O hiato ani�nio ou intervalo ani�nico ou anion gap � a diferen�a entre os c�tions

presentes no sangue (s�dio) e os �nions (bicarbonato e cloro). Para que a

eletroneutralidade do organismo seja mantida, a soma de todos os c�tions do nosso
corpo deve ser igual a soma de todos os �nions.[1] O principal c�tion do organismo
� o s�dio e os principais �nions s�o o bicarbonato e o cloro.[2] Considere o valor
normal de s�dio no plasma sendo 140 meq/l, o de cloro de 105 meq/l e bicarbonato de
24 meq/l. Pelo princ�pio da eletroneutralidade, a soma dos c�tions deve ser igual
ao somat�rio dos �nions, por�m, a soma do cloro com o bicarbonato n�o se iguala ao
valor do s�dio, faltado 11 unidades para isso. Essas 11 unidades faltantes s�o os
�nions n�o mensur�veis, ou seja, n�o medidos pelos exames de sangue de rotina. Essa
diferen�a que falta para igualar a soma de c�tions e �nions (que corresponde aos
�nions n�o mensur�veis) recebe o nome de "anion gap", "hiato ani�nico" ou
"intervalo ani�nico". Considera-se o valor normal de anion gap entre 12 +/- 4
mEq/L.[3]

Na pr�tica cl�nica, somente os principais eletr�litos dos sangue s�o considerados,

ou seja, os s�dio, cloro e bicarbonato[5]. Considerando o princ�pio da
eletroneutralidade, podemos dizer que:

Na+ + c�tions n�o mensur�veis = Cl- + HCO3- + �nions n�o mensur�veis

Reorganizando:

Na+ - Cl- - HCO3- = �nions n�o mensur�veis - c�tions n�o mensur�veis

Os c�tions n�o mensur�veis representam um valor m�nimo no c�lculo acima, e por isso
tamb�m s�o omitidos. Assim, a f�rmula final para calcular, ou melhor, estimar o
hiato an�nico �:

Hiato ani�nico = Na+ - (Cl- + HCO3-

)

Considerando que o hiato ani�nico corresponde aos �nions n�o mensur�veis,

conclu�mos que este � constitu�do pelas prote�nas plasm�ticas (principalmente a
albumina), pelo sulfato, fosfato e �cidos org�nicos (l�tico, c�trico e �rico).
Dentre essas subst�ncias, a albumina � a que tem maior representatividade,
constituindo o principal componente do hiato ani�nico. Por essa raz�o, em situa��es
de hipoalbuminemia, o hiato ani�nico est� reduzido. Esse fato pode interferir na
interpreta��o correta do hiato ani�nico, uma vez que este pode apresentar-se dentro
dos valores normais mesmo em pacientes com acidose metab�lica de hiato ani�nico
elevado e hipoalbuminemia. Para evitar interpreta��es equivocadas, � conveniente
corrigir o hiato ani�nico em paciente com albumina s�rica baixa, segundo a f�rmula
de Figge:[7]

Hiato ani�nico corrigido = Hiato ani�nico + 2,5(albumina normal - albumina

observada)
Onde a concentra��o normal de albumina � cerca de 4g/dL. Se a concentra��o estiver
em g/L, o fator de corre��o utilizado � 0,25.

Para garantir a eletroneutralidade do organismo e evitar ac�mulos excessivos cargas

el�tricas nos tecidos, a soma de todos os c�tions do organismo deve ser igual �
soma de todos os �nions. Glamb[4] foi um dos primeiros a estudar o ambiente i�nico
do sangue, dosando os c�tions e �nions presentes no sangue, conforme tabela abaixo:

C�tions �nions
S�dio 142 mEq/L Bicarbonato 25 mEq/L
Pot�ssio 5 mEq/L Cloro 105 mEq/L
C�lcio i�nico 5 mEq/L Fosfato 2 mEq/L
Magn�sio 3 mEq/L Sulfato 1 mEq/L
�cidos org�nicos 6 mEq/L
Prote�nas 16 mEq/L
Total 155 mEq/LTotal 155 mEq/L

Os �cidos org�nicos principais s�o o �cido l�tico, �cido c�trico e �cido �rico; j�
dentre as prote�nas, a mais importante � a albumina, com seus grupamentos
carboxilas perfazendo um total de 18 cargas negativas para cada mol�cula de
albumina.[2][5] Outras prote�nas, com menor relev�ncia, s�o as a e � globulinas.[6]

Acidose de intervalo ani�nico normal

O principal uso do hiato ani�nico � no diagn�stico diferencial das acidoses
metab�licas, as quais podem ser dividas em acidose metab�lica com hiato ani�nico
normal ou acidose metab�lica com hiato ani�nico elevado. Por�m existem outros usos
como auxiliar no diagn�stico de paraproteinemias[8], intoxica��o por brometo[9],
l�tio[10] e iodeto[11]. A hist�ria clinica do paciente muitas vezes � suficiente
para chegar ao diagn�stico correto do tipo de acidose ou intoxica��o, no entanto,
em pacientes cuja hist�ria cl�nica � desconhecida, a an�lise do hiato ani�nico �
�til no aux�lio diagn�stico.
Ao contr�rio da acidose metab�lica de intervalo ani�nico elevado, na acidose de
intervalo ani�nico normal n�o h� reten��o de �nions n�o mensur�veis e, portanto, o
hiato ani�nico n�o se altera, j� que a redu��o do bicarbonato � compensada pela
eleva��o do cloro.[4] Na acidose, o �cido em excesso se dissocia em H+, que �
rapidamente tamponado pelo bicarbonato, e sua base conjugada, ou seja, um �nion. A
excre��o renal desse �nion em excesso acarreta perda de �gua concomitante,
resultando em uma contra��o do volume extracelular, que por sua vez, leva �
reten��o de cloreto de s�dio pelos rins.[5] Em resumo, na acidose metab�lica de
hiato ani�nico normal, o bicarbonato est� consumido pois foi usado para neutralizar
o excesso de �cido ou foi perdido por via renal ou por via gastrointestinal. J� o
cloro est� elevado pois foi retido pelos rins em virtude da excre��o do �nion
conjugado ao �cido. Dessa forma, a reten��o do cloro compensa a perda de
bicarbonato contribuindo para a manuten��o da eletroneutralidade do organismo. Como
n�o h� ac�mulo de �nions n�o mensur�veis e a perda de bicarbonato � compensada pela
reten��o de cloro, o hiato ani�nico n�o se altera.[6]
Causas e diagn�stico diferencial
As causas mais comuns de acidose metab�lica de hiato ani�nico normal s�o: perda de
bicarbonato pelo trato gastrointestinal ou renal, e incapacidade renal de excretar
�cidos.[7]

O diagn�stico diferencial da acidose de intervalo ani�nico normal � relativamente

curto quando comparado com o diagn�stico diferencial de acidoses em geral.[8]

Diagn�stico diferencial da acidose metab�lica hiperclor�mica:[5]

Acidose metab�lica de intervalo ani�nico elevado

A acidose metab�lica de intervalo ani�nico elevado ou acidose metab�lica
normoclor�mica � caracterizada pelo ac�mulo de �cidos fixos no organismo sem
altera��o na concentra��o plasm�tica de cloro, resultando num intervalo ani�nico
elevado.[1]
Fisiopatologia

Acidose metab�lica com hiato ani�nico elevado

Na acidose, o �cido em excesso se dissocia em H+ e sua base conjugada, ou seja, um
�nion que far� parte do hiato i�nico. O H+ desse �cido excedente � rapidamente
tamponado pelo bicarbonato sangu�neo. O cloreto � um �nion rapidamente excretado
pelos rins, por�m os �nions diferentes do cloreto, t�m uma excre��o bem mais lenta.
[7] Assim, o ac�mulo desses �nions leva ao desenvolvimento de acidose metab�lica
com intervalo ani�nico elevado. Esse tipo de acidose � mantida enquanto o �nion
derivado da sobrecarga �cida permanecer na circula��o sangu�nea pelos seguintes
mecanismos:[8]

O �nion n�o � filtrado pelo glom�rulo, como por exemplo na insufici�ncia renal
cr�nica
O �nion � filtrado mas rapidamente reabsorvido para a circula��o sangu�nea
Altera��es em vias metab�licas impedem que o �nion seja reutilizado pelo organismo,
por exemplo: cetoacidose e acidose l�tica
A reten��o de �cido com �nion diferente do cloreto promove a eleva��o do anion gap,
acima de 12. Nesses casos, a concentra��o plasm�tica de cloro n�o se altera e por
essa raz�o essa acidose tamb�m � conhecida como acidose metab�lica com anion gap
aumentado ou normoclor�micas.[8]

Subst�ncias respons�veis pela eleva��o do intervalo ani�nico e suas respectivas

patologias associadas[1][8][10]

Condi��o cl�nica �nion e �cidos acumulados

Acidose l�tica Lactato
Cetoacidose diab�tica �-hidroxibutirato, acetoacetato
Cetoacidose alco�lica principalmente �-hidroxibutirato
Cetose de jejum �-hidroxibutirato, acetoacetato
Insufici�ncia renal cr�nica Sulfatos, fosfatos, �cidos org�nicos
Intoxica��o por metanol �cido f�rmico
Intoxica��o por etilenoglicol Oxalato e glicolato
Intoxica��o por �cido acetilsalic�lico Lactato e cetonas
Intoxica��o por tolueno �cido f�rmico, �cido hip�rico
Intoxica��o por acetaminofeno �cido piroglut�mico

Perda gastrointestinal de bicarbonato

Diarreia
F�stula ureteroent�rica - uma conex�o anormal (f�stula) entre um ureter e o trato
gastrointestinal
F�stula pancreaticoduodenal - uma conex�o anormal entre o p�ncreas e o duodeno
Acidose de etiologia renal
Acidose tubular renal
Nefrite tubulointersticial
Defici�ncia de mineralocortic�ide
Insufici�ncia renal em fases iniciais
Induzida por drogas:
Acetazolamida
Anfotericina B
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
Bloqueadores do receptor da angiotensina
Anti-inflamat�rios n�o esteroidais
Ciclosporina
Tacrolimus
Topiramato
Diur�ticos poupadores de pot�ssio: amilorida, triantereno, espironolactona
Trimetoprim
Outras
Hiperalimenta��o
Acidose dilucional: administra��o r�pida e excessiva de solu��o salina
Resinas trocadoras de c�tions
Tratamento
A terap�utica preconizada � o controle da doen�a de base quando poss�vel e
reposi��o de bicarbonato por via oral ou endovenosa nos casos mias graves, sendo
que em situa��es de acidose refrat�ria ao tratamento cl�nico otimizado, est�
indicada a di�lise.[7]

Acidose de intervalo ani�nico normal

Especialidade endocrinologia
Classifica��o e recursos externos
CID-10 E87.2
CID-9 276.2
DiseasesDB 29144
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A acidose metab�lica de intervalo ani�nico normal � caracterizada pela redu��o do
bicarbonato sangu�neo, reten��o de cloro e aus�ncia de altera��o do intervalo
ani�nico. Devido a reten��o do cloro plasm�tico, tamb�m recebe o nome de acidose
metab�lica hiperclor�mica.[1]

Altera��es do hiato ani�nico

Analisando a f�rmula do hiato ani�nico, percebe-se que este � alterado de acordo
com as varia��es na concentra��o dos eletr�litos do sangue. Situa��es onde h�
aumento dos �nions n�o mensur�veis ou redu��o dos c�tions n�o mensuraveis presentes
no sangue, (por exemplo:c�tions n�o mensur�veis pot�ssio, c�lcio, magn�sio)
promover�o e eleva��o do hiato ani�nico. Por outro lado, aumento dos c�tions n�o
mensur�veis e aumento na concentra��o de cloro e bicarbonato, levam � redu��o do
hiato ani�nico.

Baixo ou negativo
A presen�a de hiato ani�nico baixo � bastante incomum[12], algumas condi��es que
causam esta altera��es est�o listadas abaixo:[1]

Hiato ani�nico baixo

Erro laboratorial
Subestima��o do s�dio
Superestima��o do cloro
Superestima��o do bicarbonato
Hipoalbuminemia
A albumina � a prote�na ani�nica mais abundante no sangue[2], portanto, altera��es
em sua concentra��o afetam o valor do hiato ani�nico. A hipoalbuminemia provoca uma
redu��o do hiato ani�nico de tal forma que para cada 1g/dL de queda da albumina, o
hiato ani�nico reduz de 2,3 a 2,5 mEq/L.[7][13]
Gamopatia policlonal e monoclonal por IgG
O hiato ani�nico pode estar reduzido em pacientes com produ��o excessiva de
gamaglobulinas, principalmente se a prote�na em excesso for IgG, pois trata-se de
uma prote�na cati�nica.[14] A presen�a de hiato ani�nico negativo em pacientes com
gamopatia (por exemplo, mieloma m�ltiplo) est� associada �s altas concentra��es de
paraprote�nas circulantes[15], por outro lado, o tratamento quimioter�pico reduz a
concentra��o destas paraprote�nas levando � normaliza��o do hiato ani�nico.[16]
Intoxica��o por brometo
Embora o brometo seja um �nion e, em teoria, seu excesso causaria eleva��o do hiato
ani�nico, sabe-se que o efeito � oposto, ou seja, a eleva��o dos n�veis de brometo
no sangue cursa com redu��o do hiato ani�nico.[17] A raz�o para este fato � que o
brometo interfere na mensura��o do cloro, causando uma falsa eleva��o em sua
concentra��o.[18] A redu��o do hiato ani�nico na intoxica��o por brometo est�
relacionada com sua concentra��o no sangue, podendo varia de alguma unidades at�
valores negativos como -60mEq/L.[17]Atualmente o brometo � encontrado em algumas
f�rmacos como o brometo de piridostigmina, usado no tratamento de miastenia gravis.
[19]
Intoxica��o por l�tio
Por ser um c�tion normalmente n�o mensur�vel, o l�tio em concentra��o elevada no
sangue promove a redu��o do hiato ani�nico.[10]
Hipercalcemia
Segundo Oster e colaboradores[20], a hipercalcemia secund�ria ao
hiperparatireoidismo est� associada a uma redu��o no hiato ani�nico; j� a
hipercalcemia secund�ria a doen�as neopl�sicas n�o alterou o hiato ani�nico.
S�ndrome de secre��o inapropriada de horm�nio antidiur�tico
Nesta situa��o, a hiponatremia sem altera��o do bicarbonato s�rico, promove queda
consider�vel do hiato ani�nico, com valores medidos pr�ximo a zero.[21]
Polimixina B
A polimixina B, um antimicrobiano usando no tratamento de infec��o por germes Gram
negativos, possui propriedades cati�nicas com capacidade de promover a redu��o do
hiato ani�nico.[22]
Intoxica��o por iodeto
O iodeto, assim como o cloreto e o brometo, pertence a fam�lia dos haletos. O
excesso de iodeto, assim como no caso da intoxica��o por brometo, causa uma redu��o
no hiato ani�nico.[11] N�o se sabe ao certo se o mecanismo pelo qual o iodeto
altera o hiato ani�nico � igual ao do brometo, ou seja, interfer�ncia na dosagem de
outros haletos, no caso, o cloro.[1]
Hiato ani�nico negativo
Erro laboratorial
Intoxica��o por brometo
Intoxica��o por iodeto
Mieloma m�ltiplo
Elevado
O hiato ani�nico elevado � uma situa��o mais prevalente, principalmente em
pacientes hospitalizados.[23] Algumas causas s�o citadas abaixo:[1]

Acidose metab�lica secund�ria ao ac�mulo de �nions n�o mensur�veis

Ver artigo principal: Acidose metab�lica de intervalo ani�nico elevado
Erro laboratorial
Hipovolemia severa
Hiperalbuminemia devido a hemoconcentra��o
Alcalose metab�lica
A alcalose metab�lica est� associada a eleva��o do hiato ani�nico.[24] A explica��o
proposta para isso � a eleva��o da concentra��o da albumina s�rica encontrada
nestes casos.[1]
Hiperfosfatemia severa
A hiperfosfatemia severa est� associada a uma grande aumento do hiato ani�nico j�
que o fosfato � contabilizado como um �nion n�o mensur�vel.[25]
Aumento de paraprote�nas ani�nicas
A IgA comporta-se como uma prote�na ani�nica, portanto em situa��es onde sua
concentra��o s�rica est� aumentada, por exemplo, no mieloma m�ltiplo produtor de
IgA, pode ocorrer aumento do hiato ani�nico.[15]