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Caso Clínico

Case Report

Lina Carvalho1 Tumor carcinóide do timo – Caso clínico


Luís Eugénio Fernandes2
Filipe Ferreira3
Filipa Januário3 Thymic carcinoid – case report
Diogo Robles3
Inês Sanches3
Edgar Vaz3 Recebido para publicação/received for publication: 09.04.28
Manuel Antunes2 Aceite para publicação/accepted for publication: 09.07.08

Resumo Abstract
Os tumores neuroendócrinos primários representam Primary neuroendocrine tumours (carcinoid tu-
cerca de 4% do total dos tumores do mediastino an- mours) account for about 4% of anterior mediastinal
terior, incluindo o timo, afectando mais homens que tumours concerning thymus localization. They ap-
mulheres numa razão de 3:1 e apresentando uma pear to have a male predilection (3:1 ratio) and occur
maior incidência entre os 40 e os 60 anos. Antiga- mostly between 40 and 60 years of age. Classified pri-
mente classificados como timomas, desde 1972 são marily as thymomas, they have been considered a dif-
considerados um grupo distinto de neoplasias tími- ferent group of thymic neoplasia since 1972. They
cas, podendo ser biologicamente activos, estando so- can be biologically active, mostly associated with
bretudo associados à síndroma NEM-1 (19 a 25% MEN-1 (19-25% of patients and more aggressive in
dos doentes, sendo nestes casos mais agressivos). these cases).
São descritos como tendo grande progressão local, re- As a locally invasive disease, with recurrence and me-
corrência e metástases em elevada percentagem de ca- tastasis in a high percentage of cases, it correlates with
sos, o que determina um mau prognóstico. O estadia- a poor prognosis. Staging is the most important de-
mento é o parâmetro mais importante para determinar terminant of survival. Encapsulated tumours diag-
a sobrevida. Tumores detectados em fase precoce e nosed in early stages have an excellent prognosis,
capsulados associam-se a um excelente prognóstico, while locally invasive tumours in more advanced
enquanto em estádios avançados, localmente invasi- stages have a relatively poor prognosis as happens
vos, têm prognóstico relativamente pobre. with thymomas.

1 Anatomia Patológica
2 Cirurgia Cardiotorácica
3 Alunos da disciplina de Oncologia – 6.º ano – Medicina – Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra/6th year Oncology medical students

e-mail: lcarvalho@huc.min-saude.pt

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Tumor carcinóide do timo – Caso clínico
Lina Carvalho, Luís Eugénio Fernandes, Filipe Ferreira, Filipa Januário, Diogo Robles, Inês Sanches, Edgar Vaz, Manuel Antunes

A remoção cirúrgica completa, para todos os tumores Complete surgical removal is the critical factor for
tímicos, é a base da terapêutica e o factor crítico para long-term survival rates and the basis for treatment of
a sobrevivência a longo prazo, independentemente do all thymic tumours, independent of histologic type.
tipo histológico. São uma causa de morte importante, As an important cause of death, especially in carci-
nomeadamente os tumores associados a NEM-1 e sín- noid tumours associated with MEN-1 and Cushing’s
droma de Cushing, e há autores que defendem a reali- syndrome, some authors advocate the need for profi-
zação de timectomia profiláctica nestes doentes. lactic thymectomy in these patients.

Rev Port Pneumol 2010; XVI (1): 177-185 Rev Port Pneumol 2010; XVI (1): 177-185

Palavras-chave: Timo, carcinóide, prognóstico. Key-words: Thymus, carcinoid, prognosis.

Introdução fócitos T à medida que estes migram do cór-


O timo localiza-se no mediastino anterior, tex para a medula. Esta determinação
deriva da 3.ª bolsa faringobraqueal e começa embrionária vai permitir entender a histogé-
a sua formação a partir da 6.ª semana in ute- nese dos timomas1.
ro. Histologicamente é constituído por tú- Em 1999, a Organização Mundial de Saú-
bulos epiteliais que se organizam em lóbulos de (OMS) actualizou a classificação dos
tímicos, formando o córtex e a medula. O tumores do timo. A classificação dos timo-
córtex é rico em linfócitos T e tem poucas mas baseia-se na avaliação histológica da
células epiteliais, ao contrário da medula, componente neoplásica epitelial e quanti-
onde predominam células epiteliais. Ao lon- dade relativa do componente linfocítico
go destas zonas ocorre a maturação dos lin- não neoplásico15 (Quadro I), sendo a sua
aplicação consensual. Foi mantida na edi-
Quadro I – Classificação histológica dos timomas (WHO 2004) ção de 20042-4.
Os carcinomas neuroendócrinos estão in-
A Timoma benigno Timoma medular cluídos no grupo de tumores designado por
AB Timoma misto carcinoma tímico e abrangem os tipos his-
B1 Timoma maligno I Timoma de predomínio cortical
tológicos seguintes: carcinoma neuroendó-
B2 Timoma cortical
crino bem diferenciado (carcinóide típico e
B3 Carcinoma tímico bem diferenciado
C Timoma maligno II Carcinoma epidermóide queratinizante atípico) e carcinoma neuroendócrino pouco
Carcinoma linfoepitelioma-like diferenciado (carcinoma neuroendócrino de
Carcinossarcoma células grandes e carcinoma neuroendócri-
Carcinoma de células claras no de células pequenas) semelhando a clas-
Carcinoma basalóide
Carcinoma mucoepidermóide sificação deste grupo de tumores no brôn-
Carcinoma indiferenciado quio e pulmão2,5-8.

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Na edição de 2004 foram também acrescen- Caso clínico


tados os tipos histológicos seguintes ao gru- Doente do sexo masculino, com 37 anos,
po do tumores epiteliais do timo: admitido nos Hospitais da Universidade de
Coimbra em Julho de 2006 devido a des-
– Tumor tímico epitelial combinado: neo- conforto retroesternal recente, sem história
plasia que tem pelo menos duas áreas dis- de tosse, expectoração, dispneia ou queixas
tintas, cada uma correspondendo ao ti- constitucionais. Tinha antecedentes pessoais
moma e/ou carcinoma tímico, incluindo de amigdalectomia aos 9 anos, esteatose he-
o carcinoma neuroendócrino (a combina- pática e litíase renal esquerda (detectados
ção mais frequente é o tipo B2 e o B3, por ecografia abdominal em 2006). Sem
seguido do tipo B3 combinado com o car- alergias conhecidas, o doente tinha cessado
cinoma tímico das células escamosas); hábitos tabágicos (30 UMA) um ano antes e
– Timoma micronodular: 1% a 5% dos ti- referia consumo moderado de álcool. Apre-
momas é encapsulado e raramente está sentava um bom estado geral, sem alterações
associado à miastenia gravis. Poderá estar ao exame físico.
associado ao tipo A; Na recolha analítica observou-se hemoglobi-
– Timoma metaplásico bifásico: designado na de 20,4 g/dl (N=14-18 g/dl) e VS de 37
anteriormente como “timoma com estro- mm/h (N<15 mm/h). A radiografia torácica
ma pseudosarcomatoso” e “carcinoma (Rx tórax) mostrou uma massa de contorno
metaplásico de baixo grau”; regular e bem definido, com procidência no
– Carcinoma e adenocarcinoma; bordo esquerdo do mediastino, a nível da ja-
– Carcinoma com t15,19. nela aortopulmonar. A tomografia axial
computorizada torácica (TACt) revelou uma
Os tumores do timo são raros, mas são os massa de tecidos moles no mediastino ante-
tumores do mediastino anterior mais fre- rior, de localização justaaórtica, bem delimi-
quentes nos adultos (representam cerca de tada e de contornos ligeiramente polilobula-
50% das massas com esta localização) e a dos, com cerca de 4,7×3,7 cm, com plano de
maioria dos doentes está entre os 40-60 anos clivagem com as estruturas adjacentes, so-
de idade. A etiologia continua desconhecida frendo realce periférico após contraste intra-
e actualmente nenhuma anomalia cromos- venoso, não se detectando adenopatias
sómica foi associada ao tipo histológico es- mediastino-hilares (Fig. 1). A broncofibros-
pecífico de timoma ou carcinoma tímico. A copia, provas de função respiratória e ECG
incidência é semelhante em ambos os sexos, não revelaram alterações.
embora alguns estudos mostrem uma ligeira Cerca de três semanas depois do episódio
predominância do sexo masculino, nomea- clínico, o doente foi submetido a interven-
damente do carcinoma tímico9-11. ção cirúrgica para excisão da massa medias-
Os autores apresentam um caso de carcinói- tínica, por esternotomia mediana, com dis-
de tímico e abordam o comportamento clí- secção da loca tímica, sem complicações
nico desta entidade com base na literatura intra ou pós-operatórias.
disponível, estabelecendo uma comparação A peça operatória consistia numa formação
com os restantes tumores do timo. nodular com 46 g de peso e 6,5×3,5×3,8 cm

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A B C

D E F
Fig. 1 – A: corte da TACt pré-operatória; B: caracterização da localização intratímica da neoplasia pela CK 19 e negatividade das células neoplásicas,
CK19 X 40; C: padrões trabecular e sólido, HE X 100; D: marcação granular da cromogranina citoplasmática (TTF-1 negativa), cromogranina X 200; E:
mitose visível, HE X 200; F: índice proliferativo superior a 10%, Ki 67 X 200

de dimensões, envolvida por uma fina cápsu- normais; cortisol sérico de 26,0 μg/dl (N =
la brilhante e acinzentada, com áreas suspei- = 5-25 μg/dl) e cortisol urinário de 139
tas de invasão. O padrão histológico corres- μg/24h em 3150cc (N = 10-80 μg/24h).
pondia a um tumor carcinóide com padrão O cintigrama com pentetreótido-In111 (re-
sólido e trabecular, intratímico e sem invasão ceptores de somatostatina) não mostrou
da cápsula do órgão, áreas extensas de necro- lesões; no entanto, havia dois pequenos fo-
se e índice mitótico superior a 10% (Ki 67). cos de valorização duvidosa no andar mé-
Por imunoistoquímica, as células neoplásicas dio do mediastino posterior, pelo que um
mostraram positividade citoplasmática para mês após a cirurgia realizou radioterapia
cromogranina e queratina (Fig. 1). Três gân- adjuvante em 28 fracções de 180 cGy,
glios linfáticos mediastínicos não apresenta- numa dose total de 50,40Gy (fotões de 18
vam metástases, permitindo classificar este MV). Durante este tratamento surgiu eri-
carcinoma neuroendócrino bem diferenciado tema da pele irradiada e disfagia discreta
no estádio I da classificação de Masaoka (T1 para sólidos. Após o término da radiotera-
N0 Mx). pia adjuvante, decidiu-se pela não realiza-
No período pós-operatório foram realizados ção de quimioterapia. Aos 6 meses de pós-
doseamentos hormonais: ACTH e PTH -operatório, foi realizada uma ressonância

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magnética nuclear torácica (RMNt), onde Cushing13,21), por vezes também a produção
se observou no lobo superior do pulmão de HAD3 e PTH16 e já foram reportados ca-
esquerdo (segmento ápico-posterior) uma sos de secreção de calcitonina e ß-HCG16.
área de hipersinal ligeiro, compatível com Não estão no entanto relacionados com a
processo inflamatório em resolução ou síndroma carcinóide ou miastenia gravis, ao
processo fibrótico residual. contrário de outros tumores tímicos. Apro-
Actualmente, 2009, o doente é vigiado em ximadamente 30% dos casos são assintomá-
consultas de oncologia médica e radiotera- ticos na altura do diagnóstico, sendo encon-
pia, não apresentando alterações clínicas ou trados acidentalmente através da realização
imagiológicas. de RX tórax14 ou TACt. A apresentação clí-
nica do caso actual enquadra-se nas mani-
festações devidas a efeito de massa local,
Discussão nomeadamente sob a forma de desconforto
Os tumores neuroendócrinos do timo são retro-esternal recente. Embora a associação
tumores pouco frequentes, representando com a síndroma de Cushing seja frequen-
até 4% do total dos tumores do mediastino te21, o caso presente não demonstrou clínica
anterior e menos de 1,8% do conjunto de sugestiva14-16.
tumores neuroendócrinos8. Antigamente O diagnóstico clínico de um tumor tímico é
classificados como timomas, desde 1972 feito essencialmente por meios imagiológicos:
que são considerados um grupo distinto de no RX do tórax identifica-se uma massa lobu-
neoplasias tímicas11. São neoplasias que lada e mais de 90% dos casos estão localizados
afectam mais o homem que a mulher, numa ao mediastino anterior9, não permitindo esta-
razão 3:1, com maior incidência entre os 40 belecer diagnóstico diferencial entre os dife-
e os 60 anos. O caso clínico apresentado diz rentes tipos histológicos; a TACt permite lo-
respeito a um doente do sexo masculino de calizar a neoplasia com maior precisão
37 anos, aproximando-se desta maneira do anatómica, a sua relação com as estruturas ad-
pico de incidência12,13. jacentes e características que possam fazer sus-
A apresentação clínica mais frequente diz peitar de malignidade. No caso, a radiografia
respeito a manifestações relacionadas com do tórax e a TAC torácica identificaram uma
efeito de massa local (tumores entre 6-20cm massa mediastínica com plano de clivagem
de maior diâmetro), sendo os sintomas mais com as estruturas adjacentes. Para diagnóstico
comuns a dor ou desconforto torácico, tos- também podemos recorrer à medicina nuclear
se, dispneia ou síndroma da veia cava supe- e a doseamentos hormonais, uma vez que os
rior. Podem estar associados a síndroma de carcinóides tímicos estão frequentemente as-
neoplasias endócrinas múltiplas tipo 1 sociados a NEM-1 e a síndromas paraneoplá-
(NEM-1) em aproximadamente 19-25% sicas, nomeadamente com manifestações do
dos doentes17, tendo estes casos comporta- síndroma de Cushing, como já referido. O
mento mais agressivo. Podem ser biologica- doente não apresentava alterações significati-
mente activos (33%), segregando um con- vas no cintigrama com pentetreótido-In111,
junto de hormonas, entre as quais se destaca tendo no entanto aumento dos níveis séricos
a ACTH (estando associado a síndroma de e urinários de cortisol17-19.

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À observação macroscópica, o carcinóide nóide atípico do timo. A caracterização his-


tímico apresenta-se como uma massa acin- tológica dos tumores neuroendócrinos do
zentada com ou sem focos de necrose10. Em timo e recomendações para a sua classifica-
microscopia apresenta mais vulgarmente ção acompanham os conhecimentos para
um padrão organóide, possível microcalci- os tumores neuroendócrinos do pulmão e
ficação, vascularização marcada e pode es- do aparelho digestivo20-23.
tar presente invasão linfática e vascular. Por Os tumores tímicos podem ser estadiados
imunoistoquímica, as células tumorais por vários sistemas, nomeadamente pelo sis-
mostram positividade para citoqueratinas tema TNM ou pelos critérios de Masaoka. O
de baixo peso molecular (CAM 5,2), em sistema de Masaoka5 (Quadro II) correspon-
100% dos casos, queratinas de largo espec- de a uma classificação histoclínica com base
tro (88%) e para marcadores neuroendócri- no grau de invasão local e à distância12 e é
nos como a cromogranina A (75% dos ca- mais utilizada do que o estadiamento TNM.
sos), sinaptofisina (72%), Leu 7/CD 57 Classifica os tumores em 4 estádios (I – IV):
(68%) e enolase neuronioespecífica (NSE) no estádio I o tumor está completamente
em raros casos6,8. No caso clínico reportado capsulado e microscopicamente não apresen-
o tumor apresentava-se como uma massa ta invasão da cápsula; no estádio II já há inva-
capsulada acinzentada, com áreas sugestivas são da cápsula, tecido adiposo mediastínico
de necrose e histologicamente com um pa- e/ou pleura mediastínica, mas não dos órgãos
drão sólido e trabecular, sem invasão da vizinhos (pericárdio e coração, grandes vasos
cápsula tímica. A marcação imunoistoquí- ou pulmão); caso isso ocorra será classificado
mica mostrou positividade para queratina no estádio III; no estádio IV ocorre dissemi-
MNF116 e cromogranina no citoplasma nação metastática por via linfática ou hema-
das células neoplásicas, características de togénica. Segundo estes critérios, o tumor
tumor carcinóide com qualquer localiza- em estudo foi classificado no estádio I. Se-
ção. Foram identificas mitoses em HE em gundo o sistema TNM, caracteriza-se como
número superior a 2 por 10 HPF (campos T1 (sem invasão da cápsula ou envolvimento
de grande ampliação) e o índice mitótico de tecidos adjacentes), N0 (sem metástases
era superior a 10% pela marcação da histo- dos nódulos linfáticos) e M0 (pois nos exa-
na nuclear Ki 67 (Fig. 1). Desta forma, a mes realizados não foram confirmadas me-
neoplasia foi classificada como carcinoma tástases à distância)17,24,25.
neuroendócrino bem diferenciado – carci- Num estudo genético recente demonstrou-
-se alterações cromossómicas específicas que
Quadro II – Classificação de Masaoka não foram observadas em tumores carcinói-
Estádio Critérios de diagnóstico
des com outras localizações (aparelho diges-
I Microscopia – sem invasão da cápsula tivo, esporádicos ou associados a NEM-1).
II Invasão local (cápsula, gordura mediastínica e/ou pleura mediastínica) O facto de não terem sido detectadas altera-
III Invasão dos órgãos vizinhos ções cromossómicas em 11q13 suporta a
IV A Disseminação pleural e/ou pericárdica distinção entre este tumor e o grupo de tu-
IV B Disseminação por via linfática ou hematogénea mores que se integram no NEM-1, onde
Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, Tanioka D. Follow-up studies of thymomas with special reference
to their clinical stages. Cancer 1981; 48:2485-2492
estão expressas em 36% dos casos18,19. Con-

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sequentemente, deve ser considerada a exis- sos de doença metastática generalizada ou


tência de um mecanismo citogenético dis- quando a invasão de estruturas vitais torna a
tinto no desenvolvimento do carcinóide ressecção curativa inviável. Tendo em conta
tímico, comparativamente aos outros carci- que estes tumores apresentam radiossensibi-
nóides. No caso clínico descrito, o doente lidade razoável, a radioterapia é utilizada
não apresentava outras neoplasias, daí que sobretudo para controlo local da doença e
se tenha optado por não fazer o seu estudo melhoria sintomatológica, apresentando ex-
citogenético14,26-28 celentes resultados, nomeadamente na sín-
O diagnóstico diferencial do carcinóide tí- droma de Cushing. É uma forma de trata-
mico é feito com outros tumores mediastí- mento muitas vezes preconizada, sendo
nicos primários, nomeadamente o timoma, normalmente utilizadas doses de 50-60Gy,
o paraganglioma, o linfoma, adenoma/car- e poderá ser aplicada em regime pós-
cinoma da paratiróide e carcinoma medular -operatório, eliminando assim a necessidade
da tiróide. A diferenciação mais difícil e im- de operar num campo irradiado, optimizan-
portante prende-se com o timoma, princi- do ainda o efeito biológico por evitar a in-
palmente o carcinoma de células escamosas/ terrupção da irradiação. A aplicabilidade da
/epidermóide do timo em pequenas amos- quimioterapia nestes tumores é discutível,
tras de tecido biopsado, sendo ambos posi- visto ainda não ter sido encontrado um regi-
tivos para a queratina de adesão celular me satisfatório, aplicando-se os conheci-
CAM 5,2. Os timomas não expressam mar- mentos adquiridos para outras localizações
cadores neuroendócrinos como a cromogra- Vários fármacos foram administrados, como
nina ou a sinaptofisina7. Os paragangliomas a cisplatina (utilizada no carcinoma tímico)
mediastínicos têm positividade celular para e também o 5-fluorouracilo, a estreptozoci-
os marcadores neuroendócrinos e não apre- na e o α-interferão (agentes utilizados com
sentam a citoqueratina CAM 5,2; os tumo- sucesso nos tumores neuroendócrinos intes-
res da paratiróide têm secreção celular PAS tinais), sem benefícios significativos. No
positiva; no carcinoma medular da tiróide, presente caso efectuou-se timectomia total
as células têm positividade citoplasmática através de esternotomia mediana associada a
para calcitonina e para o CEA (antigénio radioterapia pós-operatória (28 sessões com
carcinoembrionário)11,29,30 dose total de 50,40 Gy), tratamento que se
A cirurgia continua a ser a principal medida enquadra nos padrões vigentes11,31-33.
terapêutica preconizada para o tratamento Tratando-se de uma doença com grande
de todos os rumores do timo, onde se in- progressão local possível, recidiva e me-
cluem os tumores neuroendócrinos. O ob- tastização em elevada percentagem de ca-
jectivo é a ressecção completa de todo o tu- sos, apresenta um mau prognóstico geral.
mor, incluindo zonas de invasão local e A ressecção cirúrgica incompleta, a pre-
metástases regionais. O doente poderá tam- sença de síndroma de Cushing16 ou NEM-
bém beneficiar de terapêutica regional ou -120, recidiva após a químio e radioterapia
sistémica adicional, rádio ou quimioterapia e presença de metástases são factores asso-
adjuvante, considerada nas situações em que ciados a pior prognóstico. O estadiamen-
a cirúrgica não está indicada, como nos ca- to é a condicionante mais importante para

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a sobrevivência, sendo a sobrevida média cific for lung primary typical and atypical carcinoids:
de 28% e 10% aos 5 e 10 anos, respectiva- TTF-1-positive carcinoids are predominantly in periph-
eral location. Human Pathology 2004; 35(7):825-831.
mente8. São uma causa de morte impor-
7. García-Yuste M, Matilla J, Cueto A, Paniagua J, Ra-
tante, nomeadamente nos casos associa- mos G, Cañizares M, Muguruza I. Typical and atypical
dos a NEM-1 e síndroma de Cushing, e carcinoid tumours: analysis of the experience of the
existem autores que defendem a realização Spanish multi-centric study of neuroendocrine tumours
de timectomia profiláctica nestes doen- of the lung. Eur J Cardio-Thorac Surg 2007; 31:192-
tes17. No presente caso existem indicado- -197.
res que apontam para um bom prognósti- 8. García-Yuste M, Matilla J, Alvarez-Gago T, Duque J,
Heras F, Cerezal L, Ramos G. prognostic factors in neu-
co, como seja o facto de ter sido realizada
roendocrine lung tumors: a Spanish multicenter study.
uma cirurgia com ressecção total da neo- Ann Thorac Surg 2000; 70:258-263.
plasia e não estar associada a síndroma de 9. Economopoulos G, Lewis J, Lee M, et al. Carcinoid
Cushing4,13,14,26,34. tumours of the thymus. Ann Thorac Surg 1990; 50:58-
Pode concluir-se que os tumores neuroen- -63.
dócrinos do timo têm uma baixa incidência, 10. Moran C, Suster S. Spindle-cell neuroendocrine car-
relativamente a outras neoplasias do timo, cinomas of the thymus (spindle-cell thymic carcinoid): a
clinicopathologic and immunohistochemical study of
mas são tumores malignos de mau prognós-
seven cases. Mod Phatol 1999; 12:587-591.
tico e, por isso, devem ser diferenciados dos 11. Moran C, Suster S. Thymic neuroendocrine carci-
restantes tumores mediastínicos anteriores e nomas with combined features ranging from well dif-
estabelecer a sua origem primária. O trata- ferentiated (carcinoid) to small cell carcinoma. Am J
mento de escolha é a ressecção cirúrgica to- Clin Pathol 2000; 113:345-350.
tal, com possível terapêutica adjuvante de 12. Engels E, Pfeiffer R. Malignant thymoma in the
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associations with subsequent malignancies. Int J Cancer
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