095 - Policitemia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas

95 Policitemia vera e outras doenças mieloproliferativas
95. Policitemia vera e outras doenças

mieloproliferativas
A classificação de OMS inclui 7 distúrbios, alguns pouco ou mal caracterizados:
Classificação de OMS de doenças mieloproliferativas

Leucemia mieloide crónica Cromossomo Ph, t(9;22) Expressam principalmente o
(q34;11) Bcr-abl fenotipo mieloide. Não se
Leucemia crónica neutrofílica t(15;19) transformam uns em outros.
A historia natural é mais curta
Leucemia eosinofílica crónica e a PDGFRα (anos) com maior risco de
síndrome hipereosinofílica transformação maligna.
Policitemia Vera Mutações de JAK2, V617F, Predomina hiperplasia eritroide ou

Mielofibrose idiopática crónica que activa a tirosin quinasa megacariocítica. Podem
essencial para a função de transformarse uns em outros.
Trombocitose essencial receptores de Historia natural medida em
eritropoietina e décadas.
trombopoietina mas não
com o receptos de factor
estimulador de colonias de
granulocitos
Doença crónica mieloproliferatova
inclassificável
Todas elas partilham:
 A origem em célula progenitora hematopoiética pluripotencial,

 Sobreproducção de um ou mais tipos celulares sem a displasia significativa,
 Tendência a hematopoiese extra-medular, mielofibrose e transformação em leucemia
aguda variável.
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Policitemia vera
Disturbio clonal que envolve uma célula progenitora pluripotencial, occore um acúmulo de
eritrocitos, granulócitos e plaquetas em ausencia de estímulo fisiológico reconhecível. É a
doença mais comum entre o seu grupo e ocorre em 2 por 100000 individuos. Se documentou
a transmissão vertical com uma base genética. É ligeiramente mais frequente nos homens
contudo as mulheres predominam na fase reproductiva.
Na PV as tres linhagens se estão afectadas mas as manifestações principais são devidas a eritropoiese.
Etiologia
A etiologia é desconhecida. Foram documentadas as anomalias cromossómicas não-aleatorias,
como 20q-, trissomia 8 ou 9p em 30% de doentes, de qualquer forma não há nenhuma
anomalia citogenética associada a PV. De qualquer forma a mutação de dominio auto-inibidor
de tirosin quinasa JAK2 que troca valina for fenilalanina (V617F), causando a activação de
quinasa parece ter o papel central. JAK2 é uma tirosin quinasa dos receptores de
eritropoietina e trombopoietina, responsável pela expressão destes receptores no complexo
de Golgi.
União de Epo ou Tpo ao receptor JAK2 → alteração conformacional do receptor JAK2 → autofosforilação
de JAK2 → fosforilação do receptor → fosforilação das proteinas envolvidas em proliferação,
diferenciação e resistencia à apoptose.
Os animais transgénicos com JAK2 anulado morrem no estado embrionário pela anemia
severa. A activação persistente de JAK2 explica as anomalias como:
 Formação de colonias independente de Epo

 Hipersensibilidade a Epo,
 Resistencia à apoptose
 Diferenciação terminal rápida
 Aumento de expressão de bcl-XL.
A gene de JAK2 se localiza no braço curto do cromossomo 9, a perda de heterozigotismo

nesse cromossomo é a anormalidade citogenética mais notável na PV. 90% dos pacientes
com PV apresentam a mutação JAK2 V617F, enquanto apenas 45% a têm na MIC e TE. Os
pacientes são homozigotos para esta mutação em 30% de PV, 60% de MIC e é raro que sejam
homozigotos em TE. Os heterozigotos para esta mutação costumam tornar-se homozigotos no
prazo inferior a 10 anos. A clínica é mesma nos paciente com o sem a mutação JAK2 V617F
bem como nos homozigotos e heterozigotos. Geralmente os pacientes esta mutação são de
maior edade e têm o curso mais rápido.
JAK2 V617F é a base de muitas das manifestações fenotípicas e bioquímicas de PV como:
 Elevação de fosfatase alcalina leucocitária

 Expressão elevada de mRNA de PVR-1 (uma proteina de membrana)
Contudo esta alteração não se responsabiliza completamente do fenotipo de PV já que:
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 Os pacientes sem esta alteração apresentam o quadro clínico semelhante

 Na MIC os pacientes podem ter esta mutação mas presentam o fenotipo diferente
 Na PV de transmissão vertical pode não haver esta mutação apesar de os progenitores
apresentarem-na
 Nem todos os clones na PV apresentam esta mutação
 JAK2 V617F foi observado em pacientes com a eritrocitose idiopática de longa duração
Em conclusão: a mutação de JAK2 V617F não é suficiente para producir a PV mas é essencial
para a transformação de TE em PV.
Manifestações clínicas
Costuma ser diagnóstica a partir dos exames rutinarios, embora a esplenomegalia maciça
pode ser a sinal de apresentção inicial, o prurido aquagenico é a outra sinal notável embora
possa aparecer noutros disturbios causados pela eritrocitose.
Eritrocitose (e aumento de viscosidade de sangue) reduzem a quantidade aportada ao cérebro

e podem deflagrar os SXS NRL como:
 Vertigem
 Zumbido
 Cefalea
 Perturbações visuais
Hipertensão sistólica também é uma manifestação da elevação da massa eritrocitaria.
Em alguns o sintoma inicial é a trombose venosa ou arterial, embora qualquer vaso pode ver-
se afectado, os vasos de cérebro, cardiacos e mesentéricos são os mais frequentemente
afectados. A trombose venosa intraabdominal é particularmente comum e pode ser
catastrófica se comprometer a veia hepática. Devemos suspeitar a PV em todo o paciente com
a Sd. De Budd-Chiari (trombose de vena hepática).
Podem ocorrer os SXS como trombose digtal, equimoses de aparecimento facil, epistaxe,
hemorragias digestivas. Os paciente com PV costmam ser hipermetabólicos.
PV pode ir complicada com hiperuricemia com a gota secundaria, cálculos de ácido úrico e
doença acido-péptica.
A primeira tarefa de um médico ante uma eritrocitose é determinar a sua causa, que em maior parte
dos casos é corregivel.
A eritropoese normalmente é regulada pela hormona Eritropoetina:
Lugares de síntese Acções

 Rins  Promove proliferação das células
 Fígado (em menor medida) progenitoras eritroides
 Mantem a sua sobrevivencia
 Facilita a sua diferenciação
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O nivel de Epo permanece constante enquanto a oxigenação tecidual for correcta. O nivel de
Epo varia entre os individuos mas não se afecta nem pelo sexo nem pela idade. A sua
producção é regulada pela transcrição génica, a hipoxia é o úinco estímulo fisiológico que
aumenta o número de células productoras de Epo, por isso a sintese de Epo não depende dos
seus niveis plasmáticos. Na ausencia de doença renal ou hepática os niveis de Epo no soro
reflectem a sua producção e são a sinal fiavel de nivel de hipoxia tecidular. A Epo é activa em
nivel picomolar por isso a sua producção está estreitamente regulada e os seus niveis não
aumentam até que o nivel de Hb caia por debaixo de 105 g/l. A faixa de Epo no soro é ampla:
4-26 um/ml, portanto se não conhecemos o nivel basal do paciente não podemos saber se
varió a não ser que Hb caia por debaixo de 105 g/l. Existe uma correlação log-linear entre os
niveis de Hb e Epo.
Na eritrocitose há uma supressão de producção de Epo que reflecte:
 O aumento de transporte de O2 associado a um número aumentado de eritrocitos

 Mecanismos de feedback negativo não relacionado com o transporte de O2 mas sim
com a viscosidade sanguinea aumentada e precursores eritroides capazes de
metabolizar Epo.
A base disto há uma observação paradoxal: em muitos pacientes com eritricitose hipóxica
causada pela cardiopatia congenita cianótica ou EPOC os niveis de Epo são normais.
Devemos medir os niveis de Epo nos pacientes com a eritrocitose isolada dado que o seu nivel
aumentado exclui a PV.
Diagnóstico
Quando o paciente se apresenta com a eritrocitose em combinação com a leucocitose, trombocitose ou
os dois o DX é aparente.
Contudo se o paciente apresenta apenas a elevação de Htco ou Hb isolada ou a trombose

isolada o DX tem muitas possibilidades.
Os valores de Hb < 20 e Htco < 60 não permitem distinguir a PV dos distúrbios com a
contracção de volume plasmático. Já que os niveis de Hb e Htco são afectados pela volume
plasmática devemos determinar a massa eritrocitaria para distingur entre eritrocitose
absoluta e relativa (resultado de ↓ de volume plasmático cohecida como eritrocitose de
estresse, eritrocitose falsa ou Sd. de Geisbock).
Na PV o volume plasmático costuma ser elevado mascarando dessa forma a a presença de

elevação da massa eritrocitaria bem como o seu grau de elevação e uma parte importante dos
pacientes com PV apresentam o Htco normal, sobretudo os que têm a esplenomegalia
significativa. Esta é a razão de que muitos pacientes passam sem ser diagnosticados até
aparecimento de complicações (trombose).
Para determinar a massa eritrocitaria se usa a técnica de diluição isotópica com os eritrocitos
marcados com Cr51, não basta determinar so o volume plasmático. A leitura nessa técnica se
deve efeituar após 90 minutos.
Uma vez establecida a eritrocitose absouta → determinar a etiologia.
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↑ Epo ↔ Epo
 Causa hipoxica
 Producção ectópica de Epo Não exclui a causa hipóxica, ver a saturação de O2
Realizar: ↔ Sat O2 ↓ Sat O2

 Provas de função pulmonar
 PV  Hipoxia
 TC abdominal para visualziar
 Hb de alta
o fígado e rins
afinidade para O2
Para DX a PV se usam os criterios clínicos; dado que não há nenhum marcador clonal, estes
criterios não establecem a clonalidade e podem tornar-se manifestaveis depois de um largo
periodo de tempo, portanto o seu incumprimento não impede a instauração de TTO.
Criterios de DX clínico de PV
 Massa eritrocitaria elevada
 Sat O2 normal
 Esplenomegalia
 Na ausencia de esplenomegalia: leucocitose ou trombocitose
Contagem de eritrocitos ↑ de tal forma que é quase impossível proceder a uma leitura de
esfregaço sanguineo
 Não se observam alterações morfológicas nas plaquetas ou
leucocitos
 Uma elevação dos leucocitos e plaquetas implica o DX de PV
Volume corpuscular medio ↓
So há três doenças onde esta ↓:
 Carácter β-talassémico
 PV
 Eritrocitose hipóxica
Índice de anisocitose (RDW) ↑ nas:
 PV
 Eritrocitose hipóxica
↔ em carácter β-talessémico
FA e ácido úrico ↑
Vit B12 ↑ como o resultado do número de neutrófilos aumentado que
Capacidade de ligação de vit produzem a proteina de união a B12
B12
Anemia microcítica Nos pacientes com doença ácido-péptica associada com uma
hipocrômica hemorragia digestiva oculta
Biopsia de MO Não dá informação DX específica (em principio não é necessaria
para DX), so pode excluir a mielofibrose ou outros distúrbios.
As trissmomias do 8 ou 9, bem como 20q- podem apoiar o DX mas
não há henhuma alteração específica e a ausencia de alterações não
exclui o DX de PV
Complicações
Derivam principalmente de aumento de viscosidade sanguinea e indirectamente de
renovação acelerada de massa celular, aumento de produção de citocinas e ácido úrico. As
citocinas são responsaveis de doença ulcerosa péptica e prurido de PV.
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Um súbito aumento de massa esplénica pode induzir infarto do baço ou a caquexia

progressiva.
A mielofibrose pode formar parta da historia natural da PV mas é reversivel e reactiva, o seu
aparecimento não impede a hematopoiese nem afecta ao prognóstico. De qualquer forma
em alguns paciente a mielofibrose se acompanha de hematopoiese extra-medular,
hepatoesplenomegalia e anemia dependente de transfusões.
A organomegalia pode causar caquexia, desconforto mecánico e hipertensão portal.
Há um aumento de incidencia de leucemia não-linfocítica aguda mas isto se deve mais a

QMT, RDT ou a idade que a propria doença, a maior duração de doença em ausencia de TTO
predisponente não guarda relação com o risco maior de leucemia.
A eritromelalgia é uma síndrome de etiologia desconhecida que se manifesta por eritema,

calor, dor e infarto digital principalmente nos MMII. Ocorre com frequencia variavel nos
pacientes com os distúrbios mieloproliferativos e costuma responder aos salicilatos. Alguns
dos SXS de SNC num paciente com PV podem representar uma variante de eritromelalgia.
Sem controle, a eritrocitose pode levar a trombose intravascular afectando os órgãos como
fígado, coração, pulmão ou cérebro. Os paciente com esplenomegalia são particularmente
suscpetiveis dado que a esplenomegalia mascara as elevações de Htco e Hb.
Um Htco e Hb normais num paciente com PV e esplenomegalia devem ser considerados como
indicadores de aumento de massa eritrocitária até que se prove o contrario.
Tratamento
PV é um distúrbio indolente de curso crónico e o seu TTO deve reflectir a sua evolução. É
essencial manter Hb < 14 nos homens e < 12 em mulheres para evitar os efeitos trombóticos.
Para evitar a trombose (a complicação mais significativa) se usam flebotomias que reduzem a
viscosidade, trazem a massa eritrocitario aos valores normais e induzem um estado de
deficiencia de ferro que impede a expansão acelerada de massa eritrocitária. Uma vez que se
atinge o estado de deficiencia de ferro a flebotomia se repete cada 3 meses.
A flebotomia, deficiencia de ferro e a propria doença podem aumentar o número de plaquetas

mas a trombocitose não se relaciona com o maior risco de trombose enquanto sim há uma
relação entre eritrocitose e trombose. Não se devem usar os salicilatos para a profilaxe de
trombose, o seu uso apenas se justifica nos casos de eritromelalgia. Os anticoagulantes não se
indicam geralmente dada a sua dificil monitorização.
A hiperuricemia ASXS não necessita TTO, mas se adminitra alopurinol para evitar as elevações
de ácido úrico quando se utiliza QMT para reduzir esplenomegalia, leucocitose ou prurido.
O prurido não responde aos anti-histamíncos e se pode paliar com hidroxiuréia, IFN-α e
psoralenos com luz violeta na faixa A.
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A hidroxiuréia é um antimetabolito que impede a síntese de DNA, se usa em paciente de alto

risco > 70 anos, antecedente de trombose, contagem de plaquetas > 1500000 e presença de
factores de risco cardiovascular.
A trombocitose ASXS não requer TTO a não ser que o grande número de plaquetas cause a
doença de von Willebrand por proteolise de multimeros de alto peso vWF.
A esplenomegalia se trata com hidroxiuréia ou IFN-α (reduz a expressão de JAK2 V617F)

embora tenham os efeitos colaterais, se a esplenomegalia persistir apesar de TTO, se pode
proceder a esplenoctomia.
A anagrelida, um anticoagulante derivado de quinazolina, diminui o número de plaquetas e é

preferivel a hidroxiuréia na controle de trombocitose já que não tem a toxcidade medular. A
necessidade de reducção do número de plaquetas pode ser necessaria quando existem as SXS
de eritromelalgia resistentes aos salicilatos ou trombose estiver associada aos SXS de
migrânea.
Os agentes alguilantes (clorambucil) e o fostato de sódio P32 (P32) são leucemogênicos e

devem ser evitados, se houver uma forte necessiade do seu uso, devem ser administrados no
periodo mais curto possível e se prefere a hidroxiuréia ao P32 como o agente citotóxico
embora seja também leucemogênico e não seja capaz de reduzir a trombose nem a
mielofibrose. Hoje em dia practicamente não se usam excepto no casos em que falham as
opções mais modernas.
Em alguns pacientes na fase terminal pode aparecer a hipertesão pulmonar pela

hematopoiese extramedular e fibrose.
O transplante de MO alogénico pode ser curativo nos paciente jovens.
Esquema geral de TTO: flebotomias → Hidroxureía → IFNα (se não tolera Hidroxuría ou paciente jóvem
em que deve ser evitado o TTO com potencial oncogénico.
Com as flebotomias se pode esperar uma SV longa sempre que tenham uma boa contole de
massa de eritrocitos, a QMT so se indica quando for impossível o accesso venoso.
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Mielofibrose idiopática crónica (MIC)

Também conhecida como metaplasia mieloide agnogénica ou mielofibrose com metaplasia
mieloide é um distúrbio clonal de célula progenitora hematopoética pluripotencial de etiologia
desconhecida que se apresenta com:
1. Fibrose medular
2. Hematopoiese extramedular
3. Esplenomegalia
É a doença mais rara do seu grupo, na ausencia de marcador clonal específico é dificil fazer o
DX dado que a firbrose medular, metaplasia meiloide e esplenomegalia também aparecem em
PV e LMC. Alem disso a mielofibrose e esplenomegalia também ocorrem noutras doenças cujo
TTO é diferente do TTO de MIC. Afecta principalmente os individuos a partir de 60 anos ao
contrario das outras doenças do seu grupo que podem aparecer a qualquer idade.
Causas de mielofibrose
 Carciona metastásico para a médula  PV
óssea  MIC
 Infecção  Mastocitose sistémica
 Linfoma  Exposição ao dioxido de torio
 Doença de Hodgkin (Thorotrast)
 Leucemias agudas  LES
 Leucemia de células pilosas  Osteodistrofia renal
 Mieloma multiplo  HIV
 LMC  Hiperparatiroidismo
 Sd. de plaquetas cinzentas
Etiologia
A sua origen é idiopática mas podem ser detectadas as anomalias como 9p, 20q-, 13q-,
trissomia de 8, 9 e parcial de 1q. O grau de mielofibrose e a extensão de hematopoiese
extramedular não estão correlacionados. A mielofibrose se deve a superprodução de factor
de crescimento transformador β, da trombopoetina e de inibidores teciduais de
metaloproteinasa enquanto a osteoesclerose se deve a sobreproducção de osteoprotegerina
(inibidor de osteoclastos). A angiogénese medular se deve ao aumento de VEGF. Os
fibroblastos na MIC são policlonais e não fazem parte de clone neoplásico.
Não tem síntomas ou sinais específicos, a maior parte de pacientes é ASXS e a doença é
suspeitada pela esplenomegalia ou análises de sangue anormais. Contudo pelo contrario dos
seus vizinhos deste grupo de doenças pode manfestar-se inicialmente com as sudoração
nocturna, fatiga e perda ponderal.
O esfregaço sanguineo revela as sinais de hematopoiese extramedular como:
 eritrocitos em forma de lágrima

 eritrocitos nucleados
 mielocitos
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 promielocitos
 também podem aparecer os mieloblástos mas não têm valor prognóstico
A anemia existe sempre, no incio costuma ser leve. As plaquetas e leucocitos costumam estar
normais ou aumentados mas também podem estar diminuidos.
A esplenomegalia pode ir acompanhada pela hepatomegalia leve (que não aparece sem a
esplenomegalia), com os niveis de FA e deshidrogenase láctica elevados. FAL pode estar
normal, baixa ou alta.
A biopsia de MO pode ser impossível por mielofibrose.
As radiografias podem revelar as sinais de osteosclerose.
A hemaopoiese extramedular pode causar ascite, hipertensão pulmonar, obstrucção

intestinal ou uretral, hipertensão intracraneal, tamponamento pericárdico, compressão de
médula espinhal ou nódulos cutaneos. O aumento de baço pode ser suficientemente rápido
para causa o infarto esplénico com febre e dor torácica pleurítica.
Podem sobrevir a gota e hiperuricemia secundaria.
Diagnóstico
As SXS da MIC podem aparecer na PV ou LMC. A esplenomegalia pode afastar ao médico de DX
de PV já que mascara os valores de Htco e Hb, portanto a presença de trombose intra-
abdominal na MIC impica o error DX e sugere a possibilidade de PV não diagnosticada. Já que
as suas SXS são partilhadas com muitas outras doenças com TTO eficaz e diferente, o DX é por
exclusão.
A presença de eritrocitos em lágrima, eritrocitos nucleados, mielocitos e promielocitos

establecem a hematopoiese extramedular. Se as plaquetas são grandes e bizarras e se
encontram os mieloblastos circulantes bem como leucocitose e trombocitose sugerem uma
doença mieloproliferativa e não a forma secundaria de mielofirbose (causas listadas na tabela).
A biopsia de MO costuma ser impossível pela presença de grande quantidade de reticulina,

mas as vezes se consigue revelar a presença de hipercelularidade em MO com hiperplasia de
três linhagens, com aumento de megacariocitos em particular, porem é impossivel
diferenciar a MIC dos outros distúrbios do seu grupo pela biopsia.
A esplenomegalia pode ser maciça e provocar hipertensão portal com formação de varizes.
Em alguns paciente o quadro clínico pode ser dominado pela presença de hematopoiese
extramedular.
Uma caracteristica peculiar de MIC é a sua associação com outros distúrbios auto-imunes:
imunocomplexos, anticorpos antinucleares, factor reumatoide, teste de Coombs positivo, não
se sabe se isto se deve a uma associação ou a reação de do hospedeiro.
A análise citogénica pode excluir a LMC e as detectar as anomalias que predizem mal
prognóstico.
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Por motivos desconhecidos o número de células CD33+ costuma estar elevado na MIC.
Cerca de 45% dos paciente apresentam a mutação de JAK2 V617F com frequencia sendo
homozigotos. Um estudo mostrou que estes pacientes tem uma menor SV enquanto o outro
demostrou que tinham uma maior idade e os niveis de Htco mais elevados.
Complicações
A SV dos pacientes com MIC depende dos factores clínicas mas é mais curta que nos pacientes
com PV ou TE.
Estratificação dos pacientes com MIC

A: Factores prognósticos:
 Hb < 10
 Contagem de células brancas < 4000 ou > 30000
Número de factores prognósticos Grupo de risco SV em meses
0 Baixo 93
1-2 Alto 17
B: Factores prognósticos:
 Hb < 10
 SXS constitucionais
 Células blásticas > 1%
Número de factores prognósticos Grupo de risco SV em meses
0-1 Baixo 99
2-3 Alto 21
C: Factor prognóstico SV em meses
 Idade < 65 anos
 Hb < 10%
 Cariotipo:
o Normal 54
o Anormal 22
 Idade < 65 anos
 Hb > 10%
 Cariotipo:
o Normal 180
o Anormal 72
 Idade > 65 anos
 Hb < 10%
 Cariotipo:
o Normal 44
o Anormal 16
 Idade > 65 anos
 Hb > 10%
 Cariotipo:
o Normal 70
o Anormal 78
A historia natural é a insuficiencia medular com anemia dependente de transfusões e

organomegalia progressiva.
As vezes a MIC pode evoluir a uma fase acelerada com as SXS constitucionais e insuficiencia
medular progressiva. Cerca de 10% dos pacientes apresentam a leucemia aguda resistente a
TTO.
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Os factores prognósticos para a aceleração de doença são:
 anemia
 trombocitopenia
 presença de anormalidades citogenéticas complexas
 sintomas constitucionais (febre inexplicada, sudorese nocturna, perda de peso)
Qualquer anomalia citogenética não aleatoria está associada a uma reducção de SV e quando
são múltiples indicam com grande seguridade a aceleração de doença.
Tratamento
Não existe o TTO específico. A anemia pode ser exacerbada pela deficiencia de fólico ou B12 e
as vezes o TTO com piridoxina é eficaz, contudo a anemia costuma ser o efeito de
eritropoiese ineficaz, não compensada pela hematopoiese extra-medular no fígado e baço
onde nem Epo nem os andrógenos (Danazol) têm efeito beneficioso, de feito a Epo pode
agravar a esplenomegalia e carece de eficacia quando Epo > 125 um/l.
Se existe o sequestro eplénico de eritrocitos se recomenda esplenoctomia, que també pode

ser necessaria quando se compromete a alimentação (realizar antes de aparecimento de
caquexia neste caso). Nestes casos a esplenoctomia não deve ser evitada pelo medo de
trombocitose de rebote, perda de capacidade hematopoietica ou hepatomegalia
compensadora. De qualquer forma a esplenoctomia aumento o risco de transformação
blástica pelos motivos desconhecidos. A irradiação esplénica so pode ser um TTO temrporario
paliativo e aumenta o risco de neutropenia e infecção.
Alopurinol pode controlar a hiperuricemia.
Hidroxiuréia pode ser util na controle de organomegalia.
O TTO com IFN-α carece dos estudos conclusivos mas costuma revertir em certo grau a
mielofibrose, embora tenha efeitos secundarios sobretudo nos idosos.
Os glucocorticoides se usam para controlar os distúrbios imunológicos associados, podendo

melhorar anemia isoladamente ou com talidomida (50-100 mg/dia).
Nos pacientes mais jovens se deve considerar o transplante alogenico de médula óssea.
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Trombocitose essencial
Também chamada Trombocitemia essencial, trombocitose idiopática, trombocitose primaria
e trombocitemia hemorrágica, é um distúrbio clonal de etiologia desconhecida, envolvendo
uma célula progenitora hematopoiética pluripotencial que se manifesta clinicamente pela
superprodução de plaquetas sem causa definida. É um distúrbio raro (incidencia 1-2:100000)
com predominio femenino ao contrarios dos outros distúrbios mieloproliferativos. Não há
nenhum marcador clonal para distingui-lo de outras causas de trombocitose. O seu
reconhecimento é dificil já que os indiviudos costumam não ter SXS, antigamente se
considerava uma doença de velhice responsavel pelos quadros de hemorragia ou trombose.
Ocorre em qualquer idade adulta. O DX é feito a base dos criterios clínicos que não
establecem a clonalidade mas são uteis para diferenciar entre os outros distúrbios como a PV.
Existem formas não clonais benignas de trombocitose (superproducção congenita de
trombopoietina) não reconhecidas ampliamente já que não ferramentas DX adequadas.
Causas de trombocitose
 Anemia ferropriva  Mielofibrose idiopática
 Hipoesplenismo  TE
 Pos-esplenoctomia  LMC
 Cancro  Anemia sideroblástica idiopática
 Doença vascular de colágeno  Mielodisplasia (Sd d5q-)
 Doença intestinal inflamatoria  Após QX
 Infecção  Rebote (interupção de ingestão de
 Hemólise álcool, correcção de deficiencia de B12
 Hemorragia ou folato)
 PV
Etiologia
A megacariocitopoiese e a producção de plaquetas dependem da trombopoietina e do seu
receptor Mpl. Os progentores megacariocíticos necessitam a presença de IL3 e de factor de
células-tronco para a sua proliferação ideal bem como dos factores IL6 e IL11 para
intensificação de desenvolvimento. A maturação e diferenciação necessitam a
trombopoietina.
O genoma de megacariocitos sofre uma reduplicação endomitótica em vez de mitótica que

está comprometido na ausencia de trombopoietina (produzida no fígado e rins com a relação
inversa entre os niveis de plaquetas e trombopoietina). Ao contrario de Epo e a semelhança de
factores estimuladores das colonias de granulocitos e granulocitos-macrofagos, a
trombopoietina não só aumenta o número de plaquetas senão também a sua reactividade.
Alem disso a trombopoietina aumenta a SV das células-tronco hematopoieticas
pluripotenciais.
A clonalidade de TE foi establecida com o uso de isoenzmas da G6FD em paciente

homozigóticos para esse gene com o uso de polimorfismos ligados ao X e a identificação de
anormalidades genéticas não aleatorias mas variaveis. A células progenitora envolvida pode
variar e em alguns pacientes o marcador clonal também estava presente em linfocitos,
megacariocitos, eritrocitos e as células mielóides mas em outros os linfocitos não estavam
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envolvidos. Se observaram achados semelhantes na PV. Se documentaram casos de HAD e

houve um caso onde coexistiam a TE, MIC e PV.
A TE costuma ser detectada por acaso com uma análise de sangue. Não tem SXS ou SGS
específicos. Os pacientes têm a tendencia hemorrágica e trombótica com as equimoses de
aparição fácil ou oclusões microvasculares que se manifestam pela eritromelalgia, migrânea
ou ataques isquémicos transitórios. O exame físico as vezes revela esplenomegalia leve,
enquanto a esplenomegalia maciça não costuma ser a sinal característica.
Anemia é rara, mas pode aparecer a leucocitose neutrofílica leve. As plaquetas no esfregaço
sanguineo estão aumentadas e podem ser mais grandes do normal.
FAL normal ou elevada. A grande massa plaquetaria circulante pode libertar uma grande
quantidade de potassio nas provas de laboratório mas esta hiperpotassémia é um artefacto
que não se relaciona com as alterações da ECG, as amostras de O 2 arterial também podem ser
imprecisas.
O tempo de protrombina e o tempo parcial de tromboplastina são normais e pode haver

alterações de prolongamento de tempo de sangramento e comprometimento de agregação
plaquetaria (reflectem anormalidades de função plaquetaria). Contudo não há nenhuma
prova de função plaquetaria que prevê a ocorrência de sangramento ou trombose
clinicamente significativos.
A biopsia MO pode ser dificultada pelo grande número de plaquetas mas costuma revelar uma
hiperplasia e hipertrofia dos megacariocitos, bem como um aumento de celularidade. Pode
haver um ligeiro aumento de reticulina medular mas se aumentar muito devemos considerar
outro DX. A aunsencia de ferro corável exige uma explicação dado que a deficiencia de ferro
isolada pode causar a trombose e a ausencia de ferro medular é uma característica de PV.
Sabemos que os genes de trombopoietina e o seu receptor Mpl estão nos cromossomas 3 e 1,
mas mesmo assim as análises citogenéticas as vezes não revelam nenhuma alteração ali.
Diagnóstico
Uma vez encontada a trombocitose se devem excluir as causas listadas na tabla 2. O número
absoluto de plaquetas não é útil para diferenciar entre as causas benignas ou malignas de
trombocitose.
Cerca de 50% dos pacientes apresentam a mutação JAK2 V617F se o teste para esta mutação
for negativo é obrigatório realizar uma análise citogenética para descartar LMC ou distúrbios
mielodisplásicos como a síndrome de 5q-.
Pode haver presença de translocação bcr-abl em ausencia do cromossomo Ph, isto se DX com
FISH já que a PCR pode dar falsos positivos.
Se encontramos os sideroblastos em anel podemos atribuir a trombocitose (com a mutação

de JAK2) a essa causa (Sd mielodisplásico) e excluir a TE.
13
A presença de eplenomegalia maciça descarta o DX de TE e obriga a determinar a massa

eritrocitaria (PV).
O distúrbio pode evolucionar a PV ou MIC revelando a natureza do distúrbio subjacente.
Complicações
Embora se pensa que o número elevado de plaquetas predispõe a estase intravascular e
trombose, não há nenhum estudo que comrove isso. Pelo contrario as contagens muito
elevadas predispõem a hemorragia devido a doença de Von Willebrand adquirida e
contagens < 1000000 estão mais associados a trombose. Há que dirigir o enfoque clínico para
o paciente e não para o número de plaquetas. Assim alguns distúrbos neurlógicos na TE estão
relacionados com a migânea e respondem a reducção de número de plaquetas e a
eritrimelalgia responde a salicilatos sem necessidade de reduzir a contagem de plaquetas. A
infuencia de estado aterosclerótico pode provocar as complicações.
Tratamento
A SV nos pacientes com TE é parecida a população geral.
A presença de número elevado de plaquetas em paciente ASXS e sem factores de risco

cardiovascular não requer TTO. Antes de começar com o TTO devemos demostrar a
trombociose como a causa do quadro clínico.
Quando o número de plaquetas supera 1000000 há um risco significativo de doença de Von

Willebrand (identificável pela reducção de actividade de ristocetina), en estas condições
salicilatos pordem promover a hemorragia. O sangramento geralmente responde ao ácido ε-
aminocapróico que pode ser administrado profilacticamente antes ou depois de uma QX
electiva. Plasmoferese não mostra eficacia comprovada e não deve ser usado na TE.
Se for necessaria a reducção de contagem de plaquetas devido a resistencia aos salicilatos nas
manifestações neurológicas relacionadas se recomenda usar a hidroxiureia, TFNα ou
anagrelida (derivado de quinazolina) mas estes fármacos não têm eficacia uniforme e podem
provocar os efeitos colaterais. Se anagrelida falhar se pode usar a hidroxiuréia.
O TTO com P32, hidroxiuréia ou agentes alquilantes não se mostra eficaz e pode originar
cancros hematológicos, portanto não se recomenda. Hidroxiureia + Aspirina são mais eficazes
na prevenção dos accidentes isquémicos transtórios que Anagrelida + Aspirina mas não o são
na prevenção de trombose venosa ou arterial. Normalizar o número de plaquetas não implica
evitar a trombose. O risco da hemorragia GI é mais elevado quando se usa Anagrelida e
Aspirina conjuntamente.
Em conclusão: a TE é mais benigna do que parecia antes e os cancros derivados se relacionam

mais com o TTO que com a propria doença, portanto a primeira obligação é não causar dano.
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095 - Policitemia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas

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95 Policitemia vera e outras doenças mieloproliferativas

95. Policitemia vera e outras doenças

Classificação de OMS de doenças mieloproliferativas

Policitemia Vera Mutações de JAK2, V617F, Predomina hiperplasia eritroide ou

 A origem em célula progenitora hematopoiética pluripotencial,

 Formação de colonias independente de Epo

A gene de JAK2 se localiza no braço curto do cromossomo 9, a perda de heterozigotismo

JAK2 V617F é a base de muitas das manifestações fenotípicas e bioquímicas de PV como:

 Elevação de fosfatase alcalina leucocitária

Contudo esta alteração não se responsabiliza completamente do fenotipo de PV já que:

 Os pacientes sem esta alteração apresentam o quadro clínico semelhante

Eritrocitose (e aumento de viscosidade de sangue) reduzem a quantidade aportada ao cérebro

Hipertensão sistólica também é uma manifestação da elevação da massa eritrocitaria.

A eritropoese normalmente é regulada pela hormona Eritropoetina:

Lugares de síntese Acções

Na eritrocitose há uma supressão de producção de Epo que reflecte:

 O aumento de transporte de O2 associado a um número aumentado de eritrocitos

Contudo se o paciente apresenta apenas a elevação de Htco ou Hb isolada ou a trombose

Na PV o volume plasmático costuma ser elevado mascarando dessa forma a a presença de

Uma vez establecida a eritrocitose absouta → determinar a etiologia.

Realizar: ↔ Sat O2 ↓ Sat O2

Um súbito aumento de massa esplénica pode induzir infarto do baço ou a caquexia

A organomegalia pode causar caquexia, desconforto mecánico e hipertensão portal.

Há um aumento de incidencia de leucemia não-linfocítica aguda mas isto se deve mais a

A eritromelalgia é uma síndrome de etiologia desconhecida que se manifesta por eritema,

A flebotomia, deficiencia de ferro e a propria doença podem aumentar o número de plaquetas

A hidroxiuréia é um antimetabolito que impede a síntese de DNA, se usa em paciente de alto

A esplenomegalia se trata com hidroxiuréia ou IFN-α (reduz a expressão de JAK2 V617F)

A anagrelida, um anticoagulante derivado de quinazolina, diminui o número de plaquetas e é

Os agentes alguilantes (clorambucil) e o fostato de sódio P32 (P32) são leucemogênicos e

Em alguns pacientes na fase terminal pode aparecer a hipertesão pulmonar pela

O transplante de MO alogénico pode ser curativo nos paciente jovens.

Mielofibrose idiopática crónica (MIC)

O esfregaço sanguineo revela as sinais de hematopoiese extramedular como:

 eritrocitos em forma de lágrima

A biopsia de MO pode ser impossível por mielofibrose.

As radiografias podem revelar as sinais de osteosclerose.

A hemaopoiese extramedular pode causar ascite, hipertensão pulmonar, obstrucção

Podem sobrevir a gota e hiperuricemia secundaria.

A presença de eritrocitos em lágrima, eritrocitos nucleados, mielocitos e promielocitos

A biopsia de MO costuma ser impossível pela presença de grande quantidade de reticulina,

Estratificação dos pacientes com MIC

A historia natural é a insuficiencia medular com anemia dependente de transfusões e

Os factores prognósticos para a aceleração de doença são:

Se existe o sequestro eplénico de eritrocitos se recomenda esplenoctomia, que també pode

Alopurinol pode controlar a hiperuricemia.

Hidroxiuréia pode ser util na controle de organomegalia.

Os glucocorticoides se usam para controlar os distúrbios imunológicos associados, podendo

O genoma de megacariocitos sofre uma reduplicação endomitótica em vez de mitótica que

A clonalidade de TE foi establecida com o uso de isoenzmas da G6FD em paciente

envolvidos. Se observaram achados semelhantes na PV. Se documentaram casos de HAD e

O tempo de protrombina e o tempo parcial de tromboplastina são normais e pode haver

Se encontramos os sideroblastos em anel podemos atribuir a trombocitose (com a mutação

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