Brazilian Journal of Development 45533

ISSN: 2525-8761

Terapia gênica no tratamento da diabetes: Uma abordagem da

medicina translacional

Gene therapy in the treatment of diabetes: A translational medicine

approach
DOI:10.34117/bjdv7n5-123

Recebimento dos originais: 07/04/2021

Aceitação para publicação: 03/05/2021

Gabriel Pavani Nunes de Souza

Biomédico pela UNIMAR – Universidade de Marília

Matheus Dias de Souza

Biomédico pela UNIMAR
Universidade de Marília – Universidade de Marília

Matheus Bento Medeiros Moscatel

Mestrando pelo Programa de Mestrado em Interações Estruturais e Funcionais na
Reabilitação, da UNIMAR - Universidade de Marília
Docente na Faculdade de Odontologia da UNIMAR – Universidade de Marília

Eliana de Souza Bastos Mazuqueli Pereira

Doutora em Ciências Odontológicas pela Faculdade São Leopoldo Mandic
(SLMandic-Campinas)
Docente na Faculdade de Odontologia da UNIMAR – Universidade de Marília

Rachel Gomes Eleutério

Doutoranda em Ciências Odontológicas pela Faculdade São Leopoldo Mandic
(SLMandic-Campinas)
Docente na Faculdade de Odontologia da UNIMAR – Universidade de Marília

Paulo Cezar Novais

Doutor em Ciências Médicas pela FMRP-USP – Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo
Docente do Programa de Mestrado em Interações Estruturais e Funcionais na
Reabilitação, da UNIMAR - Universidade de Marília
Endereço: Rua Frei Jacinto n. 113 – Apt. 302. Marília-SP, Bairro: Fragata
E-mail: paulocezarnovais@yahoo.com.br

RESUMO
A partir do conhecimento da unidade básica da hereditariedade DNA; a habilidade de
realizar modificações no genoma como uma das possibilidades terapêuticas da medicina
moderna tem sido uma prática constante na atualidade. Com isto a correção de genes
alterados, e ou modificações em sítios específicos, possibilita a melhoria genética em
pacientes com desordens, em nível do DNA. Através de estudos realizados, as células
troncos podem ser empregadas para produção de insulina, pois conseguem diferenciar
in vitro para células produtoras de insulina funcional, sendo testados em camundongos,
porém, a técnica está em análise, por conta de questões de imunogenicidade, mas, além

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desta questão, podemos ter a cautela no estudo, pela capacidade de tumorigenicidade.

Objetivo: O presente trabalho tem como objetivo realizar uma revisão de literatura,
abordando a terapia gênica em diabetes, perspectivas e atualidades no campo da
medicina translacional. Metodologia: A busca literária foi conduzida considerando os
preceitos de utilização dos materiais para o desenvolvimento da pesquisa; pautada em
artigos de revisão sistemática, relatos de casos e artigos originais, utilizou-se como base
de dados, The Scientific Eletronic Library Online (Scielo), Medline e PubMed.
Conclusão: Após a realização deste trabalho podemos concluir que a prática de terapia
epigenética é uma tendência cada vez maior na atualidade, e que a medicina
translacional será uma ferramenta adjuvante cada vez maior no protocolo de tratamento
nos diversos tipos de patologia, dentre elas, como podemos observar na revisão da
literatura, a terapia gênica no diabetes vem se consolidando como uma forte tendência
no futuro da medicina.

Palavras chaves: Células troncos. Diabetes. Terapia gênica.

ABSTRACT
From the knowledge of the basic unit of heredity DNA; the ability to perform
modifications in the genome as one of the therapeutic possibilities of modern medicine
has been a constant practice nowadays. With this, the correction of altered genes, and
or modifications in specific sites, makes possible the genetic improvement in patients
with disorders at the DNA level. Through studies performed, stem cells can be used for
insulin production, because they can differentiate in vitro to functional insulin-
producing cells, being tested in mice, however, the technique is under analysis, because
of immunogenicity issues, but, besides this issue, we can be cautious in the study,
because of the tumorigenicity capacity. Objective: This paper aims to carry out a
literature review, addressing gene therapy in diabetes, perspectives and current issues in
the field of translational medicine. Methodology: The literature search was conducted
considering the precepts of use of materials for the development of research, based on
systematic review articles, case reports and original articles, using as database, The
Scientific Electronic Library Online (Scielo), Medline and PubMed. Conclusion: After
this study we can conclude that the practice of epigenetic therapy is an increasing trend
today, and that translational medicine will be an increasingly important adjuvant tool in
the treatment protocol in various types of pathology, among them, as we can see in the
literature review, gene therapy in diabetes is consolidating as a strong trend in the future
of medicine.

Keywords: Stem cells. Diabetes. Gene therapy.

1 INTRODUÇÃO
1.1 TERAPIA GÊNICA
A partir do conhecimento da unidade básica da hereditariedade DNA; a
habilidade de realizar modificações no genoma como uma das possibilidades
terapêuticas da medicina moderna tem sido uma prática constante na atualidade. Com
isto a correção de genes alterados, e ou modificações em sítios específicos, possibilita a

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melhoria genética em pacientes com desordens, em nível do DNA (GOLÇALVES &

PAIVA, 2017).
O conhecimento dos genes responsáveis por qualidades normais ou patológicas
permite a inteira aplicabilidade dos princípios da medicina genômica, que deverá
modificar as metodologias médicas no diagnóstico e tratamento de várias doenças e
onde se inclui a utilização da terapia gênica, a fim de trocar um gene ineficaz por um
gene sadio (AZEVÊDO, 2009). Os miRNAs, uma classe de RNA que não codificam
proteínas, também encontram-se desregulados como produtos de expressão gênica em
diversas tipos de patologias; como doenças neurodegenerativas, processos
inflamatórios, câncer e a diabetes (MARCOLONGO & NOVAIS, 2021).
A terapia gênica é um método alternativo para tratamento de doenças genéticas
ou não; com a finalidade de introduzir um material genético (sendo um gene modificado
em um vetor) em células especificas do paciente, com objetivo terapêutico, a fim de
aumentar a resistência celular, estimular o sistema de reparo ou regeneração, e
determinar funções estruturais através da modulação do gene; tendo como técnica
principal, a do DNA recombinante (AZEVÊDO, 2009).
A terapia gênica tem como princípio a introdução do DNA em células do órgão
alvo do paciente, porém, a entrada do DNA puro, não é utilizada de maneira comum.
Com isso, deve-se utilizar um vetor como suporte do DNA que será colocado no
paciente, sendo que os principais vetores para essa técnica são: os plasmídeos, vetores
virais e vetores nanoestruturados (LINDEN, 2010).
Rodrigues et al 2018, relatam ainda, que os vetores nanoestruturados são
polímeros que formam uma rede, que prendem um gene e sua carga, liberando-osdentro
da célula quando penetradas, sendo utilizado através de nanotecnologia; dentre esses
três vetores, os que se destacam são os vetores virais, principalmente os adenovírus (alta
eficiência) e retrovírus.
A terapia gênica surgiu pela vontade de amenizar e prevenir doenças que não
são tratadas pela medicina tradicional, sendo considerada uma forma de conter a origem
da patologia, e não apenas os sintomas (FARAH, 2007).
Como citado anteriormente os principais vetores, os adenovírus, associados à
família de vírus DNA, infectam células que se dividem ou não, podem estar envolvidas
no tratamento, pois, as células que são infectadas através do adenovírus, podem
apresentar um sinal terapêutico, mas, para que isso aconteça, necessita da inativação de
genes de replicação, para que não ocorra a divisão viral. Porém esse uso apresenta uma

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grande desvantagem, por apresentar uma reação imune potente, com resposta celular
mediada por celulas killers e uma resposta humoral, desenvolvendo anticorpos contra
proteínas do adenovírus. Dessa forma, esse experimento de vetor, leva ao profissional a
se preocupar na manipulação deste, para que não cause uma ocorrência maior (VERMA
& SOMIA, 1997).
Observando todas essas manifestações do adenovírus, os retrovírus se tornam o
vetor mais utilizado, tendo a capacidade de restaurar a deficiência celular de um modo
estável, colaborando ao genoma da célula hospedeira (MENCK & VENTURA, 2007).
Utilizado em doenças genéticas ou não, a fim de modificar o gene da expressão,
podemos citar, por exemplo, a hemofilia, fibrose cística, distrofia muscular
de Duchenne, câncer, alterações hepáticas, diabetes, AIDS, aterosclerose, insuficiência
cardíaca, patologias neurodegenerativas(ROZALÉN et al, 2003).
Em relação às doenças citadas, como exemplo do câncer, a técnica tem como
finalidadeinibir o metabolismo da célula cancerosa, impedindo sua multiplicação ou
ativar o sistema imune, proporcionando o tratamento terapêutico (MENKY &
VENTURA, 2007). A hemofilia, sendo uma alteração nos fatores de coagulação VIII e
IX, tendo como o primeiro fator a hemofilia A e o segundo a hemofilia B; os vetores
utilizados terão a finalidade de atuar liberando esses fatores nas células, que após essa
liberação, terá uma produção contínua (ROZALÉN et al, 2003).
Para todo experimento no mundo científico, a bioética sempre está avaliando os
procedimentos das técnicas novas, para determinar as suas utilidades. A técnica de
terapia gênica sempre foi muita aceita aos pesquisadores, por ajudar em doenças de
desordens graves, como por exemplo, a fibrose cística e a distrofia muscular
de Duchenn. Porém, houve uma reviravolta sobre esse assunto, quando chineses
utilizaram a técnica em células embrionárias, ocorrendo que 4 de 26 embriões foram
modificados com sucesso, mostrando que ainda necessita de aprimoramento. Com esse
feito dos chineses, vários países bateram o martelo sobre esse estudo, como exemplo o
Reino Unido, aprovando seu primeiro projeto para estudo de embrião humano. Em
compensação, os americanos não aprovam esse meio, onde espera uma melhoria nesse
feito. (GONÇALVES & PAIVA, 2017).
Para que ocorra essa diferenciação celular, com a possibilidade terapêutica,
foram utilizadas células-troncos, por terem a capacidade de se modificar em diferentes
tipos de tecidos (ossos, sangue, nervos, músculos). As células-troncos podem ser
divididas em células-tronco embrionárias, as células-tronco fetal e as células-tronco

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adultas, sendo que as células pluripotentes, podem ser induzidas e assim realizar o
tratamento (ZORZANELLI et al., 2017).
As células-tronco apresentam diversas funcionalidades, como de auto-
renovação, diferenciação e capacidade de originar células funcionais. Como citado
anteriormente os tipos que podem existir, as células-troncos embrionárias (totipotentes)
são originadas através da massa interna do blastocisto cinco dias após a fertilização,
tendo uma ampla diferenciação, por isso precisa de controles na sua utilização, porém
sua vantagem é que mantém sua propriedade induzida na diferenciação (SCHWINDT
& BARNABÉ & MELLO, 2005)
Apresentando, a célula-tronco adulta tem a tendência de não manter sua
propriedade induzida na diferenciação, onde por estar em tecidos maduros,
sua diferenciação pode ser restrita, não abrangendo uma diversidade como as células-
tronco embrionárias (EITELVEN et al., 2017). A localidade de maior quantidade de
células-tronco seria na medula óssea, dividindo em duas linhagens - hematopoiéticas e
as mesenquimais (SCHWINDT & BARNABÉ & MELLO, 2005).
As células-tronco pluripotentes induzidas, do inglês induced pluripotent stem
cells (iPSCs), está sendo muito estudada para realização dessas terapias gênicas, com
um desenvolvimento de grau clínico adequada na parte celular, com o objetivo de
aumentar a fabricação do produto, derivado por diferentes doadores (SULLIVAN et al.,
2018).

1.2 DIABETES
A diabetes é uma doença metabólica caracterizada por uma hiperglicemia, que
estaria envolvida por conta da falha de produção da insulina ou da sua ação, ou podendo
ser ambas, em que seu avanço, pode acometer falhas em diversos órgãos, como olhos,
rins, nervos, coração e vasos sanguíneos. Os sintomas mais marcantes em uma pessoa
diabética, seria uma tríade formada por polidipsia, polifagia e poliúria (DIABETES
CARE, 2014). Os fatores de riscos que podem desenvolver um quadro de diabetes, seria
a obesidade, o sedentarismo e o estilo de vida (MANSEGO, 2007).
O DM tipo 1, é um processo crônico e progressivo em que a autoimunidade
destrói as células produtoras de insulina, causando o quadro de hiperglicemia. O
processo da autoimunidade é carreado através de células dendríticas e macrófagos em
primeiro momento, sendo seguido por linfócitos T e B, tudo através de um processo
inflamatório, porém, o mecanismo não é compreendido completamente, em que células

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inatas e adaptativas são projetadas para destruir as células betas pancreáticas

(TABARROZZI et al, 2013).
Um dos tratamentos da diabetes é realizado através de injeção exógena, contendo
a insulina para ter o controle na hiperglicemia, podendo assim normalizar a taxa
glicêmica, porém, a aplicação pode causar quadros de hipoglicemia, e prejudicar o
paciente. Portanto, atualmente a ideia seria a realização de transplante de células β, para
solucionar o problema, fazendo uma restauração do controle fisiológico da glicemia
(DEMETERCO & LEVINE, 2001).

1.3 DIABETES E TERAPIA GÊNICA

Existe uma forma de tratamento já realizado em indivíduos com diabetes, com a
técnica de transplante de células beta a fim de fazer uma restauração do controle
glicêmico, onde se observou que os indivíduos que foram submetidos a esse transplante,
ficaram um tempo sem a necessidade da aplicação de insulina, porém, por conta da
imunossupressão sistêmica, o uso da insulina foi retomado (DEMETERCO & LEVINE,
2001).
Células β diferenciadas são detectadas inicialmente em torno do 13º dia
embrionário – no início da segunda transição –, uma fase de organogênese em que as
células endócrinas do pâncreas se destacam da matriz exócrina, aumentando em número
e organizando-se em ilhotas maduras. Após o nascimento, o seu crescimento se deve
tanto à hiperplasia quanto à hipertrofia celular. O Brasil começou a ter esses estudos
sobre a utilização das células-tronco em 2003 com diabetes tipo 1 (VOLTARELLI et al,
2009).
O conhecimento do papel das células-tronco na regeneração das células β
pancreáticas é um passo importante, tanto para o entendimento dos processos
fisiológicos envolvidos neste fenômeno, como também no desenvolvimento de novas
técnicas para tratamento do diabetes mellitus. As células candidatas foram avaliadas
quanto ao seu potencial de diferenciação ou expressão de marcadores genéticos
específicos de células β ou perfil de secreção de insulina in vivo ou in vitro frente a
diversos estímulos (VOLTARELLI et al, 2009).
Na diabetes mellitus (DM), possuindo dois tipos de DM, a tipo 1 e tipo 2, sendo
o primeiro insulino dependente, ou seja, em seu organismo não produz insulina por
causa de uma destruição da células betas do pâncreas, por meio de uma resposta
autoimune mediados por linfócitos T e macrófagos, na qual nessa terapia, tem a

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finalidade de avaliar diferentes linhagens de células-troncos para regeneração de células

ß pancreática, estudadas na parte da sua capacidade de diferenciação, sendo utilizada
células-tronco localizada no pâncreas, células-tronco na medula óssea, células-tronco
cordão umbilical, etc (VOLTARELLI et al, 2009).
Através de estudos realizados, as células tronco podem ser empregadas para
produção de insulina, pois conseguem diferenciar in vitro para células produtoras de
insulina funcional, sendo testados em camundongos, porém, a técnica está em análise,
por conta de questões de imunogenicidade, mas, além desta questão, podemos ter a
cautela no estudo, pela capacidade de tumorigenicidade (PELLEGRINI & PIEMONTI
& SORDI, 2018).
Para isso teve as expressões/progenitoras PDX1 e NKX6.1 provenientes de
células tronco pluripotente humano como uma nova fonte de células segregadoras de
insulina, pois, a segunda citada, é de mera importância para o desenvolvimento destas
células (PELLEGRINI & PIEMONTI & SORDI, 2018).
Além dessas expressões, podemos ter uma híperexpressão genética e proteica
contra a diabetes, como o fator de crescimento, parecido a insulina 1 (IGF1) em células
transgênicas, em que a IGF1 tem a competência de incidir o funcionamento correto das
células beta, em que a expressão desse gene pode diminuir os malefícios da diabetes 1
(CHELLAPPAN et al, 2018).
Outra alternativa para reprogramação das células beta seria utilizando as células
alfa, induzindo a expressão de Pdx1 e MafA (PM), usando vetores virais adeno-
associados (AAV-PM) em camundongos, mostraram que a hiperexpressão do fator de
transcrição Pax4 no pâncreas, pode resultar na conversão de um fenótipo de célula alfa
em um fenótipo de célula semelhante a beta, um fenômeno ainda apoiado por análise
epigenética, porém com grande expansão em sua utilização para o futuro (XIAO et al,
2018).
A hiperexpressão de PM (Pdx1 e MafA), in vivo foi capaz de corrigir a
hiperglicemia em camundongos com diabetes induzida por ALX (aloxano) e em
camundongos NOD diabéticos auto-imunes; sugerindo que estava ocorrendo uma
verdadeira reprogramação semelhante a uma célula beta, em fenótipo e função; em vez
de simplesmente ativação do promotor de insulina e supressão do promotor GCG (de
glucagon) em células alfa (XIAO et al, 2018).

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1.4 JUSTIFICATIVA
Atualmente várias pesquisas na área da terapia gênica têm contribuído com
informações para elucidar os mecanismos de várias patologias; dentre elas, o diabetes,
uma doença metabólica que atinge milhares de pessoas no mundo todo. Sendo a
medicina translacional uma das ferramentas utilizadas com freqüênciana atualidade,
uma vez que com os resultados de pesquisa laboratorial têm-se um respaldo para
utilização de técnicas mais embasadas cientificamente; nesse sentido o presente
trabalho, vem agregar informações adicionais aos futuros pesquisadores da terapia
gênica em diabetes.

2 OBJETIVO
O presente trabalho tem como objetivo realizar uma revisão de literatura,
abordando a terapia gênica em diabetes, perspectivas e atualidades no campo da
medicina translacional.

3 MATERIAL E MÉTODO
A busca literária foi conduzida considerando os preceitos de utilização dos
materiais para o desenvolvimento da pesquisa; pautada em artigos de revisão
sistemática, relatos de casos e artigos originais, utilizou-se como base de dados, The
Scientific Eletronic Library Online (Scielo), Medline e PubMed.

4 CONCLUSÃO
Após a realização deste trabalho podemos concluir que a prática de terapia
epigenética é uma tendência cada vez maior na atualidade, e que a medicina
translacional será uma ferramenta adjuvante cada vez maior no protocolo de tratamento
nos diversos tipos de patologia, dentre elas, como podemos observar na revisão da
literatura, a terapia gênica no diabetes vem se consolidando como uma forte tendência
no futuro da medicina.

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