxercalciferol e o triol, demonstraram menor mortalidade e menor n-
alfacalcidol requerem a 25-hidroxilao no fgado para mero e dias de internao em um ano (124) (B). O
se tornarem ativos (120) (A). doxercalciferol, semelhante ao paracalcitol, apresenta
maior benefcio em relao sobrevida, quando com-
a) Uso no hiperparatiroidismo secundrio parado ao calcitriol. Observou-se uma dose-resposta no
Os anlogos so classicamente utilizados para suprimir benefcio quando os nveis de PTH foram ajustados pe-
os nveis de PTH em pacientes com hiperparatiroidis- los da vitamina D (127) (B).
mo secundrio (HPTS) insuficincia renal crnica Discute-se o uso de anlogos para impedir a evolu-
(IRC). Na IRC ocorre aumento dos nveis de PTH o da nefropatia em diabticos, porm os resultados
secundrios alterao da regulao do fator de cres- ainda so conflitantes. Por meio do uso da microalbu-
cimento fibroblstico (FGF-23) no eixo PTH-vitamina minria e albuminria como marcadores, aguardam-se
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D e diminuio da produo de calcitriol pela prpria os resultados do estudo VITAL para uma observao
insuficincia renal. A supresso dos nveis de PTH em mais definitiva (120,128,129) (B).
pacientes em estgio 3-4 da IRC chega a mais de 40%
em 90% dos pacientes (121,122) (A). b) Preveno de fraturas
A dose utilizada varivel dependendo do estgio A relao entre baixos nveis de vitamina D com quedas
de IRC, se o paciente encontra-se em dilise ou no e e fratura tem sido descrita, inclusive como um preditor

424 Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/5


Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

linear significativo de fraturas osteoporticas maiores A ligao etiolgica entre a deficincia de vitamina D e
em dez anos (130) (B). Uma meta-anlise recente mos- as doenas extraesquelticas especficas precisa ser iden-
trou uma diminuio modesta na preveno de fraturas tificada em humanos. Achados em modelos animais
com o uso de 1,25(OH)2D3 (calcitriol) e 1-hidroxi- dos efeitos benficos da 1,25(OH)2D3 sugerem meca-
vitamina D3 (alfacalcidol), semelhante quela obtida nismos que envolvem vias de sinalizao semelhantes
com doses superiores a 700 UI ao dia de vitamina D3 em humanos (134,135) (B). Os principais efeitos no
(35) (A). esquelticos mais estudados na literatura sero descritos
Eldecalcitol (1,25-di-hidroxi-2-[3- hidroxipropi- a seguir:
loxi] vitamina D3) um novo anlogo da forma ativa da
vitamina D, recentemente aprovado para o tratamento a) Vitamina D e doena cardiovascular
da osteoporose no Japo. O eldecalcitol possui um for-
A deficincia de vitamina D foi acrescentada como
te efeito inibitrio sobre a reabsoro ssea e aumen-
um novo fator de risco para doenas cardiovasculares
ta significativamente a densidade mineral ssea. Essa
droga mostrou uma diminuio na incidncia de novas (DCV) baseadas em estudos observacionais que de-
fraturas vertebrais em trs anos de 26% e de 71% no monstram uma forte associao entre a deficincia de
risco de fratura de punho em comparao com alfacal- vitamina D e mortalidade por doena cardiovascular,
cidol, porm sem benefcio nas fraturas de quadril. Foi sendo o mecanismo de reduo de risco obscuro na li-
observado aumento nas concentraes de clcio srico, teratura (136) (B). Hipteses potenciais incluem a ao
porm hipercalcemia s foi vista em 0,4% dos pacientes na regulao de genes envolvendo a produo de re-
(131) (A). O eldecalcitol, comparado ao alfacalcidol, nina, a proliferao de clulas musculares cardacas e
promoveu melhor qualidade de vida e menor gravidade vasculares, regulao negativa da protena C reativa e
das fraturas vertebrais (125,126) (A). em outros fatores pr-inflamatrios. Fiscella e Franker
(137) mostraram que negros com nveis de calcitriol no
quartil mais inferior apresentaram aumento de 40% no
AES NO SSEAS DA VITAMINA D risco de morte por doena arterial coronariana (DAC)
11. Quais so as evidncias para efeitos ou acidente vascular cerebral (AVC) (B).
extraesquelticos da vitamina D? Deficincia grave de vitamina D em pacientes com
DCV estabilizada est relacionada a 50% mais morte
Recomendao SBEM: apesar de estudos observa-
por AVC e trs a cinco vezes mais morte sbita (138).
cionais mostrarem associao entre baixas concentra-
es de vitamina D com alteraes em diversos sis- Por outro lado, um estudo indiano demonstrou que
temas extraesquelticos, no momento no possvel nveis muito elevados esto associados com aumento no
comprovar uma relao causa-efeito (Evidncia B). risco de doena isqumica do miocrdio (139). Tem
sido demonstrado aumento no risco de hipertenso
Tradicionalmente, a vitamina D estava associada arterial sistmica e sndrome metablica quando nveis
apenas a funes no metabolismo do clcio. A possibi- subtimos de vitamina D so detectados (140). Os es-
lidade da existncia de efeitos extraesquelticos ocorreu tudos observacionais e de coorte levaram ao uso po-
aps a descoberta do receptor da vitamina D (VDR) tencial da vitamina D como um agente anti-hiperten-
em tecidos no envolvidos no metabolismo do clcio sivo. Alguns estudos demonstraram reduo nos nveis
(como exemplo, pele, placenta, mama, prstata e c- de presso arterial sistlica com a suplementao. No
lulas do cncer de clon) e a identificao da enzima entanto, estudos maiores no conseguiram comprovar
1-hidroxilase em tecidos extrarrenais. A grande ques- esses efeitos positivos. Dois estudos prospectivos no
to ainda a ser debatida e estudada do real significado mostraram reduo na mortalidade cardiovascular com
biolgico da presena do VDR e da 1-hidroxilase nos a suplementao de vitamina D (131). Uma meta-
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diferentes tecidos (132). -anlise apresentou 8% de reduo na mortalidade por


Nagpal e cols. (133) reportaram que a 1,25(OH)2D3, todas as causas com doses modestas (141), assim como
por meio da sua atividade transcricional, foi capaz de uma meta-anlise recente com 51 trabalhos concluiu
regular direta ou indiretamente pelo menos 200 genes. que a suplementao no teve um efeito significativo
Esses esto envolvidos no controle da proliferao, da na mortalidade (RR 0,96), na incidncia de DAC (RR
apoptose e da angiognese celular em diversos tecidos. 1,02) e de AVC (RR 1,05) (136). At o momento, no

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Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

existem fortes evidncias para o screening de deficincia DM2 reduziu em 4% a cada incremento de 4 ng/ml na
de vitamina D em pacientes com risco de DCV, assim concentrao da 25(OH)D (147) (B). Em uma me-
como em pacientes com DCV prvia. So necessrios ta-anlise, foi concludo que a insuficincia de clcio e
estudos prospectivos bem desenhados para uma maior vitamina D pode influenciar negativamente a glicemia
investigao na eficcia da suplementao na reduo e que a suplementao de ambos pode ser benfica na
do risco cardiovascular (132-134) (B). otimizao do metabolismo da glicose (146-147) (B).
Existem algumas evidncias sugerindo que a vitami-
b) Vitamina D e diabetes na D tenha um papel na preveno e no tratamento do
Estudos epidemiolgicos e observacionais demonstram DM1 e 2, por meio da sua ao no sistema imune, na
um envolvimento potencial da vitamina D na patogne- secreo e na resistncia insulnica. Entretanto, estudos
se do processo inflamatrio, na preveno e no controle mais aprofundados, em grandes populaes, so neces-
de ambos os tipos de diabetes mellitus tipo 1 e 2 (DM1 srios para elucidar melhor os mecanismos de ao e
e 2). Pesquisas em animais e em humanos sugerem que as doses necessrias que possam apresentar os melhores
a vitamina D pode ser um modificador potencial dessas benefcios (132-134,148) (A).
doenas (142) (A).
Estudos em animais demonstram que aes imu- c) Vitamina D e cncer
nomoduladoras e anti-inflamatrias da vitamina D Estudos epidemiolgicos demonstraram uma correla-
reduzem a insulinite autoimune do DM1. Ela parece o entre nveis de insolao e mortalidade por alguns
suprimir a capacidade antgena dos macrfagos, inibir tipos de cncer, assim como a colorao da pele parece
a maturao da clula dendrtica, modular o desenvol- estar relacionada ao aumento da prevalncia de cncer
vimento do linfcito CD4 e inibir a produo de cito- colorretal, mama e prstata (149) (B). O risco do de-
cinas como interferon (IFN) e interleucina-2 (IL-2). senvolvimento e morte por neoplasia mais elevado em
Essas citocinas so conhecidas por ativarem macrfagos locais de latitudes mais elevadas e isso pode estar rela-
e clulas T citotxicas, que levam destruio das ilho- cionado a uma menor exposio solar. Mulheres insu-
tas pancreticas (143). ficientes de vitamina D apresentam risco mais elevado
No DM2, a vitamina D age reduzindo a resistncia de desenvolver cncer colorretal do que mulheres sufi-
insulnica e aumentando a sua secreo, por meio da cientes, porm no foi observado benefcio do uso da
modulao do processo imune e inflamatrio. O DM2 vitamina D na preveno (150,151).
est associado a um aumento nos nveis dos fatores de Em tecidos onde a 25(OH)D est disponvel, ocor-
necrose tumoral e , protena C reativa (PCR), fator re a produo parcrina de 1,25(OH)2D3 que, pela li-
ativador do plasminognio e da interleucina-6 (142). gao ao seu receptor, VDR, regula a transcrio de
Estudos epidemiolgicos demonstram que crianas genes alvos, que agem tanto na diferenciao de clulas
com deficincia de vitamina D apresentam 2,4 vezes normais como nas tumorais. Estudos epidemiolgicos
um aumento no risco de desenvolver DM1. No estudo e pr-clnicos sugerem a ao da vitamina D na preven-
EURODIAB, houve uma reduo no risco de desen- o e tratamento do cncer. Polimorfismos no gene do
volver DM1 em 33% nas crianas suplementadas (144) VDR esto associados com um risco maior no desen-
(B), assim como a suplementao materna tambm volvimento de neoplasias (150). A produo local de
demonstra um efeito protetor ao recm-nascido. Uma 1,25(OH)2D3 no exerce funo no controle do meta-
meta-anlise concluiu que a suplementao na infn- bolismo do clcio, porm apresenta efeitos autcrinos
cia parece ser protetora contra o desenvolvimento do e parcrinos. In vitro, observa-se uma diminuio da
DM1 (130). J em adultos com a doena, uma reduo 1-hidroxilase (CYP27B1) e do receptor da vitamina
na dose de insulina foi vista com a suplementao de D (VDR) medida que o cncer progride, associado
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calcitriol (145) (B). ao aumento da 24-hidroxilase (CYP24A1), inativadora.


Em ratos com deficincia de vitamina D, aps uma Estudos in vitro e in vivo mostram o efeito direto ou in-
suplementao, houve uma melhora na secreo de in- direto da 1,25(OH)2D3 e seus anlogos na proliferao,
sulina (146). Dois estudos grandes evidenciaram que o diferenciao, apoptose, angiognese, invaso e infla-
uso combinado de clcio e vitamina D reduziu o risco mao das clulas malignas. Estudos de microarranjos
de DM2. Em uma anlise de dose-resposta, o risco de (microarray) mostram que a 1,25(OH)2D3 influencia a

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Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

transcrio de um grande nmero de genes principal- tm alta ingesto de vitamina D apresentam risco 42%
mente no controle da apoptose (149,152) (B). menor de desenvolver a doena (134,158) (B).
Baixas concentraes locais de vitamina D tornam Estudos preliminares sugerem que a vitamina D ati-
os tecidos mais sensveis aos efeitos pr-carcinognicos. vada pode ser um tratamento eficaz para a artrite reu-
Os anlogos da vitamina D no so capazes de erradicar matoide. Camundongos tratados experimentaram uma
clulas tumorais, entretanto podem ser usados como reduo da atividade celular responsvel por essa doen-
coadjuvantes no tratamento do cncer. Acredita-se que a. Em humanos, estudos epidemiolgicos tambm
sejam necessrias doses elevadas desses anlogos para confirmaram uma associao negativa entre os nveis de
um benefcio real, porm, com isso, os efeitos adversos vitamina D e a prevalncia da doena. Outras doenas
aumentam (153) (B). autoimunes que esto sendo associadas com a vitami-
Um estudo duplo-cego placebo controlado de- na D so: a encefalite autoimune, o lpus eritematoso
terminou que o uso de 1,25(OH)2D3 em pr-leuce- sistmico, a doena inflamatria intestinal e a tireoidi-
mia mostrou resultados promissores no incio, porm te autoimune. Estudos adicionais so necessrios para
determinou um aumento na calcemia na crise blsti- a confirmao dos dados e o uso na preveno e no
ca (154). Em cncer de prstata, a administrao de tratamento com a vitamina D das doenas autoimunes
dose de 2.000 U/dia resultou em reduo nos nveis (155,156).
de PSA, entretanto, a presena de hipercalcemia grave
determinou o fim do estudo (134). e) Vitamina D e imunidade inata
Alguns anlogos no hipercalcmicos do calcitriol Estudos recentes sugerem que a vitamina D pode mo-
esto associados com bom prognstico em pacientes dular o sistema imune inato. A hipovitaminose D pode
que apresentam expresso elevada do VDR. Entretanto, apresentar um impacto negativo nas doenas infecciosas.
o uso tanto da calcitriol quanto de anlogos at esse mo- Foi visto que a 1,25(OH)2D3 tem uma ao antimicro-
mento para o tratamento de pacientes com cncer ainda biana, incluindo o Mycobacterium tuberculosis, por meio
incerto. A maioria dos estudos clnicos foi conduzida do estmulo da produo da catelicidina (protena que
em pacientes com cncer de prstata e pacientes com age na destruio de agentes patolgicos) (159).
cncer avanado que no respondem a terapias tradicio- Um estudo que utilizou doses elevadas de vitamina
nais. As evidncias em laboratrio indicam que o calci- D, 600.000 UI, em pacientes portadores de tuberculo-
triol gera uma resposta biolgica que resulta na inibio se, demonstrou maior ganho de peso e menos doena
do progresso neoplsico. Porm, so necessrios estudos residual naqueles que receberam a vitamina em com-
clnicos em larga escala que corroborem os benefcios do parao aos controles. Os pacientes que eram deficien-
uso da vitamina D nas neoplasias (155,156) (B). tes ao entrarem no estudo (25-hidroxivitamina D < 20
ng/mL) mostraram maior aumento do IFN- induzido
d) Vitamina D e doena autoimune pelo Mycobacterium tuberculosis (160) (A).
A ao da vitamina D no sistema imune parece ser Uma pesquisa com mulheres na ps-menopausa,
mediada pelos linfcitos B e T. O VDR est presente que ingeriram 2.000 UI de vitamina D por dia, mos-
nessas clulas. A 1,25(OH)2D3 inibe a proliferao de trou uma reduo de 90% nas infeces de vias respira-
clulas T, suprime a sntese e a proliferao de imuno- trias superiores, quando comparadas quelas que in-
globulinas, previne a formao de IFN- (interferon-) geriram 400 UI por dia (B). Alguns trabalhos tambm
e IL-2 (interleucina-2), alm de aumentar a atividade demonstram que nveis mais baixos de vitamina D po-
das clulas T supressoras (TH2). Em humanos, existem dem ser um fator de risco para septicemia. Estudos em
evidncias epidemiolgicas da importncia da vitamina vaginose bacteriana, infeces cutneas e em cavidade
D no sistema imune (157) (C). oral tambm esto sendo desenvolvidos (155).
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A luz solar ou a vitamina D so fatores ambientais


envolvidos na etiologia da esclerose mltipla e podem f) Vitamina D e psorase
interagir com fatores herdados do MHC classe II. Es- A forma ativa da vitamina D um potente inibidor da
tudos epidemiolgicos sugerem que adultos com altos proliferao dos queratincitos e pode ser usada com
nveis sricos de vitamina D apresentam um risco me- segurana em doenas hiperproliferativas no malignas
nor de desenvolver esclerose mltipla. Mulheres que da pele, como a psorase. Dados de estudos controlados

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Recomendaes para o diagnstico e tratamento da hipovitaminose D

e randomizados mostram que a forma ativa um trata- massa gorda e, assim, poderiam significar um aumento
mento efetivo e bem tolerado em pacientes com placas na incidncia da obesidade (135-137). Song e Sergeev
crnicas de psorase leves ou moderadas. A aplicao esto investigando o mecanismo que a 1,25(OH)2D3
tpica de 1,25(OH)2D3 ou de seu anlogo calcipotriol regula a apoptose dos adipcitos. Estudos preliminares
pode ser usada como um tratamento de primeira linha em ratos sugerem que a suplementao com doses ele-
para a psorase (161). vadas de clcio e vitamina D reduzem o peso e massa
gorda em ratos obesos. Estudos em humanos so ne-
g) Vitamina D e doenas respiratrias cessrios para a avaliao da eficcia da vitamina D no
Em crianas com asma, o nvel de 25(OH)D parece tratamento da obesidade (166).
correlacionar positivamente com o controle da doena Em meta-anlises e revises sistemticas recentes,
e a funo pulmonar e negativamente com o uso de observou-se a associao entre a 25-hidroxivitamina D
corticoides. Poucos estudos de interveno, avaliando e diversos desfechos no sseos em estudos observacio-
a suplementao da vitamina D com asma, existem na nais, porm que no foi observada em estudos rando-
literatura (155,156,162). Um deles demonstrou que mizados e controlados (40,151). Os efeitos da vitamina
1.200 UI por dia de vitamina D em crianas associou- D em outros tecidos ainda so motivo de controvrsia.
se a 83% de reduo no risco de exacerbao da doen-
a. Presume-se que os efeitos imunomoduladores da
CONCLUSES
vitamina D e os efeitos na funo pulmonar podem ser
teis para o tratamento de doenas respiratrias (163). As fontes alimentares de vitamina D so escassas e os se-
res humanos dependem principalmente da sntese cut-
h) Vitamina D e funo fsica e cognitiva em idosos nea. A hipovitaminose D bastante frequente em nosso
pas. A avaliao laboratorial deve ser realizada por meio
Em grandes estudos populacionais, baixos nveis de vi-
da mensurao da 25(OH)D e devem ser considerados
tamina D esto associados com reduo de mobilidade,
indivduos com risco para deficincia de vitamina D: os
piora na funo muscular e assim um maior risco de
idosos, pacientes com osteoporose, histrias de quedas
quedas (132,156,164). Os receptores da vitamina D
e fraturas, obesos, grvidas e lactentes, pacientes em
apresentam altas concentraes em vrias reas do siste-
uso de medicaes que interfiram no metabolismo da
ma nervoso central. Estudos epidemiolgicos demons-
vitamina D (como glicocorticoides, anticonvulsivantes,
traram que a baixa ingesto de vitamina D est associa-
antifngicos), portadores de sndromes de m-absoro,
da com um declnio cognitivo, um aumento no risco da
hiperparatiroidismo primrio, insuficincia renal ou he-
doena de Alzheimer e depresso. O mecanismo suge-
ptica, doenas granulomatosas e linfomas.
rido para essa associao inclui a formao e agregao
O valor de normalidade mais adequado levando-se
-amiloide, uma desregulao no sistema gabargico e
em conta os benefcios sseos 30 ng/mL. Os fatores
um aumento no influxo de clcio nos neurnios (165).
que parecem favorecer a presena de concentraes s-
A vitamina D parece estar implicada nas mudanas
ricas mais elevadas em nossa populao so: idade mais
fisiolgicas e possveis patolgicas que acontecem com
jovem, vida na comunidade, prtica de exerccios fsicos
o envelhecimento. Se a suplementao pode ter um im-
ao ar livre, suplementao oral de vitamina D, estao
pacto positivo no processo de envelhecimento perma- do ano (primavera e vero), residir em cidades litor-
nece incerto e estudos intervencionistas de longo prazo neas e ensolaradas e em latitudes mais baixas.
so necessrios (133,134). Em nosso meio, a forma mais disponvel de vitamina
D para tratamento e suplementao o colecalciferol ou
i) Vitamina D e obesidade vitamina D3. Para pacientes com osteoporose e risco de
A obesidade est associada com uma maior prevalncia fraturas aumentado, recomenda-se que as concentraes
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de deficincia da vitamina D, interpretada como um se- de 25(OH)D se mantenham acima de 30 ng/mL para
questro pelo tecido adiposo. De fato, quando compa- benefcios plenos sobre a preveno do hiperparatiroi-
rada com indivduos no obesos, a dose necessria para dismo secundrio, diminuio do risco de quedas e para
reposio de vitamina D maior nos obesos. Dados re- melhor impacto sobre a DMO. Para isso, doses de ma-
centes sugerem que baixas concentraes de 25(OH) nuteno entre 1.000 e 2.000 UI so necessrias. As for-
D poderiam predizer uma acelerao no aumento da mas ativas da vitamina D como calcitriol ou alfacalcidol

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