Inflamação e AINHs

Profa Ana Maria Landeira

Instituto de Bioquímica Médica
Bolco H-2o andar sala 21
landeira@bioqmed.ufrj.br
“A inflamação é um complexo de reações
disparadas contra agentes prejudiciais ao
organismo, tais como micróbios ou céls
danificadas, que consiste em: respostas
vasculares, reações sistêmicas, e migração e
ativação de leucócitos”
 Fisiopatologia da inflamação

Fases da resposta inflamatória

 Fase aguda  vasodilatação local transitória e aumento da permeabilidade

capilar;

 Fase retardada e subaguda  infiltração de leucócitos e outras células

fagocitárias;

 Fase proliferativa crônica  degeneração tissular e fibrose.

Vasodilatação
permeabilidade
Células envolvidas na resposta inflamatória
Colágeno
Histamina Elastina Lisossomas
heparina GAGs monócitos
 neutrófilos

Glóbulos brancos ou leucócitos:

basófilos

- Céls sanguíneas envolvidas com

a defesa do organismo;
- Atividade exercida através de
eosinófilos
fagocitose ou pela produção de
anticorpos.
- São classificados da seguinte
forma:
linfócitos

monócitos
Espaço extravascular
mastócitos

Figura - Ativação dos mastócitos a partir de interações com microrganismos. Os microrganismos,

como bactérias e parasitos ou seus produtos, interagem com receptores específicos na superfície dos
mastócitos, resultando em ativação, com consequente liberação de mediadores celulares.
macrófagos

Figura 3 - Características gerais dos macrófagos na resposta inflamatória com ênfase

para a fagocitose, ativação celular, com consequente produção dos mediadores
inflamatórios, apresentação de antígenos e estimulação do reparo tecidual.
 Fagocitose
• Três etapas distintas e inter-relacionadas:
- Reconhecimento e adesão
- Absorção
- Degradação
 Quimiotaxia

processo de migração das células em direção a

um gradiente químico
 Leucócito

IL-1;TNF

Interações célula-célula dependentes de carboidrato na inflamação. Sialil Lewis-X, um antígeno

tetrassacarídico que forma parte das estruturas de membrana dos leucócitos, é reconhecido por
uma proteína ligante de carboidrato, a E-seletina (Sel), na superfície das células endoteliais. Os
leucócitos são primeiro retardados, para então fazer o rolamento, e por fim penetrar na
monocamada endotelial. Além disso, os leucócitos contêm L-seletinas, proteínas que reconhecem
estruturas sacarídicas nas células endoteliais. Múltiplas cópias de carboidratos e receptores
participam e fortalecem as interações célula-célula.
Mediadores inflamatórios
Biossíntese dos eicosanoides
 AINHs: Anti-inflamatórios não esteroides
Mecanismo de Ação

 Inibição da biossíntese de prostaglandinas na periferia e no

Sistema Nervoso Central, através do bloqueio das
cicloxigenases:

 COX1

 COX2
 AINHs: Não seletivos

 Ácido Acetilsalicílico (Aspirina)

 Salicilato de metila (Calminex, gelol)

 Acetominofeno (Paracetamol, Tylenol)

 Metamizol-dipirona (Anador, Neosaldina)

 Derivados do ácido acético

Indometacina (Indocin), Etodolaco (Lodine)

 AINHs: Não seletivos

 Derivados do ácido propiônico:

ibuprofeno (Artril);
naproxeno (Flanax);
fenoprofeno (Nalfon),
cetoprofeno (profenid)
 Ácidos enólicos:
Piroxicam (feldene)
Meloxicam (meloxil)
 Diclofenaco:
dissódico (Cataflan)
potássico (Voltaren)
dietilamônio (Biofenac)
 AINHs: Seletivos COX2

 Meloxicam ?

 Celecoxib (Celebra)

 Etoricoxib (Arcoxia)

 Rofecoxib (Viox) * retirado do mercado

 Valdecoxib (Bextra)
 Guidelines de Utilização dos Inibidores
Seletivos de COX-2
(NICE - Reino Unido, Julho 2001)

Há evidências que sugerem que estes 4 inibidores mais

seletivos de COX-2 (meloxicam, rofecoxib, celecoxib e
etodolac) têm maior incidência de efeitos indesejáveis
gastrintestinais quando comparados com placebo. No
entanto, a magnitude destas ações é menor do que as
que ocorrem com os AINHs tradicionais.
 Guidelines de Utilização dos
Inibidores Seletivos de COX-2
(NICE - Reino Unido, Julho 2001)

Devem ser utilizados de preferência, em relação aos

tradicionais, em certos pacientes que necessitam
tratamentos prolongados em doses máximas, ou naqueles
com idades superiores a 65 anos, desde que
monitorizados adequadamente para riscos de
complicações cardiovasculares e renais.

Nestes casos a fármaco-economia dos custos/benefícios deve ser mandatória

 Resumo
 Prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos são conhecidos
como eicosanóides;

 Eles são produzidos em pequenas quantidades em quase todos os tecidos,

agem localmente, e têm muitos efeitos fisiológicos importantes e várias
funções patológicas;

 O precursor dietético de eicosanóides é o ácido graxo essencial,

ácido linoleico;

 Síntese de prostaglandinas começa com ciclização oxidativa

do ácido araquidônico para produzir PGH2 por atividade da prostaglandina
sintase (ciclooxigenase);

 Existem duas isozimas da ciclooxigenase: COX-1 e COX-2,

que são alvos importantes de drogas.
Biofilmes: agentes causadores de doenças orais

cárie

periodontite

gengivite
 Neutrófilos x Biofilme
 Adesão de M.O. na superfície dental e nas céls
epiteliais leva a produção de quimiocininas (IL-8).
 As bactérias do biofilme tb produzem suas
próprias quimiocininas: AHL e fMLF.
 Neutrófilos expressam receptores para
reconhecer bactérias: PRR; FcgR; C3bR.
 Biofilme se protege expressando ≠s
polissacarídeos: EPS ou LPS ou cátions.
 a) NETS: o DNA nuclear e mitocondrial é lançado
para o espaço extracelular, com altas
concentrações de ptns antimicrobianas->
imobilizar grandes quantidades de M.O.
Impedindo de se espalhar para o meio ambiente NETs (neutrophil
extracellular traps )

e para a corrente sanguínea.

 Bactérias lançam nucleases.
 b) fagocitose; c) degranulação (proteases
/geração de ROS); d) algumas bactérias vivem
dentro dos neutrófilos
 Biofilme libera detergentes para lisar a
membrana dos neutrófilos;
 ROS, proteases, colagenases liberadas pelos
granulos: lesão do tecido e morte dos M.O.
 Ativação dos fibroblastos -> reconstituição celular
N-acil homoserina lactona (AHL) ; N-formil-Met LeuPhe (fMLF); PRRpattern recognition receptor, FcgR immunoglobulin G receptor, C3bRcomplement component 3b receptor; exopolysaccharides (EPSs) or
lipooligosaccharides (LOSs)
Fim
 Cinco sinais da inflamação
• Resposta vascular: Rápida vasoconstricção.
Vasodilatação promovida pela liberação de
histamina e serotonina dos mastócitos.
• Resposta celular: Leucócitos e outras céls
fagocitárias do sangue se deslocam para a área
afetada: migração; quimiotaxia; fagocitose de
bactérias e/ou céls rompidas=exudato (pus).
 Diapedese

Migração dos leucócitos para o sítio inflamatório. Os macrófagos, estimulados pelos indutores da resposta
inflamatória produzem citocinas como TNF e IL-1, as quais ativam as células endoteliais das vênulas a expressarem
inas, ligantes para integrinas e quimiocitocinas. As inas mediam a adesão fraca dos neutrófilos, as integrinas, a
adesão forte e as quimiocinas ativam e estimulam a migração dos neutrófilos para o foco inflamatório. Os monócitos
e linfócitos T ativados usam os mesmos mecanismos para migrar para os locais de infecção.