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ARTIGO DE REVISÃO

Farmacologia de drogas vasoativas


Pharmacology of vasoactive drugs

Estela Maris Freitas Muri1, Maria Matilde de Mello Sposito2, Leonardo Metsavaht3

RESUMO
As doenças vasculares periféricas (DVPS) caracterizam-se como
um problema de circulação nas veias, artérias e sistema linfático. O
tratamento primordial para as DVPS é a mudança de hábitos de vida,
alimentação e prática de atividade física. A terapia farmacológica
inclui a utilização de drogas vasoativas, as quais são utilizadas nas
arteriopatias e nas doenças veno-linfáticas. O objetivo deste estudo foi
pesquisar em literatura científica sobre a utilização e farmacologia das
drogas vasoativas, enfatizando a eficácia da administração e ação local
dessas drogas.

Palavras-chave: Doenças Vasculares Periféricas, Farmacologia,


Literatura de Revisão como Assunto

ABSTRACT
Peripheral vascular diseases (PVDS) are characterized as a circulation
problem in the veins, arteries, and lymphatic system. The main therapy
consists of changes in lifestyle such as diet and physical activity. The
pharmacological therapy includes the use of vasoactive drugs, which are
used in arteriopathies and venolymphatic disorders. The goal of this study
was to research the scientific literature on the use and pharmacology of
vasoactive drugs, emphasizing the efficacy of their local actions and
administration.

Keywords: Peripheral Vascular Diseases, Pharmacology,


Review Literature as Topic

1 Farmacêutica, Professora e Pesquisadora da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense.


2 Médica Fisiatra, Instituto de Medicina Física e Reabilitação do Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Coordenadora de Ensino e Pesquisa do Instituto Brasil de Tecnologias da Saúde.
3 Médico Ortopedista e Fisiatra, CSO do Instituto Brasil de Tecnologias da Saúde.

ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA


Instituto Brasil de Tecnologias da Saúde • Dr. Leonardo Metsavaht • Rua Visconde de Pirajá, 407/307 • Rio de Janeiro / RJ • Cep 22410-003

« Recebido em de 18 de Dezembro de 2009, Aceito em 28 de Janeiro de 2010 »


Muri EMF, Sposito MMM, Metsavaht L.
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cosidade sanguínea e melhora na pressão par- e agregação das plaquetas com conseqüente re-
cial de oxigênio, levando a um retorno veno- dução da viscosidade sanguínea e melhora do
INTRODUÇÃO linfático mais eficiente e minimizando a estase fluxo sanguíneo, diminuindo o fibrinogênio e
As doenças vasculares periféricas (DVPS) en- sangüínea e o edema em extremidades. Estes deprimindo a função dos granulócitos.5,6
volvem um grupo de doenças crônico degene- são considerados os dos principais responsáveis Em 2000, Dorazil-Dudzik et al7 descre-
rativas e síndromes que afetam os sistemas ar- pela alteração perene do turgor de tecidos mo- veram uma atividade antinociceptiva da PTF
teriais, venosos e linfáticos, caracterizando-se les em regiões traumatizadas acidentalmente ou após administração intraperitoneal em ratos e
como um problema de circulação que provoca por cirurgia, causando redução da amplitude de intravenosa em humanos. Devido às reações
estreitamento, obstrução, ou ambos, dos vasos movimento das articulações envolvidas.3 adversas (hipotensão, disritmia, agitação e
que conduzem o sangue ou a linfa para braços convulsão) observadas na prática clínica após
e pernas, prejudicando o fluxo normal. Desta o uso sistêmico da PTF, a administração local
forma, a troca de material entre o sangue e os pareceu ser uma alternativa terapêutica. Assim,
tecidos, o fornecimento de nutrientes, a remo- MÉTODO eles mostraram os efeitos locais da administra-
ção de produtos do metabolismo, a defesa e o A estratégia de busca bibliográfica foi realizada ção de 0,5, 1 ou 2mg de PTF e 1 ou 2mg de
reparo de tecidos ficam comprometidos. Um utilizando as seguintes bases de dados: Pub- propentoxifilina (PPTF) injetadas intraplan-
gradiente hipóxico dos tecidos é relacionado med, Medline, base Bireme (Biblioteca Virtual tarmente em ratos, com o objetivo de observar
a uma série de afecções dolorosas do aparelho em saúde), Scorpus, Science Finder e Cochra- o comportamento na dor induzida por forma-
músculo-esqueléticos, como as tendinopatias ne Library, além de livros didáticos. Todos os lina. Esse estudo demonstrou, além do antago-
crônicas (tendinoses), artropatias degenera- anos disponíveis foram pesquisados, sendo nismo da hiperalgesia induzida por formalina,
tivas (artroses) e síndromes compressivas de usadas as seguintes palavras-chave e frases re- evidências bioquímicas da inibição da síntese
nervos periféricos (SCNP). Estas caracteris- levantes: Peripheral vascular diseases, venous de citocinas pró-inflamatórias e da fosfodieste-
ticamente se manifestam com dor de difícil insufficiency, vasoactive drugs, mechanism of rase pela PTF e PPTF, enfatizando o uso local
controle com antiinflamatórios não esteroidais action of vasoactives, Pentoxifylline, topical dessas drogas como uma estratégia válida para
(AINEs) ou analgésicos sistêmicos, refletindo buflomedil, local administration of vasoacti- o tratamento de dores inflamatórias.8
significativamente na saúde e qualidade de ves, intradermal heparin, local hydergine, co- A disfunção microcirculatória associada à
vida das pessoas. As DVPS arteriais, caracte- dergocrine mesylate, topical verapamil, cou- insuficiência crônica venosa (ICV) pode ser
rizadas principalmente pelas ateroscleróticas, marin, rutin, topical melilotus, topical escin, tratada por intervenção farmacológica, tera-
apresentam como sintomas principais, a clau- calcium dobesilate and tribenoside. pia de compressão ou ambas. Algumas drogas,
dicação intermitente, dor em repouso e lesão tais como, derivados de produtos naturais e
trófica. Os sintomas das DVPS venosas in- PTF são muito bem avaliadas em testes clíni-
cluem o surgimento das varizes, dores, edemas Drogas utilizadas cos prospectivos randomizados descritos no
e tromboses venosas.1 nas arteriopatias artigo de revisão escrito por Wollina et al Os
Quando o aporte de sangue e oxigênio está Das primeiras drogas com ação vasodilatado- principais efeitos microcirculatórios observa-
comprometido em uma determinada região ra de efeito sistêmico se esperava um favore- dos foram a redução na velocidade de filtração
ou segmento podem ser usadas drogas de ação cimento da circulação, porém observaram-se capilar e melhora nos níveis de pressão parcial
vasodilatadora e anti-agregante plaquetária. Os efeitos indesejados. Além de causar mal-estar transcutânea de oxigênio.9
vasodilatadores podem agir de diversas formas. pela hipotensão central observou-se piora
Os bloqueadores dos canais de cálcio apresen- na isquemia na região afetada, devido a um Buflomedil
tam algumas ações, tais como: aumento do flu- fenômeno chamado de “roubo”, ocasionado O cloridrato de buflomedil é uma droga vasoa-
xo sanguíneo local, redução da pressão arterial e pela diminuição do fluxo pela vasodilatação tiva bastante empregada em doenças vasculares
pressão venosa central. Os ativadores dos canais periférica. Mais tarde observou-se um novo periféricas e insuficiência cerebrovascular.10,11
de potássio levam a uma hiperpolarização e re- mecanismo de ação, no qual algumas drogas Suas propriedades farmacodinâmicas in-
laxamento da membrana celular da musculatura agiriam nos constituintes do sangue (eritróci- cluem: inibição inespecífica de alfa-adrenocep-
lisa vascular. Existem outras drogas vasodilata- tos), por modificação da capacidade de defor- tores da musculatura lisa dos vasos, inibição da
doras que agem aumentando a concentração ce- mação destas células, melhorando a perfusão agregação plaquetária, aumento da flexibilidade
lular de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) tecidual. O uso dessa classe de drogas pode ser das hemácias, atividade antagonista inespecífica
e guanosina monofosfato cíclico (cGMP) e, eficaz em condições isquêmicas do aparelho do cálcio e atividade anti-hipoxemiante. A pro-
ainda, por inibição da enzima fosfodiesterase. músculo-esquelético, quando sua utilização priedade benéfica principal parece ser a melhora
Os vasodilatadores de ação indireta agem por loco-regional minimizaria os efeitos sistêmicos no fluxo sanguíneo nutricional em tecidos isquê-
inibição da vasoconstrição simpática e do siste- indesejáveis.4 micos sem a produção de efeitos sistêmicos.4,12
ma renina-angiotensina.2 As drogas vasoativas, A administração oral e parenteral de drogas
portanto encontram importante utilidade no Pentoxifilina tem sido estudada para a melhora da perfusão
tratamento de condições isquêmicas e doloro- A pentoxifilina (PTF) foi a primeira droga microvascular e aceleração de cicatrizações.
sas do aparelho músculo-esquelético. aprovada pelo FDA (Food and Drug Adminis- Entretanto, essas formas de administração são
A farmacologia das drogas usadas nos dis- tration) para o tratamento da claudicação in- acompanhadas pelo risco de reações adversas
túrbios venosos e linfáticos consiste principal- termitente. A PTF é um derivado da metilxan- ou inativação precoce da droga pelo metabo-
mente no aumento do tônus da parede venosa, tina que age por inibição da fosfodiesterase e lismo de primeira passagem. Assim, o encap-
modificação de parâmetros da microcirculação, afeta a reologia sanguínea, ou seja, ela age mo- sulamento de fármacos em lipossomas oferece
reduzindo a hiperpermeabilidade capilar e vis- dificando a flexibilidade eritrocitária, a adesão uma alternativa para a liberação tópica de me-

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dicamentos, melhorando a eficácia terapêutica Mesilato de codergocrina droga venotônica deve se fundamentar no co-
devido a uma maior concentração e tempo de O mesilato de codergocrina (Hydergine®) con- nhecimento da farmacodinâmica e farmacoci-
permanência local da droga, além de reduzir os siste de uma combinação de quatro derivados nética da molécula, avaliação crítica dos estu-
efeitos sistêmicos.13,14 Tem sido postulado que diidro da ergotoxina e tem sido usado na medi- dos clínicos, experiência pessoal do médico e
os lipossomas, ao cruzarem o estrato córneo, cina clínica desde 1949 para o tratamento de vá- o custo da droga.30,31
agiriam como um microreservatório de libera- rias condições patológicas. Ele é usado em casos O principal objetivo da utilização das dro-
ção lenta do fármaco.15,16 de perda da função cognitiva, tais como, memó- gas destinadas ao tratamento dos distúrbios
Devido as suas ações farmacológicas sobre ria e aprendizado, na doença vascular cerebral veno-linfáticos é a redução do edema, o qual
a microcirculação, o buflomedil encapsulado aguda e é ainda um vasodilatador periférico, é responsável pela redução da amplitude do
em lipossomas tem sido estudado para apli- com efeito benéfico sobre os sintomas associa- movimento em articulações, como dito ante-
cação tópica na tentativa de melhorar a cica- dos com a hipertensão arterial. Seu mecanismo riormente.
trização em peles normais e isquêmicas em de ação está relacionado a um alfa-bloqueio e As drogas venolinfotônicas podem ser agru-
testes com ratos. Estes resultados mostraram uma possível função metabólica, funcionando padas segundo seu mecanismo de ação (apesar
um rápido fechamento e completa neovascu- como agonista ou antagonista parcial dos recep- de vários produtos serem associações de subs-
larização da ferida em animais tratados com tores de serotonina e dopamina.4,23 tâncias de vários grupos) em: i) flebotônicos; ii)
buflomedil quando comparados com o grupo A administração tópica na forma de cre- as que aumentam a reabsorção do transudato;
tratado com lipossomas sem o princípio ativo, me do mesilato de codergocrina tem sido es- iii) as que reduzem a permeabilidade capilar.
sugerindo que esse tipo de administração local tudada em combinação com outro vasoativo,
de buflomedil pode ser de grande benefício o dinitrato de isossorbideo e a testosterona Cumarina (Melilotus/
para terapia clínica.17,18 no tratamento da disfunção erétil relacionada α-benzopirona – aumenta
com a idade. Em um estudo randomizado, du- a reabsorção do transudato)
Heparina plo-cego foram testados dois cremes, um con- O extrato de melilotus consiste em um fito-
A heparina é amplamente utilizada em desor- tendo as três substâncias acima citadas e outro complexo contendo, além de outros compo-
dens trombóticas e como anticoagulante.19 contendo somente testosterona. O creme con- nentes, flavonoides e cumarina, a substância
Seus efeitos antiinflamatórios são também tendo testosterona e os dois agentes vasoativos mais ativa do complexo. O nome genérico de
descritos. Em um teste clínico duplo-cego, mostrou-se mais eficaz no tratamento em estu- alfa-benzopirona foi adotado para diferenciar a
pacientes com trombose venosa superficial do, possivelmente devido à ação complemen- cumarina dos derivados cumarínicos, que são
(TVS) foram tratados com heparina de baixo tar de relaxamento do músculo liso causada anticoagulantes. A cumarina atua na redução
peso molecular (enoxaparina sódica) por via pelo dinitrato e pelo bloqueio dos receptores de edema e/ou inflamação pelo aumento do
subcutânea. O resultado deste estudo mostrou alfa-adrenérgicos, dentro do corpo cavernoso, fluxo venoso e linfático, diminuição da perme-
a tendência da heparina em reduzir a incidên- causando uma dilatação das artérias e arterío- abilidade capilar e quantidade de fluido forma-
cia de complicação tromboembólica venosa las, pela ação do mesilato de codergocrina. Es- do no tecido subcutâneo.4,32,33
profunda provenientes da TVS. A heparina ses resultados corroboram para uma possível Os adesivos são uma forma farmacêutica
mostrou-se também eficaz na redução da rein- terapia local para esta disfunção.24,25 bastante utilizada para o tratamento de pato-
cidência e extensão da TVS.20 logias localizadas, como a síndrome varicosa
Em um outro trabalho, Jones et al utilizou Verapamil ou fragilidade capilar, onde uma liberação pro-
técnicas radioisotópicas para estudar o efeito O verapamil é um derivado sintético da papa- longada do princípio ativo é necessária.34 No
da heparina não fracionada, via intradérmica e verina, protótipo de um grupo de compostos trabalho realizado por Minghetti et al, foram de-
intravenosa, em um teste de inflamação indu- que apresentam a propriedade comum de ini- senvolvidos adesivos contendo extrato seco de
zida por proteínas catiônicas, mediadores e an- bir seletivamente o fluxo dos íons cálcio para a melilotus. Estes foram testados no tratamento
tígenos em cobaias. O resultado mostrou que célula, através da membrana. O verapamil blo- da síndrome varicosa localizada quanto à capa-
a heparina exerceu um efeito antiinflamatório queia os canais de cálcio do músculo liso arte- cidade de liberação de cumarina e permeabili-
por neutralização de peptídeos policatiônicos, rial, produzindo diminuição da resistência pe- dade dérmica. Os resultados foram adequados
devido à sua carga aniônica. Ela também inibiu riférica e uma dilatação arterial. Este fármaco para preparação de formulações potencialmen-
a exsudação plasmática induzida por poli-L- é usado nas arritmias, anginas e hipertensão.1 te úteis, de uso local, no referido tratamento.35
lisina (PLL) quando administrada intradermi- O Uso local do verapamil é estudado como A avaliação da eficácia terapêutica de um
camente 60 minutos antes da PLL, sugerindo uma terapia alternativa no tratamento da doen- creme (Flebs) contendo, dentre outros ativos
que a heparina não foi removida rapidamente ça de Peyronie relacionada à disfunção erétil. Al- o melilotus officinalis, foi realizada em pacien-
do local da injeção.21 guns estudos relatam a administração transdér- tes com insuficiência venosa ou linfática. Esse
A administração intradérmica de drogas mica e intralesional (através do uso de injeções) creme apresenta uma ação vasoconstritora, de-
vasoativas é bastante usada na mesoterapia, como efetiva na redução de alguns sintomas da vido ao extrato de Ruscus aculeatus e também é
para o tratamento da dor crônica ou dos pro- doença, como a dor, diminuição da curvatura e capaz de reduzir o edema pela ação do melilo-
cessos degenerativos, ex. tendinoses e artroses, melhora da capacidade erétil.26,27 tus officinalis. Os parâmetros clínicos tradicio-
visando promover um maior aporte de sangue nais foram avaliados nos pacientes mostrando
e, portanto, de oxigênio ao local. Vasodilata- Drogas utilizadas nas doenças melhora de todos os sintomas monitorados,
dores arteriolares, como o cloridrato de buflo- veno-linfáticas especialmente o edema e a dor.36
medil e a peril-heparina são bastante eficientes Os medicamentos venolinfotônicos são geral- A eficácia terapêutica do melilotus officina-
para minimizar a hipóxia regional, e, conse- mente usados em distúrbios como linfedema lis também foi avaliada em modelos de infla-
quentemente a dor.22 e síndrome varicosa.28,29 A escolha por uma mação aguda induzida com óleo de tupertina

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em coelhos. Os efeitos foram avaliados pela aos seus efeitos antiedematogênicos, antioxi- livres (PRLs). Após o tratamento, os valores
medida das concentrações séricas de citruli- dantes e sobre a permeabilidade capilar.48 de PRLs diminuíram até quase a normalidade,
na, um teste de fagocitose in vitro. O melilotus indicando melhora na perfusão da pele, o que
officinalis apresentou uma atividade antiinfla- Cumarina-Rutina (aumenta a protege de uma eventual ulceração venosa.57,58
matória, pois reduziu a ativação dos fagócitos a reabsorção do transudato
circulantes e baixou a produção de citrulina.37 – flebotônico) Dobesilato de cálcio/
Zhao et al38 vêm estudando alguns extratos Laemmel et al49 desenvolveram um modelo in Tribenosido (redutores
de Melilotus Suaveolens Ledeb a fim de explorar vivo de restrição venosa induzida em ratos e da permeabilidade capilar)
os mecanismos antiinflamatórios dos mesmos. confirmaram experimentalmente a eficácia de O dobesilato de cálcio tem a capacidade de di-
Vários extratos orgânicos (ex. etanólico, aceta- uma terapia de combinação cumarina-rutina. minuir a permeabilidade capilar, a agregação
to de etila e éter de petróleo) foram testados Neste estudo foram evidenciados os efeitos be- plaquetária, a viscosidade sangüínea, além do
em um modelo de inflamação, os quais foram néficos sobre a microcirculação da associação efeito proteolítico pelos macrófagos, onde a re-
capazes de inibir consideravelmente a produ- de dois princípios ativos, cujas propriedades moção das proteínas evita a formação da fibrose
ção de citocinas e mediadores pró-inflamató- hemodinâmicas se complementam, explican- nos edemas crônicos. Tem sido usado na redu-
rios, inibições comparáveis a dexametasona, do os efeitos sobre a fisiopatologia da insufici- ção do edema na ICV em retinopatias diabética
bem como induzir a liberação de mediadores ência veno-linfática. e hipertensiva e doença hemorroidária.59-61
antiinflamatórios.39,40 As lesões músculo-esqueléticas comuns Vários testes clínicos randomizados têm
aos atletas também podem ser tratadas por sido descritos enfatizando o uso do dobesila-
Rutina e troxerrutina uma terapia local com o uso de cumarínicos to de cálcio em pacientes com ICV.62,63 Em um
(Flavonóides/g-benzopirona bioflavonóides em uma mistura. Estes promo- recente estudo foram descritos os efeitos dessa
– flebotônico) vem uma redução rápida do edema pós-trau- droga sobre o fluxo linfático e edema linfoveno-
O-(beta-hidroxietil)-rutosídeos (HR), deri- mático, proporcionando uma melhora precoce so relacionados à ICV. O dobesilato foi capaz de
vados da rutina, são usados no tratamento da da amplitude de movimento e da dor causada normalizar a fisiologia linfática e melhorar os
insuficiência crônica venosa (ICV), doença pela distensão tecidual. Sua ação venolinfotô- sintomas dos pacientes com ICV.64
varicosa e doença venosa profunda. A rutina nica diminui a permeabilidade capilar, auxi- O tribenosido age reduzindo a permeabilida-
age aumentando o tônus venoso e acredita-se liando o retorno venoso e linfático de forma de capilar e o edema e também antagoniza media-
que tenha uma ação “impermeabilizante capi- bastante significativa.22 dores endógenos que participam dos processos
lar” devido à inibição da hialuronidase.4,41 inflamatório e doloroso. É utilizado em distúrbios
Cesarone et al têm estudado os efeitos dos Escina (Derivados da castanha da circulação venosa, flebite (tratamento ad-
HR sobre a microcirculação, resultando em da Índia – flebotônico) junto), hemorróidas e síndrome varicosa.4,65
vários artigos publicados sobre testes clínicos Os derivados da castanha da Índia são bastan-
prospectivos, duplo-cegos, randomizados e te utilizados em preparações farmacêuticas
controlados por placebo. Estes trabalhos apre- comerciais. Originam-se da planta Aesculus
sentam bons resultados relacionados à melhora hippocastanum que contém alguns princípios CONCLUSÃO
do edema venoso e hipertensão, com a adminis- ativos, como a esculina, a escina e a esculeti- As doenças vasculares periféricas (DVPS)
tração oral de HR (Venoruton).42-45 O mesmo na. A escina é um glicosídeo triterpênico, cujos constituem um grupo de doenças que afeta os
grupo descreveu recentemente um estudo clí- efeitos terapêuticos consistem na inibição da sistemas arterial, venoso e linfático, ocorrendo
nico prospectivo para avaliar a eficácia local da exsudação e edema, além do aumento da per- estreitamento ou obstrução dos vasos que con-
aplicação de um gel de HR em pacientes com meabilidade vascular. duzem o sangue ou linfa para braços e pernas,
ICV severa e microangiopatia venosa. Resul- Em um estudo clínico duplo-cego rando- prejudicando o fluxo normal. A terapia para as
tados mostraram uma significativa melhora na mizado com atletas lesionados, foi investigada DVPS inclui, além da adoção de um modo de
microcirculação, pelo aumento da pressão de a ação local de um gel contendo 1% ou 2% de vida saudável, com a redução ou abolição dos
oxigênio e redução da pressão de CO2 local.46 escina, salicilato de dietilamônio e heparina. fatores de risco (tabagismo, obesidade, etc.), a
A troxerrutina consiste de uma mistura de O gel contendo escina mostrou excelente se- utilização de drogas vasoativas.
mono, di, tri e tetrahidroxietil-rutosídeos, flavo- gurança e eficácia no tratamento das lesões de Cada vez mais se reconhece o papel das
nóides de ação antivaricosa. Um estudo clínico impacto brusco.50,51 alterações vasomotoras nas afecções músculo-
randomizado foi feito para avaliar os efeitos Vários testes clínicos foram realizados para esqueléticas agudas e crônicas, enfatizando a
sobre o edema de uma terapia de combinação avaliar a eficácia local de um gel contendo es- necessidade crescente do uso de drogas vaso-
cumarina-troxerrutina e compressão em pa- cina e fosfolipídios essenciais em pacientes dilatadoras e venolinfotônicas.
cientes com ICV. Os resultados confirmaram a com hipertensão venosa crônica devido a ICV,
redução do edema, fornecendo um tratamento microangiopatia, ulceração venosa e trombose
opcional para pacientes que deixam a terapia de venosa superficial. Todos os trabalhos resulta-
compressão após um curto tempo.47 ram em melhora na microcirculação, diminui-
Em um outro estudo, os efeitos locais da ção significativa da temperatura da pele e pres-
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