0021-7557/02/78-Supl.1/S89
1 , 2002 S89
Jornal de Pediatria
Copyright 2002 by Sociedade Brasileira de Pediatria
ARTIGO DE REVISO
Doenas neuromusculares
Neuromuscular disorders
Umbertina C. Reed*
Resumo
Objetivo: apresentar os dados essenciais para o diagnstico
diferencial entre as principais doenas neuromusculares, denomina-
o genrica sob a qual agrupam-se diferentes afeces, decorrentes
do acometimento primrio da unidade motora (motoneurnio medu-
lar, raiz nervosa, nervo perifrico, juno mioneural e msculo).
Fontes dos dados: os aspectos clnicos fundamentais para
estabelecer o diagnstico diferencial entre as diferentes doenas
neuromusculares, bem como entre estas e as causas de hipotonia
muscular secundria ao comprometimento do sistema nervoso cen-
tral ou a doenas sistmicas no-neurolgicas, so enfatizados, com
base na experincia clnica vinda do atendimento a crianas com
doenas neuromusculares durante os ltimos 12 anos, no ambulat-
rio de doenas neuromusculares do Hospital das Clnicas da Facul-
dade de Medicina, da Universidade de So Paulo. A reviso biblio-
grfica foi efetuada atravs do Medline e do peridico Neuromuscu-
lar Disorders, publicao oficial da World Muscle Society.
Sntese dos dados: nas crianas, a maior parte destas afeces
geneticamente determinada, sendo as mais comuns a distrofia
muscular progressiva ligada ao sexo, de Duchenne, a amiotrofia
espinal infantil, a distrofia muscular congnita, a distrofia miotnica
de Steinert, e as miopatias congnitas, estruturais e no estruturais.
Polineuropatias hereditrias, sndrome miastnica congnita e mio-
patias metablicas so menos comuns, porm mostram correlao
geno-fenotpica cada vez mais precisa.
Concluses: na dcada passada, inmeros avanos da gentica
molecular facilitaram imensamente o diagnstico e o aconselhamen-
to gentico das doenas neuromusculares mais comuns das crianas,
inclusive possibilitando diagnstico fetal e, adicionalmente, vieram
permitir melhor caracterizao fenotpica e classificao mais obje-
tiva.
J Pediatr (Rio J) 2002; 78 (Supl.1): S89-S103: doenas neuro-
musculares em crianas, amiotrofia espinal infantil, sndrome mias-
tnica congnita, distrofias musculares, miopatias congnitas, mio-
patias metablicas.
* Professora Associada do Departamento de Neurologia e Chefe da Disciplina de Neurologia Infantil da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
S89
Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.
Abstract
Objective: to discuss the most important aspects for the
performance of a differential diagnosis among the main
neuromuscular disorders in children, which include diseases affecting
the motor unity, i.e. spinal motor neurons, peripheral nerves,
neuromuscular junction and muscular fibers.
Sources: the review of the clinical aspects that should be
considered for a prompt differential diagnosis among several
neuromuscular disorders as well as between those and the main
causes of secondary muscular hypotonia due to central nervous
system or systemic disturbances is based on the clinical experience
acquired along the last 12 years in following-up children with
Neuromuscular Disorders attended at the outpatient Service of
Neuromuscular Disorders at the Hospital das Clnicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de So Paulo. In addition, it is based
on Medline and on the review of the most recent numbers of
Neuromuscular Disorders, the official journal of the World Muscle
Society.
Summary of the findings: most of neuromuscular disorders are
genetic conditions in children and the most common of them are X-
linked Progressive Muscular Dystrophy of Duchenne, Spinal
Muscular Atrophy, Congenital Muscular Dystrophy, Myotonic
Dystrophy and Congenital Myopathies.
Conclusions: due to the phenomenal development in human
molecular genetics the pathogenesis of several neuromuscular
disorders in children has been clarified over the last decade. Nowadays
many new diagnostic methods, including techniques of fetal diagnosis,
and a more objective genotype-phenotype correlation as well as
classification are available.
J Pediatr (Rio J) 2002; 78 (Supl.1): S89-S103: neuromuscular
disorders of children, spinal muscular atrophy, congenital myastenic
syndromes, muscular dystrophy, congenital myopathies, metabolic
myopathies.
S90 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
Introduo
Sob a denominao genrica de doenas neuromuscu-
lares, agrupam-se diferentes afeces decorrentes do aco-
metimento primrio da unidade motora, composta pelo
motoneurnio medular, raiz nervosa, nervo perifrico,
juno mioneural e msculo. Nas crianas, a maior parte
destas afeces geneticamente determinada, sendo as
doenas neuromusculares adquiridas bem mais raras do
que em adultos. Na dcada passada, inmeros avanos na
rea da gentica molecular vieram facilitar o diagnstico
e o aconselhamento gentico, inclusive possibilitando
tcnicas de diagnstico fetal. Espera-se que tais avanos
contribuam para o advento de tcnicas de terapia gnica,
aparentemente a nica perspectiva de tratamento para boa
parte das doenas neuromusculares hereditrias da infn-
cia, que at o presente momento vm sendo tratadas apenas
com mtodos paliativos de reabilitao motora e cirurgias
ortopdicas corretivas das retraes fibrotendneas e defor-
midades esquelticas.
Embora a classificao das doenas neuromuscula-
res de acordo com as diferentes topografias dentro da
unidade motora seja pouco utilizada do ponto de vista
prtico, ela constitui uma forma didtica de descrev-
las (Tabelas 1 e 2).
Quadro clnico
A idade e o modo de instalao das manifestaes
clnicas so fatores importantes na avaliao do diagns-
tico diferencial entre as doenas neuromusculares das
crianas.
Tabela 1 - Doenas neuromusculares
Acometimento do neurnio motor perifrico
Causa gentica: amiotrofia espinal infantil (tipos I, II, III)
Causa adquirida: enteroviroses, principalmente poliomielite
Acometimento de razes e nervos perifricos
Causa gentica: polineuropatias hereditrias sensitivo-motoras (v-
rias), principalmente Charcot-Marie Tooth tipo I e Djerine-
Sottas (tipo III)
Causa adquirida: vrias, principalmente sndrome de Guillain-Barr
Acometimento da juno mioneural
Causa gentica: sndrome miastnica congnita
Causa adquirida: miastenia grave e botulismo
Acometimento da fibra muscular: miopatias
Causa gentica: distrofia muscular congnita (diversos subtipos),
distrofia muscular progressiva (diversos subtipos, principalmen-
te distrofia muscular ligada ao sexo de Duchenne ou Becker),
distrofia miotnica (doena de Steinert), miopatias congnitas
(diversos subtipos), miopatias metablicas (diversos subtipos)
Causa adquirida: miosites de diferentes tipos, principalmente poli-
dermatomiosite
Doenas neuromusculares - Reed UC
Tabela 2 - Doenas neuromusculares miopatias genetica-
mente determinadas
Distrofia muscular congnita (DMC)
Distrofia muscular progressiva (DMP)
DMP ligada ao sexo, formas de Duchenne, de Becker e de
Emery-Dreyfuss
DMP tipo cinturas, formas LGMD 1 (autossmicas dominantes)
e LGMD2 (autossmicas recessivas)
DMP fascio-escpulo-umeral (formas infantil e clssica)
Distrofia miotnica (formas congnita e infantil)
Miopatias congnitas
Central core
Nemalnica
Miotubular
Desproporo congnita de fibras
Miopatia com alteraes mnimas
Outras
Miopatias metablicas
Mitocondriopatias
Distrbios da beta-oxidao
Glicogenoses
Canalopatias
No recm-nascido (RN) e no lactente observa-se essen-
cialmente a sndrome da criana hipotnica, que compre-
ende dois grupos semiolgicos1: o grupo paraltico, decor-
rente do acometimento primrio da unidade motora (doen-
as neuromusculares), e o grupo no-paraltico, decorren-
te de afeces do sistema nervoso central (SNC) ou de
causas sistmicas no-neurolgicas. No grupo paraltico, a
hipotonia muscular associa-se a dficit motor e a hipo ou
arreflexia dos reflexos profundos e arcaicos, geralmente
estando normal o grau de alerta. No grupo no-paraltico,
observa-se freqentemente grau de alerta precrio, respos-
ta pobre a estmulos auditivos e visuais, suco e deglutio
no coordenadas, distrbios metablicos, crises epilpti-
cas ou, ainda, antecedentes pr e perinatais que sugerem
sofrimento cerebral.
No recm-nascido (RN) com hipotonia muscular do
grupo paraltico, ou seja, com doena neuromuscular, a
hipotonia particularmente valorizada, j que, em con-
traste com a hipertonia fisiolgica em semiflexo do RN
saudvel, transmite a impresso de um beb gravemente
comprometido; entretanto, no lactente, em virtude da
ocorrncia de hipotonia fisiolgica no segundo e terceiro
trimestres de vida, o retardo ou a no-aquisio das etapas
do desenvolvimento motor constitui o aspecto mais valori-
zvel, sendo a falta de resistncia movimentao passiva
e ao balano passivo dos membros, a principal caracters-
tica semiolgica que traduz a hipotonia nesta fase etria
(Figura 1a). Dependendo do tipo de doena neuromuscu-
lar, alguns RNs e lactentes gravemente comprometidos
manifestam dificuldade para sugar e deglutir, bem como
insuficincia respiratria (Tabela 3, Figura 1b).
Doenas neuromusculares - Reed UC Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S91

Figura 1 - Aspectos semiolgicos das doenas neuromusculares em lactentes e crianas

pequenas: a) DMC, criana de 12 meses de idade com hipotonia e fraqueza
muscular: falta de resistncia movimentao passiva e grave retardo do
desenvolvimento motor, com ausncia de sustento ceflico; b) AEI tipo I
(doena de Werdnig Hoffmann): fentipo gravssimo, criana no chega a
sentar, comprometimento facial (boca em carpa) e deformidade torcica

Tabela 3 - Aspectos clnicos das doenas neuromusculares:
grau de acometimento do RN e lactente hipotnico
Acometimento grave com freqente dificuldade de suco e
respiratria
AEI-I (Werdnig-Hoffmann)
PHSM III (congnita grave)
Miastenia grave neonatal e sndrome miastnica congnita
DMC (formas crebro-oculares e merosina-negativa)
Distrofia fcio-escpulo-umeral (forma infantil)
Distrofia miotnica congnita
Miopatia miotubular ligada ao X
Miopatia nemalnica neonatal
Mitocondriopatias, glicogenose tipo II (Pompe)
Acometimento moderado com retardo do desenvolvimento motor
e graus variveis de fraqueza e atrofia muscular
PHSM III (infantil)
DMC merosina-positiva
Miopatias congnitas: miotubular, nemalnica, desproporo
congnita de fibras
Mitocondriopatias
Acometimento leve, compatvel com atividade praticamente
normal
AEI-III
Sndrome miastnica congnita
Miopatias congnitas em geral: central core, miotubular,
desproporo congnita de fibras e outras
Mitocondriopatias, distrbios da beta-oxidao, glicogenoses
Na criana maior com doena neuromuscular, pecu-
liar a manifestao da sndrome de cinturas, que consiste
de dficit motor e hipotrofia de predomnio proximal na
cintura escapular e plvica (Figura 2a), embora mais
raramente o dficit possa ocorrer com predomnio distal ou
de forma difusa (Figura 2b). Nas crianas deambulantes,
nas fases iniciais dos processos distrficos comumente
referida, alm de quedas freqentes e dificuldade para
correr e subir escadas, a alterao da marcha, que se
acompanha de bscula da bacia. O comprometimento
preferencialmente proximal afetando a musculatura das
coxas, da bacia e da coluna acarreta acentuao da lordose
lombar e o caracterstico sinal do levantar mioptico (sinal
de Gowers), que consiste de levantar-se do cho fixando
cada segmento dos membros em extenso, como se a
criana estivesse ascendendo sobre si mesma. Na cintura
escapular, o comprometimento da musculatura proximal
se traduz pelo sinal da escpula alada, em que, ao erguer
os braos, as escpulas se afastam da parede posterior do
trax e se elevam, tornando-se salientes (Figura 2 a, b).
Dependendo da poca de instalao da sintomatologia e do
grau de progresso da doena, o dficit motor e a atrofia
muscular acompanham-se de retraes fibrotendneas e de
deformidades esquelticas (Figura 3a). Atrofia muscular
acometendo preferencialmente os segmentos distais dos
membros e acompanhando-se de deformidades dos ps
(eqino e varo) evocam o diagnstico de polineuropatia
S92 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002 Doenas neuromusculares - Reed UC

Figura 2 - Aspectos semiolgicos das doenas neuromusculares em crianas maiores: a)

paciente com DMP tipo Duchenne: padro mioptico tpico com atrofia de
predomnio proximal, acentuao de lordose lombar, hipertrofia de panturri-
lhas e retraes fibrotendneas dos tendes de Aquiles; b) miopatia cong-
nita: padro de hipotrofia difusa acentuada e escpula alada

hereditria sensitivo-motora. Existem outras manifesta- importantes para o diagnstico diferencial, entre estas
es que, em qualquer idade, so altamente sugestivas de (Tabela 4): dismorfismo facial (Figura 4) e palato em
doena neuromuscular, e constituem dados semiolgicos ogiva, comprometimento da musculatura facial e ocular,

Figura 3 - Aspectos semiolgicos das doenas neuromusculares em crianas

maiores: a) AEI tipo II, forma intermediria (fentipo grave, criana
consegue sentar, mas no desenvolve a marcha): atrofia muscular
progressiva e retraes fibrotendneas difusas; b) AEI tipo III (fen-
tipo varivel, em geral leve ou moderado, criana desenvolve a
marcha): atrofia muscular discreta, pouca limitao na vida diria
Doenas neuromusculares - Reed UC Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S93

sobretudo ptose palpebral e a rara ocorrncia de artrogri- tero, que ocasionalmente relatada retrospectivamente
pose mltipla congnita, evidenciada j ao nascimento. pela me, sob forma de diminuio dos movimentos fetais.
Esta, embora possa ocorrer tambm em doenas cerebrais Outro aspecto que traduz diminuio da mobilidade intra-
e no-neurolgicas, mais comum, ou melhor, menos rara, uterina e que pode ser encontrado principalmente nas
nas doenas neuromusculares e traduz imobilidade intra- miopatias congnitas a luxao da articulao coxofemu-
ral, j que a cavidade do acetbulo moldada atravs de
foras decorrentes da contrao muscular intra-tero. Nos
Tabela 4 - Aspectos clnicos e evolutivos sugestivos das doen- casos mais graves, tambm observado polihidrmnio,
as neuromusculares que depende da dificuldade do feto para deglutir o lquido
amnitico.
Acometimento facial e/ou dismorfismo
AEI-I Os modos de instalao e evoluo tambm ajudam a
Miastenia grave e sndrome miastnica congnita evocar determinadas doenas neuromusculares (Tabela 4).
DMC merosina-negativa Curso flutuante com piora da fraqueza no decorrer do dia
Distrofia miotnica congnita ou aps um perodo de maior atividade sugere fenmeno
Distrofia fcio-escpulo-umeral (forma infantil)
Miopatias congnita: nemalnica, miotubular, desproporo
miastnico, caracterstico das afeces da juno mioneu-
congnita de fibras ral; evoluo em surtos, desencadeados por infeces,
atividade fsica, tipo de alimentao, stress e medicamen-
Alteraes da motricidade ocular, sobretudo ptose palpebral
tos, sugere diferentes tipos de miopatias metablicas, tais
Miastenia grave e sndrome miastnica congnita
Miopatia congnita miotubular como mitocondriopatias, distrbios da beta-oxidao, gli-
Desproporo congnita de fibras cogenoses, paralisias peridicas (canalopatias). Ainda nas
Distrofia miotnica congnita miopatias metablicas, relativamente comum a queixa de
Mitocondriopatias fadiga fcil, dores musculares e, eventualmente, cibras.
Artrogripose ou retraes fibrotendneas precoces Em casos particulares, o surto pode culminar na grave
DMC ocorrncia de mioglobinria.
Distrofia miotnica congnita J um modo de instalao agudo ou subagudo, de
AEI-I
PHSM III (congnita grave e infantil)
carter ascendente ou, ao contrrio, acometendo preferen-
Desproporo congnita de fibras cialmente a musculatura cervical e bulbar, eventualmente
associado a uma histria de infeco prvia ou a alteraes
Acometimento associado do sistema nervoso central (deficincia
cutneas de carter eritematoso, so dados indicativos das
mental, epilepsia, alteraes de neuroimagem)
DMP ligada ao sexo principais doenas neuromusculares adquiridas, respecti-
DMC vamente polirradiculoneurite desmielinizante aguda (Gui-
Distrofia miotnica congnita
Mitocondriopatias e distrbios da -oxidao
Glicogenose tipo II (Pompe)
Miopatias congnitas (miotubular)
Acometimento sistmico (cardaco, visceral, endcrino e outros)
Miopatias metablicas: glicogenoses, mitocondriopatias, distrbios
da -oxidao
Distrofia miotnica
Somente cardaco: DMP em geral, particularmente as formas
ligadas ao sexo
Curso flutuante ou evoluo em surtos desencadeados por
infeces, atividade fsica, tipo de alimentao, stress,
medicamentos
Miastenia grave e sndrome miastnica congnita
Miopatias metablicas em geral: mitocondriopatias, distrbios da
-oxidao, glicogenoses, paralisias peridicas/canalopatias
Fentipo varivel que admite mltiplos graus de fraqueza
muscular, atrofia e retraes fibrotendneas, em geral compatveis
com marcha independente
AEI-III
PHSM-I (Charcot-Marie-Tooth)
Miastenia grave
DMC merosina-positiva Figura 4 - Aspectos semiolgicos das
Miopatias congnitas (nemalnica, miotubular, desproporo
doenas neuromusculares
congnita de fibras), Miopatias metablicas (mitocondriopatias,
em crianas - DMC merosi-
distrbios da -oxidao, glicogenoses, paralisias peridicas/
na-negativa: debilidade e
canalopatias)
dismorfismo facial
S94 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
llain-Barr) e polidermatomiosite. Ainda na oportunidade
de uma instalao aguda ou subaguda, fatores ambientais
relevantes (exposio a agentes txicos, picadas de insetos,
intoxicaes alimentares e outros) sugerem a hiptese de
polineuropatias adquiridas e, excepcionalmente em nosso
meio, de botulismo.
Finalmente, determinados sinais semiolgicos, tais
como fasciculaes em pacientes com amiotrofia espinal
infantil, e fenmeno miotnico em algumas canalopatias e,
classicamente, na distrofia miotnica (Doena de Steinert)
so praticamente especficos das afeces supracitadas. As
fasciculaes so contraes involuntrias das fibras mus-
culares de unidades motoras denervadas e podem ser
verificadas espontaneamente ou provocadas pela percus-
so muscular, sobretudo na musculatura da lngua e peito-
ral. Freqentemente, se acompanham de polimioclonias
das pores distais dos membros, visveis na hiperextenso
dos dedos. O fenmeno miotnico caracterizado pela
ausncia de relaxamento aps a contrao voluntria mus-
cular e pode ser verificado no aperto de mos, percutindo
a lngua ou a eminncia tnar, ou quando o paciente, ao
espirrar, no consegue reabrir os olhos.
Ainda na avaliao da criana com doena neuromus-
cular, preciso estar atento possvel associao com
alteraes ora sistmicas, sobretudo hepticas ou carda-
cas, ora metablicas, principalmente acidose lctica, e
ainda com manifestaes clnicas ou neurorradiolgicas
de alteraes do SNC (Tabela 4). Tais associaes sugerem
fortemente diferentes tipos de miopatias metablicas (dis-
trbios da beta-oxidao, glicogenoses, mitocondriopati-
as), sendo que o acometimento do SNC pode tambm ser
observado em alguns subtipos de distrofia muscular cong-
nita e na distrofia miotnica (doena de Steinert), a qual
tambm pode estar associada a um amplo espectro de
alteraes sistmicas. Entre as entidades que compem o
leque da distrofia muscular progressiva (DMP), em geral
o quadro muscular puro, ocasionalmente acompanhado
de acometimento cardaco, exceto na forma mais comum
e mais grave de DMP da infncia, que a forma ligada ao
sexo, de Duchenne ou Becker, que, freqentemente, pode
evoluir com deficincia mental e alteraes cardacas.
Ao tentar estabelecer o diagnstico diferencial das
doenas neuromusculares das crianas, vale ainda lembrar
que a maioria destas entidades pode exibir curso clnico
altamente varivel quanto ao espectro de gravidade, embo-
ra na mesma famlia em geral, porm no exclusivamente,
se mantenha o mesmo fentipo (Tabela 4). Exemplos de
doenas neuromusculares com fentipo altamente varivel
so a amiotrofia espinal infantil tipo III, a doena de
Charcot-Marie-Tooth tipo I, a sndrome miastnica cong-
nita, a distrofia muscular congnita merosina-positiva, a
DMP tipo fcio-escpulo-umeral, algumas miopatias con-
gnitas (nemalnica, miotubular, desproporo congnita
de fibras) e, ainda, a maioria das mitocondriopatias e
distrbios da beta-oxidao.
Doenas neuromusculares - Reed UC
Diagnstico
As causas neuromusculares de hipotonia so classica-
mente avaliadas atravs da determinao das enzimas
musculares, principalmente creatinofosfoquinase (CPK),
da eletromiografia (EMG) e da bipsia muscular, ou ainda
atravs de marcadores moleculares (Tabela 5).
Na investigao das doenas neuromusculares, os va-
lores dos nveis de CPK podem ajudar a diferenciar o
comprometimento muscular primrio, ou mioptico, do
secundrio, ou neurognico por acometimento do neur-
nio motor perifrico (Tabela 5). Aumento importante do
nvel srico de CPK no RN muito sugestivo da distrofia
muscular congnita, em suas diferentes formas, puramente
musculares ou associadas a comprometimento do SNC e
ocular, e, particularmente, da forma merosina-negativa.
Mais raramente, pode ser observado na distrofia miotnica
congnita; nos lactentes e crianas maiores, alm da
distrofia muscular congnita e, classicamente, das miopa-
tias inflamatrias e dos estgios pr-clnicos das DMP, os
aumentos enzimticos podem estar associados miopatia
congnita, com desproporo das fibras, e forma infantil
da distrofia miotnica. Em meninos com DMP de Duchen-
ne, que comumente so levados consulta a partir dos trs
anos de idade, por apresentarem quedas freqentes, difi-
culdade para correr e subir escadas, bem como o peculiar
levantar mioptico, os nveis elevadssimos de CPK, da
Tabela 5 - Doenas neuromusculares. Mtodos diagnsticos
Enzimas musculares Aumento de CPK
DMP em geral, particularmente formas ligadas ao sexo
DMC, particularmente merosina-negativa
Distrofia miotnica
Miopatia congnita tipo desproporo congnita de fibras
Miopatias inflamatrias (polidermatomiosites)
Eletromiografia com achados especficos:
AEI
Polineuropatias em geral
Miastenia grave e sndrome miastnica congnita
Miopatias em geral, particularmente sndromes miotnicas
Bipsia muscular com achados especficos:
Microscopia ptica
Miopatias congnitas estruturais (central core, nemalnica,
miotubular)
Glicogenoses
Miopatias inflamatrias (polidermatomiosites)
Ocasionalmente: distrbios da -oxidao (acmulo de lpides);
mitocondriopatias (ragged red fibers)
Imunohistoqumica
DMP ligada ao sexo de Duchenne e Becker (distrofina)
DMC (merosina)
DMP tipo cinturas em geral (sarcoglicanopatias e outras)
Microscopia eletrnica
Miopatias congnitas estruturais
Mitocondriopatias
Doenas neuromusculares - Reed UC
ordem de 10.000U/L ou mais, constituem dado altamente
sugestivo do diagnstico e indicao formal de estudo
gentico do DNA, dispensando a EMG e, nesta primeira
etapa, tambm a bipsia muscular.
A EMG, cujo tipo de traado eletrogrfico permite
distinguir se o acometimento de neurnio motor, de
razes ou nervos perifricos, de juno mioneural ou da
fibra muscular, indispensvel para o diagnstico imedi-
ato da amiotrofia espinal infantil, j que a identificao das
eventuais delees do DNA em 5q pode ser demorada ou
inacessvel em determinados centros. Tambm os raros
casos de polineuropatias hereditrias sensitivo-motoras e
sndromes miastnicas so facilmente diagnosticadas atra-
vs da EMG. Nos casos de doena muscular, a EMG
particularmente til nos pacientes com acometimento muito
leve, nos quais se est em dvida quanto a indicar a bipsia
ou a acompanhar sua evoluo por mais tempo, e naquelas
crianas j deambulantes, com sndrome de cinturas, nas
quais no se consegue precisar a idade de incio da sinto-
matologia, e deve ser estabelecido o diferencial entre
miopatia e amiotrofia espinal infantil tipo III.
A bipsia muscular (Tabela 5) por microscopia ptica,
complementada pela microscopia eletrnica, particular-
mente importante para o diagnstico das diferentes formas
de miopatias congnitas com anormalidades estruturais,
bem como das glicogenoses. Boa parte das mitocondriopa-
tias no apresenta achados especficos bipsia muscular;
porm, algumas, caracteristicamente aquelas dependentes
de mutaes do DNA mitocondrial, mostram, j na micros-
copia ptica (colorao Gomori modificado), as peculiares
ragged red fibers, raras nos defeitos do DNA nuclear, ou
ainda, na microscopia eletrnica, proliferao anormal e
alterao morfolgica das mitocndrias. Em parte das
mitocondriopatias por defeitos do transporte do substrato
(ciclo da carnitina) e da utilizao do substrato (-oxidao
dos cidos graxos) pode ser evidenciado acmulo de lpi-
des. Em algumas mitocondriopatias com deficincia dos
complexos da cadeia respiratria, possvel analisar o
defeito bioqumico enzimtico por tcnicas histoqumicas.
Nas crianas com distrofia muscular congnita, DMP
e distrofia miotnica congnita, a bipsia muscular mostra
aspectos distrficos que, apesar de inespecficos, pois
denotam apenas afeco muscular primria, sugerem o
diagnstico; por imunohistoqumica avalia-se qualitativa-
mente a protena merosina (laminina 2) nos diferentes
tipos de distrofia muscular congnita, a protena distrofina
quando h suspeita de DMP ligada ao sexo, e numerosas
protenas especficas das sndromes de cinturas, sobretudo
sarcoglicanas. A anlise quantitativa destas mesmas pro-
tenas pode ser efetuada por tcnicas de Western Blot.
Nas miopatias em que existem diferentes tipos de
comprometimento associado do SNC, particularmente em
algumas mitocondriopatias, em algumas formas de distro-
fia muscular congnita, e na distrofia miotnica congnita,
a ressonncia nuclear magntica do crnio pode mostrar
alteraes sugestivas destas patologias, respectivamente,
Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S95
alteraes dos ncleos da base e do tronco cerebral, em
algumas mitocondriopatias, alteraes da substncia bran-
ca, malformaes corticais e atrofia cerebelar, em alguns
subtipos de distrofia muscular congnita e reas inespec-
ficas de hipersinal em T2, provavelmente correspondentes
gliose, na distrofia miotnica.
Quando h dados indicativos de miopatia metablica,
particularmente mitocondriopatia com defeitos do meta-
bolismo do piruvato, do ciclo de Krebs ou da cadeia
respiratria, exames laboratoriais para dosagem de lacta-
to, piruvato, alanina e corpos cetnicos no sangue, LCR e
urina, bem como determinao de eletrlitos, gasometria e
do perfil de -oxidao dos cidos graxos devem ser
solicitados para auxiliar no diagnstico diferencial.
O diagnstico diferencial das doenas musculares in-
clui ainda a avaliao cardiolgica, visto que, alm da
DMP ligada ao sexo, de Duchenne e Becker, algumas das
mitocondriopatias, glicogenoses, miopatias congnitas com
anormalidades estruturais e distrofia miotnica podem
manifestar miocardiopatia.
Finalmente, estudos de gentica molecular, aplicveis
nos centros especializados, so essenciais para a confirma-
o diagnstica da maioria dos casos de amiotrofia espinal
infantil, das formas de DMP ligadas ao sexo, da DMP
fcio-escpulo-umeral e da distrofia miotnica (Steinert)
(Tabela 6). Embora no de domnio universal como nas
doenas anteriores, testes de gentica molecular podem ser
efetuados para auxiliar na classificao das diferentes
formas de distrofia muscular congnita, DMP tipo cintu-
ras, miopatia nemalnica, miopatias mitocondriais e poli-
neuropatias hereditrias sensitivo-motoras. Entretanto,
nas diferentes formas de distrofia muscular congnita,
apesar de possvel, a identificao de delees em locus
especficos (6q para a forma merosina-negativa, 9q para a
forma Fukuyama, 1q para o tipo finlands, e outros) no
imprescindvel para a confirmao do diagnstico, que
pode ser efetuado com base em achados especficos clni-
cos, neurorradiolgicos e imunohistoqumicos.
Tabela 6 - Doenas neuromusculares. Mtodos diagnsticos:
gentica molecular
Amiotrofia espinal infantil: deleo dos exons 7 e 8 (gene SMN)
no locus 5q11-q13 (mecanismo de dosagem gnica)
Distrofia miotnica congnita: expanso da repetio do
trinucleotdeo CTG no locus 19q13.3
Distrofia fcio-escpulo-umeral: deleo de repeties de 3.3 kb
em seqncia no locus 4q35
Encefalomiopatias mitocondriais: anlise de pontos de mutao
especficos
Polineuropatias hereditrias sensitivo-motoras: diferentes tipos
de mutaes no locus 17p11.2-12, protena 22 da mielina
perifrica e 1q22-23, protena zero da mielina (mecanismo de
dosagem gnica)
S96 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
Embora o espao disponvel para este tipo de reviso
no comporte uma descrio detalhada de cada doena
neuromuscular, apresentaremos resumidamente alguns
dados essenciais para o reconhecimento das que ocorrem
mais comumente em nosso meio.
Amiotrofia espinal infantil (AEI)
uma doena degenerativa dos motoneurnios do
corno anterior da medula espinal e dos ncleos motores de
alguns nervos cranianos, de herana quase que exclusiva-
mente autossmica recessiva. Aps a DMP ligada ao sexo,
de Duchenne, a segunda forma mais freqente de doena
neuromuscular da infncia, com incidncia de 1:25.000 a
1:20.000 nascimentos1-5. A classificao da AEI depende
fundamentalmente da idade de incio e do grau de compro-
metimento motor. Em crianas, h trs formas clnicas
fundamentais (Figuras 1b; 3a,b):
AEI tipo I (grave): incio at os 6 meses de vida. Os
pacientes no sentam sem apoio, geralmente ocorrendo
bito antes dos dois anos de idade, por intercorrncias
respiratrias;
AEI tipo II (intermediria): incio antes dos 18 meses
de vida. Os pacientes conseguem sentar sem apoio,
porm no adquirem a posio ortosttica e no deam-
bulam, apresentando grave quadro amiotrfico e defor-
midades esquelticas;
AEI tipo III (benigna): incio aps os 18 meses de idade.
Os pacientes adquirem a posio ortosttica e deambu-
lam com limitao motora varivel.
A partir de 1990, estudos de gentica molecular mape-
aram o locus da doena em 5q11.2-13.36 e associaram o
gene Survival Motor Neuron (SMN) ao mecanismo que
origina a degenerao dos motoneurnios. Embora a pro-
tena correspondente ainda no esteja totalmente identifi-
cada, sugere-se que seu nvel dependa do nmero de cpias
do gene SMN2, sendo a gravidade clnica inversamente
proporcional quantidade de protena expressa 7-10. Como
o ndice de delees no gene SMN alto, os estudos
moleculares propiciam no s o diagnstico, antes baseado
na EMG, como o diagnstico fetal.
Na AEI tipo I, doena de Werdnig-Hoffman, todos os
msculos so acometidos pela atrofia neurognica ou
secundria, sendo poupados diafragma, msculos das ex-
tremidades e msculos oculares. Em 30% dos casos, en-
contram-se fasciculaes. A fraqueza muscular de predo-
mnio proximal e h rpida instalao de deformidade
torcica e contraturas musculares. Em geral, ocorre bito
nos primeiros 24 meses de vida, por infeco respiratria
associada paralisia dos msculos intercostais ou bulba-
res, a no ser que estejam disponveis recursos de terapia
intensiva em domiclio.
J no tipo II, com incio da hipotonia e da debilidade
muscular nos membros inferiores entre seis e doze meses
de idade, a criana conserva a habilidade para sentar-se,
Doenas neuromusculares - Reed UC
embora no chegue a andar. O comprometimento inicial-
mente moderado dos membros superiores e dos msculos
intercostais agrava-se lentamente, ao longo dos anos,
sendo que contraturas musculares e deformidades esquel-
ticas aparecem tardiamente, perto da adolescncia. Podem
ocorrer atrofia e fasciculaes da lngua. Nesta forma,
assim como na forma III, comum a observao de tremor
irregular (minipolimioclonias), mais facilmente evidenci-
ado na hiperextenso das mos e dos dedos. Na segunda
dcada, a progresso se acelera e o quadro torna-se alta-
mente limitante, com risco letal.
A forma clnica tipo III, mais benigna, de carter
nitidamente proximal, com acometimento lento da cintura
plvica e, posteriormente, da cintura escapular, confun-
dindo-se com algumas formas de DMP, embora com
menor gravidade, particularmente na eventual presena de
pseudo-hipertrofia muscular e CPK levemente aumentada.
Outros pacientes no apresentam este carter pseudomio-
ptico, evoluindo, sobretudo, com atrofia generalizada. A
doena pode progredir rapidamente durante a adolescn-
cia, levando invalidez na segunda dcada, enquanto
outras vezes se limita a um discreto comprometimento da
musculatura proximal dos membros, compatvel com vida
praticamente normal (Figura 3b).
Alm destas principais variantes clnicas definidas,
existem formas no-classificveis, com diferentes graus de
gravidade, supondo-se que quanto mais tardio o incio do
quadro, tanto menor a extenso das paralisias. Alm do
incio precoce, o comprometimento da musculatura respi-
ratria e bulbar indicativo de mau prognstico.
Polineuropatias hereditrias sensitivo-motoras (PHSM)
Entre as inmeras formas de PHSM, poucas so carac-
tersticas da infncia.
A PHSM I, forma desmielinizante da doena de Char-
cot Marie Tooth, manifesta-se na criana a partir dos trs
anos, atravs de comprometimento tibial anterior lenta-
mente progressivo, que leva ao peculiar aspecto de p cado
e marcha escarvante. Gradativamente, instala-se atrofia
de predomnio distal, importante deformidade dos ps
bilateralmente e, mais tardiamente, fraqueza dos msculos
das mos.
A PHSM tipo III, Doena de Djerine-Sottas, abrange
uma rara forma congnita grave, com hipotonia proemi-
nente desde o nascimento, dificuldade alimentar e respira-
tria, bem como, eventualmente, artrogripose, e a forma
infantil clssica, que se inicia antes dos dois anos de idade
e cursa com retardo do desenvolvimento motor moderado,
nunca configurando grave padro da forma congnita,
com invalidez acentuada quando a criana sobrevive.
Anlises de gentica molecular nestas polineuropati-
as11-13 com diferentes tipos de herana evidenciaram
alteraes na funo de duas protenas implicadas no
metabolismo da mielina, que so a protena 22 da mielina
Doenas neuromusculares - Reed UC
perifrica (PMP22), ligada ao locus 17p11.2-12, e a prote-
na zero da mielina (P0), ligada ao locus 1q22-23. Mlti-
plos tipos de mutaes nestes dois locus associam-se, por
mecanismo de dosagem gnica, a diferentes efeitos quanto
gravidade fenotpica, sendo que a forma Djerine-Sottas,
mais grave e prpria das crianas, pode ser dependente de
mutaes em ambos os genes.
Nas PHSM, a EMG exame essencial para detectar a
caracterstica diminuio da velocidade de conduo, sen- resposta convincente, emprega-se prostigmina por via IM
do que, na atualidade, com a ajuda dos testes moleculares,
a bipsia de nervo perifrico freqentemente dispens- desta situao deve ser imediato, a fim de prevenir insufi-
vel.
Entre as polineuropatias adquiridas12, a polineuropa-
tia aguda desmielinizante inflamatria, ou Sndrome de
Guillain-Barr, uma afeco de natureza auto-imune,
cujo diagnstico relativamente comum na criana acima
de 2-3 anos (1,5 a 2/10.000) e deve ser lembrado quando
ocorre instalao aguda ou subaguda de paralisia de car-
ter ascendente, freqentemente precedida por infeco
respiratria ou gastrintestinal, e acompanhada de intensa
dor, que pode impedir o manuseio e a deambulao da
criana. Os clssicos achados de celularidade liqurica
normal em presena de hiperproteinorraquia e de acentu-
ada diminuio da velocidade de conduo na EMG permi-
tem estabelecer o diagnstico com relativa facilidade e
introduzir o tratamento, que varivel de acordo com a
intensidade das manifestaes clnicas e com o risco
potencial de comprometimento respiratrio, podendo ser
necessria plasmaferese ou administrao intravenosa de
gamaglobulina.
Eventualmente, a polineuropatia desmielinizante in-
flamatria pode mostrar curso crnico lentamente pro-
gressivo12,14, sem dor e com fraqueza ora de predomnio
distal, ora proximal, essencialmente semelhante ao quadro
das miopatias, porm com arreflexia mais evidente e
generalizada. O diagnstico diferencial baseia-se na EMG
mostrando diminuio da velocidade de conduo, e no
LCR evidenciando dissociao proteno-citolgica. O tra-
tamento com corticoesterides ou injees intravenosas
de gamaglobulina.
Miastenia grave e sndrome miastnica congnita
A miastenia grave adquirida, de natureza auto-imune,
dependente de defeito ps-sinptico da transmisso neu-
romuscular, mais comum no perodo puberal, embora
tambm possa se manifestar no pr-escolar ou em idade
escolar. No RN, ocorre a forma transitria da miastenia
grave ou a sndrome miastnica congnita no auto-imu-
ne, geneticamente determinada, com diferentes subtipos,
que tambm pode manifestar-se no lactente .
A forma neonatal transitria acomete 10 a 15% dos
RNs filhos de me miastnica com forma generalizada. O
incio nas primeiras horas de vida, excepcionalmente at
o terceiro dia, e o RN apresenta choro fraco e comprome-
Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S97
timento facial ou debilidade generalizada, com dificuldade
respiratria. Ptose palpebral rara. Esta forma decorre da
passagem de anticorpos anti-receptores colinrgicos da
gestante para o feto, sendo suspeitada quando j houve
irmo com problema semelhante, ou quando a me tem
taxa elevada de anticorpos circulantes. O diagnstico
estabelecido com o uso de 0,1 ml de Tensilon (brometo de
edrofnio), por via IM ou subcutnea e, se no houver
(0,05 mg) ou piridostigmina (0,3 mg). O reconhecimento
cincia respiratria atravs da administrao de drogas
anticolinestersicas: brometo de piridostigmina (Mesti-
non) por via oral, total por dia de 5 a 25mg em 4 a 5
tomadas, uma hora e meia antes da alimentao, depen-
dendo da resposta individual, ou brometo de neostigmina
(Prostigmina) por via oral, dose total de 5 a 10mg dirios.
O tratamento deve ser mantido por precauo at a oitava
semana.
A sndrome miastnica congnita no auto-imune com-
preende diferentes subtipos, que podem se manifestar
desde o nascimento, ou serem identificados no decorrer da
infncia15,16. Variados defeitos em nvel pr-sinptico,
sinptico ou ps-sinptico resultam em diferentes tipos de
deficincias: dos receptores colinrgicos, da acetilcolines-
terase, ou dos nveis de resposta e afinidade acetilcolina,
encontrando-se esporadicamente recorrncia familiar,
herana autossmica dominante ou herana autossmica
recessiva. Recentemente este campo vem se tornando cada
vez mais complexo, com a identificao em todos os
subtipos de mutaes em diversos genes que codificam
tanto alteraes estruturais como funcionais da juno
neuromuscular15,16. A maioria dos subtipos de sndrome
miastnica congnita geralmente no respondem aos anti-
colinestersicos habituais, caracterizando-se por combi-
nao varivel de hipotonia muscular e sinais focais, tais
como ptose palpebral ou choro fraco, por comprometimen-
to da musculatura cervical, facial e bulbar. A enfermidade
pode permanecer localizada ou generalizar-se no decorrer
da infncia. Em um dos subtipos, sndrome do canal lento,
cujo curso flutuante, com exacerbaes e remisses como
na forma juvenil, referida melhora clnica e eletrofisio-
lgica com sulfato de quinidina17.
Na forma juvenil ou auto-imune, caracterstica a
instalao aguda de fraqueza generalizada, com compro-
metimento bulbar e da musculatura ocular (ptose palpebral
ou oftalmoplegia extrnseca completa). Eventualmente, o
quadro menos dramtico, combinando, de forma vari-
vel, fadiga excessiva em diferentes grupos musculares,
sendo altamente sugestivo o carter flutuante ao longo do
dia. O diagnstico pode ser feito atravs do teste do
brometo de edrofnio, sendo que EMG e dosagem de
anticorpos anti-receptores de acetilcolina no tm a mes-
ma especificidade que nos adultos. O tratamento de esco-
lha com drogas anticolinestersicas e, dependendo do
caso, podem ser utilizadas corticoterapia e outras medidas
S98 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
imunossupressoras, gamaglobulina intravenosa e, eventu-
almente, timectomia.
Principais miopatias primrias geneticamente deter-
minadas
Entre as doenas musculares da infncia, a mais encon-
trada a DMP ligada ao sexo, forma de Duchenne, que se
torna evidente e lentamente progressiva a partir dos 4 anos
de idade. Alm da DMP de Duchenne, as miopatias
prprias da infncia, que cursam com hipotonia muscular
congnita e fraqueza muscular precoce, so a distrofia
muscular congnita, as miopatias congnitas, as miopatias
metablicas e a forma congnita da distrofia miotnica
(doena de Steinert congnita). Muito raramente outras
DMP, tais como sndromes de cinturas e distrofia fcio-
escpulo-umeral, podem se manifestar em lactentes ou
pr-escolares.
Distrofias musculares
As distrofias musculares so miopatias primrias, ge-
neticamente determinadas, que se caracterizam clinica-
mente por intensa variabilidade do fentipo e do grau de
gravidade, e anatomopatologicamente pelo encontro de
padro distrfico inespecfico na fibra muscular. A partir
da dcada de 90, avanos contnuos na rea de imunohis-
toqumica e gentica molecular tm permitido sua classi-
ficao de acordo com o defeito molecular12,18,19. A mai-
oria dos defeitos moleculares reconhecidos envolve a fun-
o do complexo distrofina-glicoprotenas associadas, que
liga o citoesqueleto subsarcolemal com a matriz extracelu-
lar do msculo esqueltico, permitindo estabilizao e
reforo da membrana da fibra muscular. O dficit parcial
ou total das protenas distrofina, laminina alfa-2 da matriz
extracelular (merosina) e sarcoglicanas corresponde, res-
pectivamente, s DMP tipo Duchenne e Becker, forma
mais grave de distrofia muscular congnita clssica e a
uma parte das sndromes de cinturas. H outras protenas
implicadas, cujo dficit origina miopatias distrficas no-
habituais em crianas.
Distrofia muscular congnita (DMC)
Trata-se de um grupo heterogneo de doenas degene-
rativas, primrias e progressivas, do msculo esqueltico,
com incio intra-tero ou durante o primeiro ano de vida,
assim caracterizadas20: clinicamente, por acentuada hipo-
tonia muscular, fraqueza generalizada com retardo do
desenvolvimento motor, retraes fibrotendneas intensas
e precoces e, freqentemente, distrbios respiratrios e
dificuldade alimentar; histologicamente, por alteraes
distrficas dos msculos (intensa variabilidade do calibre
das fibras, proliferao dos tecidos intersticiais, grau vari-
vel de necrose e degenerao das fibras musculares), na
ausncia de anormalidades estruturais especficas.
A DMC uma entidade de herana autossmica reces-
siva ou de ocorrncia espordica, com prevalncia de
Doenas neuromusculares - Reed UC
1:60.000 ao nascimento, e de 1:100.000 na populao
geral20,21. Muitos subtipos de DMC j tm locus gentico
definido20-24, sendo que, entre as formas de DMC com
merosina normal, a ampla variabilidade clnica provavel-
mente representa entidades geneticamente e bioquimica-
mente distintas, ainda no identificadas20-24.
A classificao atualmente aceita inclui 4 entidades22,23:
DMC clssica ou pura, com inteligncia normal e sem
alteraes estruturais do SNC, embora 40 a 50% dos casos,
que so merosina-deficiente, mostrem alteraes da subs-
tncia branca cerebral; DMC tipo Fukuyama (DMCF),
com deficincia mental e alteraes estruturais do crtex
cerebral; sndrome Muscle-Eye-Brain (MEB), tambm
chamada tipo finlands, e Walker-Warburg (WW), com
deficincia mental, alteraes estruturais cerebrais e defei-
tos oculares. As trs ltimas formas de DMC, generica-
mente chamadas de culo-cerebrais, so graves, tanto
quanto ao quadro muscular como mental; estas crianas
excepcionalmente andam sem apoio e, devido s malfor-
maes cerebrais e oculares, so, em sua maioria, no-
treinveis, no sobrevivendo at a idade adulta. Nas trs
formas, as malformaes cerebrais pertencem ao comple-
xo lissencefalia tipo II, representada por agiria na WW e
paquigiria/polimicrogiria nas outras duas formas. As trs
formas apresentam anormalidades retinianas e, nas sn-
dromes Muscle-Eye-Brain e WW, existem vrios tipos de
defeitos da cmara anterior e microftalmia4.
Nos pacientes com a forma clssica, a maioria dos
pacientes merosina-positiva tem quadro clnico moderado
e deambulante, ao passo que quase todos os pacientes
merosina-negativa tm quadro clnico mais grave e no
chegam a andar. Assim, dos nossos 40 pacientes merosina-
positiva, s 1/3 no deambulam, ao passo que dos 30
Tabela 7 - Classificao da distrofia muscular congnita
Fentipos definidos com base molecular
DMC tipo Fukuyama: locus 9q31 (fukutina)
DMC clssica merosina-deficiente: locus 6q2 (merosina)
DMC com espinha rgida precoce: locus 1p35
DMC tipo finlands (muscle-eye-brain): locus 1p32
Famlia da Arbia Saudita com sndrome de cinturas e deficincia
de merosina: locus 1q
Forma hipotnica-esclertica (Ullrich): ausncia da unidade VI do
colgeno (cromossomas 2? 21?)
Fentipos espera de uma definio
Sndrome de Walker-Warburg: forma mais grave de DMC com
fentipo altamente especfico
DMC merosina-positiva: subgrupo heterogneo, com alguns
fentipos clnicos aparentemente especficos, que podem vir a
constituir subtipos gentica e bioquimicamente distintos
DMC merosina-deficiente no ligada ao 6q: com ou sem
deficincia mental e alteraes de neuroimagem
Doenas neuromusculares - Reed UC
merosina-negativa s dois deambulam. A maioria das
crianas merosina-positiva mostra ampla variabilidade
fenotpica24: atrofia e fraqueza muscular leves ou modera-
das, com padro de predomnio proximal e retraes de
predomnio distal; poucos tm retraes mais difusas e
cifoescoliose, ou exibem a mesma gravidade dos merosina-
negativa, embora sem dismorfismo facial to evidente.
Artrogripose ocasionalmente relatada e, independente-
mente da gravidade, o curso no progressivo ou muito
lentamente progressivo, observando-se CPK normal ou
pouco aumentada.
Uma parte dos pacientes merosina-positiva apresenta
manifestaes clnicas ou neurorradiolgicas, sugerindo
comprometimento associado do SNC25: deficincia men-
tal em 10%; epilepsia em 25%; alteraes neurorradiol-
gicas, tais como atrofia cortical, alterao da substncia
branca cerebral, como nas crianas merosina-negativa,
hipoplasia cerebelar e displasia cortical fora do contexto da
lissencefalia tipo II.
A descoberta do dficit de merosina27 ou alfa-2 lami-
nina, principal componente da matriz extracelular, que se
expressa principalmente no msculo, na clula de Scha-
wnn, na pele e no trofoblasto placentrio 28, sendo facil-
mente identificvel por mtodos imunocitoqumicos, im-
pulsionou novos progressos em miologia infantil. Os paci-
entes merosina-negativa apresentam fentipo caractersti-
co20,21,24,26: dismorfismo e debilidade facial bilateral (Fi-
gura 4), plato ogival, hipotonia muscular acentuada e
difusa, com fraqueza muscular geralmente grau trs, retra-
es fibrotendneas generalizadas e precoces, atrofia mus-
cular intensa com cifoescoliose, CPK moderadamente ou
acentuadamente aumentada, inteligncia normal ou lim-
trofe e exames neurorradiolgicos mostrando alterao
difusa, raramente focal, da substncia branca cerebral. No
RN, pode ocorrer dificuldade alimentar e respiratria, e,
no primeiro ano de vida, evidencia-se grave hipotonia
muscular e atraso do desenvolvimento motor, sendo a
mxima habilidade alcanada a de sentar sem apoio. No
incio da segunda dcada, a cifoescoliose contribui para o
agravamento das intercorrncias respiratrias, que podem
levar ao bito. Determinados tipos de mutaes em 6q
originam deficincia parcial de merosina que, em geral, se
encontra associada a quadro mais brando e de incio mais
tardio. A alterao difusa ou focal da substncia branca
cerebral associada deficincia de merosina ainda uma
incgnita; porm, como a merosina j foi identificada na
membrana basal dos vasos cerebrais, aventa-se que sua
ausncia poderia estar implicada numa possvel alterao
da barreira hematoenceflica e, conseqentemente, do
metabolismo da mielina20,21,24. O diagnstico pr-natal
possvel, pela anlise imunohistoqumica da merosina nas
vilosidades coriais ou pela identificao da deleo em
famlias com tipo de deleo j conhecida20,21,24.
Concluindo, apesar dos avanos em gentica molecu-
lar, ainda no se conhece perfeitamente a correlao
clnico-gentica das diferentes formas de DMC, existindo
Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S99
formas no-classificveis, principalmente do tipo merosi-
na-positivas.
Distrofinopatias: DMP ligada ao sexo, formas de
Duchenne (DMD) e Becker (DMB)
Diferentes tipos de mutaes no gene da distrofina em
Xp21 so evidenciveis em dois teros dos casos de DMD,
e em 75% dos casos de DMB18. H delees que resultam
em protena no-funcionante e em quadros mais graves
tipo DMD, enquanto outras resultam em protena de
tamanho e quantidade reduzida, porm ainda funcional, o
que leva ao quadro mais brando e mais tardio de DMB. A
DMD tem alta prevalncia (3:100.000) e alta incidncia
(3:1.000 nascimentos de meninos), enquanto a DMB 10
vezes menos freqente18.
As mulheres portadoras podem ser assintomticas,
com ou sem aumento de CPK, ou sintomticas em diferen-
tes graus: hipertrofia de panturrilhas, cardiomiopatia ou
miopatia leve.
O quadro clnico clssico das distrofinopatias DMD e
DMB uniforme. Em linhas gerais, resumindo, a DMD se
manifesta na cintura plvica entre 2 e 4 anos de idade,
sendo porm evidente, j anteriormente, a clssica hiper-
trofia de panturrilhas (Figura 2a); nas fases iniciais, o sinal
de Gowers ou o levantar mioptico e a marcha digitgrada,
com bscula da bacia, so caractersticos; o acometimento
da cintura escapular ocorre entre seis e sete anos, a perda
da marcha entre nove e doze anos, e o bito, por insufici-
ncia cardaca ou respiratria, no final da segunda dcada
ou pouco alm. J a DMB manifesta-se geralmente entre
sete e dez anos de idade, ou mais, provoca perda da marcha
geralmente perto de vinte anos, ou mais, e permite sobre-
vida varivel, inclusive com reproduo. Deficincia men-
tal ocorre em cerca de 1/3 e 1/10 dos meninos com DMD
e DMB, respectivamente. Em mais da metade dos casos
ocorre miocardiopatia, acometendo parede pstero-lateral
do ventrculo E, e levando a comprometimento valvular e
distrbios de ritmo. Nos pacientes com DMB, devido ao
melhor prognstico, a cardiomiopatia acaba sendo mais
limitante do que nos pacientes com DMD, sendo s vezes
mais valorizada do que o dficit motor.
O diagnstico das distrofinopatias, altamente sugerido
pela herana ligada ao sexo, pela cronologia peculiar do
quadro clnico, sobretudo na DMD, e pelos altos nveis de
CPK, comumente acima de 10.000 UI/l, pode ser confir-
mado por anlise molecular e, se necessrio, por bipsia
muscular em 1/3 dos pacientes, nos quais no se consegue
identificar a mutao. A anlise da distrofina na bipsia
muscular pode ser efetuada por imunohistoqumica ou por
Western blot, sendo que a quantidade de distrofina residual
sempre o melhor indicador da gravidade do quadro
clnico.
Para diagnstico pr-natal, a anlise molecular mais
segura do que a deteco imunohistoqumica de distrofina,
sendo o procedimento sempre bem sucedido nos casos de
delees j identificadas em outro irmo acometido18.
S100 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
O tratamento das distrofinopatias inclui mtodos pali-
ativos, tais como fisioterapia, cirurgias ortopdicas corre-
tivas das retraes fibrotendneas e da deformidade da
coluna, alm de corticoterapia, sobretudo em casos de
DMD; inmeras pesquisas em andamento tentam desco-
brir mtodos efetivos de tratamento, como por exemplo, o
transplante de mioblastos e a terapia gnica 18,29.
A corticoterapia com prednisolona ou deflazacort, que
apresenta menos efeitos colaterais, est sendo universal-
mente empregada, para diminuir o ritmo de perda da fora
muscular, retardar de um a trs anos a poca do confina-
mento cadeira de rodas e a progresso da cifoescoliose.
Acredita-se que o seu efeito pode se manter por trs ou mais
anos, e encarada como uma forma de comprar tempo
para o doente espera de uma eventual terapia eficaz.
Assim, o ideal come-la por volta de 5-6 anos, quando
o msculo est preservado e ainda no se iniciou a fase de
declnio mais rpido da fora muscular. necessria uma
monitorao cuidadosa dos numerosos efeitos colaterais
possveis, mas, de um modo geral, aps ter acompanhado
cerca de 80 pacientes em corticoterapia, podemos conside-
rar que os efeitos colaterais so de mbito menor, e muito
raramente obrigam suspenso da droga.
DMP forma fcio-escpulo-umeral (sigla internaci-
onal FSH)
A distrofia muscular FSH, de herana autossmica
dominante e muito rara, mostra defeito molecular no locus
4q, existindo relao entre o tamanho da deleo e a
gravidade do quadro clnico, bem como a idade de incio,
sendo tambm notado o fenmeno da antecipao, com
delees cada vez maiores em geraes sucessivas11,18.
O quadro clnico clssico da FSH se manifesta no incio
da adolescncia e associa comprometimento proximal da
cintura escapular com comprometimento facial. So carac-
tersticas a escpula alada e a boca de tapir. O acometimen-
to da cintura plvica varivel. O nvel de CPK em geral
moderadamente elevado, e o diagnstico de certeza pelo
estudo molecular. Formas peditricas, de incio precoce,
podem ser muito graves, tanto na face, que fica pratica-
mente paralisada, como nos membros, ocorrendo invali-
dez j no fim da primeira dcada, e existindo ocasional-
mente associao com surdez e sndrome de Coat, que
uma degenerao vascular oxidativa da retina18.
Miopatias congnitas (MC)
As MC so um subgrupo de afeces musculares pri-
mrias, geralmente hereditrias, caracterizadas clinica-
mente por incio precoce e curso benigno, no progressivo
ou lentamente progressivo e, histopatologicamente, pelo
encontro de anormalidades estruturais definidas biopsia
muscular. A etiopatogenia deste tipo de miopatia no est
esclarecida, supondo-se que seja provavelmente depen-
dente de anormalidades no desenvolvimento e amadureci-
mento da fibra muscular.
Doenas neuromusculares - Reed UC
Apesar deste conceito clssico, sua classificao
difcil e obedece a critrios puramente morfolgicos30.
Reconhecem-se fundamentalmente as MC estruturais e
no estruturais, dependendo das anormalidades serem ou
no derivadas dos componentes normais das fibras muscu-
lares, e as MC mistas12.
Clinicamente, o quadro multiforme e no obrigatori-
amente benigno, podendo se manifestar formas graves, at
fatais, alm de existirem formas de incio tardio ou em
adultos. Geneticamente, h variados tipos de herana e de
locus, inclusive para a mesma forma clnica. Entre as
muitas subformas de miopatias congnitas, a central core,
a nemalnica e a miotubular so as melhor definidas quanto
ao tipo de anormalidade estrutural.
Na miopatia tipo central core, o aspecto especfico da
fibra muscular consiste de focos centrais de miofibrilas
anmalas, que se coram por mtodos especficos. Apesar
de fundamentalmente benigna, com pequeno comprometi-
mento da cintura escapular e eventualmente da musculatu-
ra facial, associa-se comumente luxao congnita do
quadril, necessitando eventualmente de correo cirrgi-
ca. Qualquer procedimento cirrgico em pacientes com
central core, deve considerar o elevado risco de hiperter-
mia maligna durante induo anestsica com halotano e
succinilcolina. Predisposio a este grave fenmeno, fre-
qentemente fatal, cuja preveno intensivamente estu-
dada de forma multicntrica, ligada ao locus 19 q como
a central core. O gene codifica protenas reguladoras do
metabolismo do clcio intracelular que, quando alterado,
desencadeia a cascata citotxica, com morte celular e
extensa rabdomilise, alm da hipertermia.
Na miopatia nemalnica, o aspecto especfico a pre-
sena de bastonetes, que so estruturas alongadas, compos-
tas principalmente de alfa-actinina e desmina, derivadas
da banda Z. A herana pode ser autossmica dominante ou
recessiva, existindo clinicamente um amplo espectro de
gravidade que inclui formas pr ou neonatais gravssimas,
formas congnitas tpicas de incio na infncia e gravidade
varivel, comprometendo freqentemente a respirao e a
deglutio, formas intermedirias entre a neonatal e a
congnita e, ainda, formas tardias, mais benignas. O
dismorfismo facial comum e muito caracterstico. Atual-
mente, conhecem-se pelo menos quatro genes implicados
(2q22, nebulina; 1q22, alfa-tropomiosina; 9p13, beta-
tropomiosina; 1q42, alfa-actina). A acentuada heteroge-
neidade clnica e gentica propicia vrios estudos de
gentica molecular31-33.
Na miopatia centronuclear, o aspecto especfico a
ocorrncia de miotbulos fetais, estruturas sugestivas de
atraso do amadurecimento do sistema sarcotubular, dis-
postos centralmente34. Distinguem-se diferentes formas
clnicas. Na forma de herana recessiva ligada ao sexo, o
locus gentico em Xq28, e a protena miotubularina est
implicada com mecanismos que afetam a miognese tar-
dia. Essa forma extremamente grave, com dificuldade
alimentar e respiratria desde o nascimento, sendo poss-
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veis o diagnstico fetal e a identificao das portadoras.
Nas formas menos graves, de herana autossmica domi-
nante ou recessiva, verifica-se variabilidade do quadro
clnico, que ora grave, de incio precoce com importante
retardo do desenvolvimento, ora insidioso e apresenta
incio mais tardio e pouca limitao. O achado freqente de
semiptose palpebral e a eventual associao com compro-
metimento do SNC (convulses e deficincia mental) so
dados indicativos do diagnstico.
Distrofia miotnica congnita
A distrofia miotnica, ou doena de Steinert, devida
a uma seqncia instvel anormal de DNA no locus
19q35,36. Em geraes sucessivas, vai ocorrendo uma
expanso progressiva do fragmento afetado do gene, e,
pelo fenmeno da antecipao, o incio da sintomatologia
torna-se mais precoce, e o quadro clnico, mais grave.
Assim, pacientes com a forma congnita, muito grave,
exibem bandas de DNA anormal mais largas, ao passo que
indivduos adultos, com comprometimento discreto possu-
em bandas pouco maiores que a dos indivduos nor-
mais35,36.
Esses avanos da gentica molecular permitem o reco-
nhecimento e, portanto, o aconselhamento gentico dos
indivduos assintomticos ou apenas minimamente afeta-
dos, e permitem o diagnstico fetal da forma congnita.
Dado que na forma congnita, na grande maioria das
vezes, a me que est acometida, a deteco de pacientes
assintomticas ou minimamente afetadas do sexo femini-
no, em idade frtil, essencial para a preveno deste grave
quadro, embora o risco total de uma gestante nestas
condies dar luz uma criana com a forma congnita
seja relativamente baixo, da ordem de 10%. Quando a
gestante apresenta quadro multissistmico grave, o risco
prximo a 80%. O quadro clnico da distrofia miotnica
congnita grave, com incio neonatal ou pr-natal, po-
dendo ocorrer artrogripose mltipla congnita, natimortos
e polidrmnio. Observa-se acentuada hipotonia muscular
com comprometimento predominantemente proximal e da
musculatura da face, lngua, faringe e diafragma, sendo
comuns dificuldades alimentares, por suco fraca ou por
disfagia, e complicaes respiratrias com elevada porcen-
tagem de bitos no primeiro ms. No perodo neonatal, o
fenmeno miotnico no aparente, nem mesmo atravs
de EMG. Quando a criana sobrevive, pode ocorrer retardo
global do desenvolvimento neuropsicomotor e deficincia
mental, mas a doena tende a no progredir durante um
longo perodo, surgindo, eventualmente, deteriorao
motora e intelectual somente a partir da segunda ou
terceira dcadas. Na criana maior evidente a diplegia
facial, com lbios protrados e dificuldade de fala. As
alteraes sistmicas da doena no so observadas na
forma congnita, a no ser o comprometimento cardaco,
ocasionalmente.
Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S101
Miopatias metablicas
As miopatias metablicas ocorrem por alterao do
metabolismo do glicognio, das mitocndrias ou dos ca-
nais inicos (canalopatias). Em geral constituem formas
graves, com incio neonatal ou infantil precoce, e manifes-
taes dramticas, tais como dificuldade alimentar e respi-
ratria, distrbios metablicos freqentemente fatais e
acometimento multissistmico. As formas moderadas ou
leves podem evoluir com quadro mioptico crnico de
maior ou menor gravidade ou sob forma de surtos agudos,
recorrentes e reversveis de fraqueza muscular, intolern-
cia aos exerccios, cibras e, eventualmente, fenmeno
miotnico e mioglobinria.
Entre as glicogenoses1,38,39, a forma II, por deficincia
da maltase cida (doena de Pompe), de herana autoss-
mica recessiva, a mais grave e apresenta um subtipo que
pode estar evidente em alguns meses ou j ao nascimento,
atravs de comprometimento multissistmico (muscular,
cardaco e visceral, SNC e sistema nervoso perifrico).
As mitocondriopatias38-41 representam um vastssimo
e complexo campo de afeces clinicamente e genetica-
mente heterogneas, dependentes de defeitos no metabo-
lismo das mitocndrias, que podem ser de diferentes tipos.
Na maioria das mitocondriopatias, o comprometimento
muscular absolutamente heterogneo: generalizado, po-
dendo ser grave e precocemente fatal; de predomnio em
cinturas, fcio-escpulo-umeral, ou musculatura ocular;
esttico, progressivo ou em surtos de intolerncia aos
exerccios, com ou sem mioglobinria e distrbios metab-
licos. Alm do quadro muscular, as mitocondriopatias so
freqentemente multisistmicas, podendo afetar o SNC, a
retina, o corao, os rins, o fgado, o pncreas e o sistema
endcrino. A heterogeneidade gentica se traduz por casos
espordicos, herana materna associada a mltiplas muta-
es do DNA mitocondrial, herana autossmica domi-
nante, recessiva e recessiva ligada ao sexo.
Em algumas mitocondriopatias, atravs da biopsia
muscular (colorao Gomori modificado), identifica-se
proliferao anormal das mitocndrias, representada por
fibras ragged red, que so histoquimicamente succinato-
dehidrogenase (SDH) positivas. Na prtica diria, casos
clinicamente compatveis com mitocondriopatia, mos-
trando elevao do lactato srico ou liqurico e bipsia
muscular com fibras ragged red, so de difcil identifica-
o bioqumica ou gentica. Mesmo assim, so tentados
esquemas de tratamento, que oferecem resultados absolu-
tamente inconstantes. Sobretudo nos distrbios da cadeia
respiratria, preconiza-se administrao combinada de
vitaminas em altas doses e co-fatores em propores vari-
veis: succinato (2 a 6 mg/dia), vitamina K3 (20 a 80
mg/dia), vitamina C (4 a 5 g/dia), coenzima Q10 (100 a
150 mg/dia), riboflavina (100 a 300 mg/dia), nicotinamida
(0,5 a 1 mg/dia), vitamina E (400 a 1000 UI/dia) e tiamina
(200 mg/dia)38,39.
S102 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
As mitocondriopatias por defeitos do transporte e sub-
seqente oxidao dos cidos graxos para o interior das
mitocndrias so denominadas distrbios da -oxida-
o38,39. Destes, o dficit primrio de carnitina, que
associa miopatia com miocardiopatia, responde bem
administrao oral de carnitina; o dficit de carnitina-
palmitil-transferase II, em crianas maiores e adolescen-
tes, mostra quadro clnico benigno, semelhante ao de
algumas glicogenoses, com surtos de dor muscular aps
exerccios fsicos ou jejum prolongado. Nos demais defei-
tos, afetando o metabolismo de diversos cidos graxos de
cadeia curta, mdia, longa ou muito longa, o incio ocorre
em qualquer idade, instalando-se gradativamente debili-
dade muscular de predomnio proximal e, eventualmente,
comprometimento da musculatura inervada pelos nervos
cranianos, polineuropatia e retinopatia. Em alguns pacien-
tes, o quadro grave, ou at fatal, com surtos precoces de
hipoglicemia hipocettica e comprometimento heptico,
cardaco e encefaloptico. O tratamento baseia-se em dieta
pobre em gordura, utilizando triglicrides de cadeia m-
dia, que independem da carnitina para entrar nas mitocn-
drias. A bipsia muscular mostra o acmulo de lpides nas
fibras tipo I, e em alguns casos h evidente melhora com
administrao de carnitina, na dose de 100 mg/kg/dia.
Parte dos defeitos da -oxidao so diagnosticados labo-
ratorialmente nos grandes centros, atravs do perfil bio-
qumico da -oxidao, ou de outros mtodos mais sofisti-
cados.
As paralisias peridicas por anormalidade dos canais
de ons nos msculos (canalopatias) so miopatias meta-
blicas raras, particularmente na infncia, com quadro
clnico muito sugestivo42. A forma hipercalimica, de
herana autossmica dominante ligada ao cromossoma 17,
e com diferentes tipos de mutaes levando anormalidade
do canal de sdio, a mais observada em crianas. Benig-
na, caracteriza-se por surtos de fraqueza muscular de
durao de at 4 horas, em geral limitada aos membros,
sem intercorrncias respiratrias. Os nveis de potssio
elevam-se durante a crise, porm, freqentemente, no
ultrapassam o limite superior do normal. Repouso logo
aps exerccio prolongado fator desencadeante habitual,
de modo que se aconselha a prtica de exerccios de forma
regular, no extenuante. O tratamento preventivo consiste
na administrao de diurticos, tipo clorotiazida e, mais
raramente, acetazolamida, que provoca maior nmero de
efeitos colaterais. Em quadros mais graves pode ser
administrada glicose EV, associada ou no insulina
subcutnea.
Entre as miopatias adquiridas, as miosites inflamat-
rias de natureza auto-imune so entidades de fcil reconhe-
cimento quando manifestam os caractersticos curso agudo
ou subagudo com predomnio cervical da fraqueza, dor
muscular, eritema na regio malar e palpebral com edema
periorbitrio, bem como elevao acentuada dos nveis de
CPK e das outras enzimas musculares. A bipsia muscular
mostra, alm do infiltrado inflamatrio caracterstico,
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atrofia perifascicular, porque a agresso auto-imune
microvasculatura muscular atrofia preferencialmente as
fibras mais perifricas do fascculo. O tratamento tradi-
cionalmente longo e, nos casos tpicos, pode ser iniciado
com corticoterapia, mesmo antes do resultado da bipsia
muscular, adotando-se, quando necessrio, outras medi-
das imunossupressoras mais drsticas, tais como azatio-
prina, ciclofosfamida, metotrexate e ciclosporina43. Nos
casos de instalao crnica sem alteraes cutneas e sem
aumentos consistentes dos nveis enzimticos, o diagns-
tico diferencial com as diferentes formas de DMP pode ser
difcil, e a EMG que, dentro de um padro miognico de
alterao, mostra alguns aspectos peculiares, bem como a
bipsia muscular, devem ser efetuadas antes de introduzir
o tratamento.
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Endereo para correspondncia:
Dra. Umbertina C. Reed
Hospital das Clnicas - Departamento de Neurologia
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