Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.

MED RESUMOS 2012

NETTO, Arlindo Ugulino.
FARMACOLOGIA

ANTIPARKINSONIANOS
(Professora Edilene Bega)

Descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817, a doença de Parkinson ou mal de Parkinson €
caracterizada por uma desordem progressiva do movimento devido • disfun‚ƒo dos neur„nios secretores de dopamina
nos g…nglios da base, que controlam e ajustam a transmissƒo dos comandos conscientes vindos do c†rtex cerebral para
os m‡sculos do corpo humano. James Parkinson descreveu os seguintes sinais da doen‚a:
 Tremor em repouso: primeiro sintoma que se manifesta (justamente por uma
falta de regula‚ƒo do comando do movimento em nˆvel dos n‡cleos da
base), € um tipo de tremor que se manifesta quando o indivˆduo nƒo realiza
nenhuma a‚ƒo com o membro. Por€m, quando o paciente move o membro,
o tremor tende a parar, retornando quando o indivˆduo o membro entra em
repouso novamente. ‰ caracterizado ainda por ser um sinal precoce da
doen‚a, e que aumenta com o estresse.
 Rigidez: manifesta-se na forma de hipotonia.
 Bradicinesia/Hipocinesia: movimentos mais lentificados devido ao t„nus
aumentado da musculatura. HŠ uma dificuldade para iniciar os movimentos
al€m de uma perda dos movimentos automŠticos. Reduz-se, tamb€m, a
amplitude dos movimentos.
 Postura em Flexƒo: tamb€m associado • rigidez. Inicia-se nos bra‚os e vai
progredindo para o tronco e membros inferiores.
 Perda de Reflexos Posturais
 Fen„meno de Congelamento: hŠ um bloqueio motor, incapacidade
transit†ria de executar movimentos ativos, apraxia da abertura das
pŠlpebras. Os p€s parecem “grudados no chƒo”.

CLASSIFICA•‚O
O parkinsonismo € entendido como uma sˆndrome hipocin€tica de diversas etiologias, sendo um dos mais
frequentes dist‡rbios motores decorrentes de lesƒo do sistema nervoso central. ‰ vŠlido salientar que parkinsonismo nƒo
€ sinonˆmia para doen‚a de Parkinson. Na realidade, a doença de Parkinson € considerada um parkinsonismo idiopŠtico
(ou primŠrio), isto €, sem causa conhecida. Quando a causa da sˆndrome parkinsoniana € identificŠvel, temos um quadro
de parkinsonismo secundŠrio (e pode ser causado por drogas, intoxica‚•es ex†genas, forma‚•es expansivas
intracranianas, etc.).
A doen‚a de Parkinson, propriamente dita, € idiopŠtica, ou seja € uma doen‚a primŠria de causa obscura. A
degenera‚ƒo que ocorre na doen‚a de Parkinson € por muitas vezes atribuˆda a neurotoxinas ambientais, fatores
oxidativos, fatores gen€ticos ou envelhecimento cerebral. O que ocorre € uma degenera‚ƒo e morte celular dos
neur„nios produtores de dopamina da via nigro-estriatal, ou seja, ocorre morte dos neur„nios que secretam dopamina
entre a subst…ncia negra do mesenc€falo e o corpo estriado (n‡cleo caudado e put…men), sendo estes neur„nios
indispensŠveis para a regula‚ƒo da motricidade.

EPIDEMIOLOGIA
Nos Estados Unidos, a prevalŽncia da Doen‚a de Parkinson € de 160 por 100.000 pessoas, embora haja uma
tendŽncia de aumento desta prevalŽncia. HŠ mais de um milhƒo de pacientes s† nesse paˆs. Em outros paˆses
desenvolvidos a incidŽncia € semelhante.
Cerca de 80% dos casos de Parkinsonismo acontecem na idade m€dia de 55 anos (20 aos 80 anos). Quando a
doen‚a se desenvolve em indivˆduos menores de 20 anos, diz-se Parkinsonismo juvenil. Acomete 3 homens para cada 2
mulheres, com uma prevalŽncia de 160 casos/100.000 hab. Aos 70 anos, a prevalŽncia sobe para 550casos/100.000
hab.

ETIOLOGIA E PATOGENIA
A doen‚a de Parkinson € idiopŠtica. Admite-se que hŠ uma perda progressivas de 60% dos neur„nios secretores
de dopamina da via nigro-estriatal. Quando o diagn†stico € feito atrav€s da manifesta‚ƒo dos sintomas, diz-se que jŠ
ouve cerca de 80% dessa degenera‚ƒo, ou seja, jŠ existe um grande comprometimento. O problema € que a terapŽutica
que existe para minimizar os sintomas causados por esta degenera‚ƒo nƒo € suficiente para evitar a perda de outras
fibras dopamin€rgicas.
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O parkinsonismo induzido por drogas (Parkinsonismo secundário farmacológico) se dŠ por bloqueio dos
receptores para dopamina, como os que fazem as drogas antipsic†ticas (neurol€pticos tˆpicos, principalmente), que
bloqueiam os receptores de dopamina da via mesolˆmbica e, de maneira indireta, bloqueiam os receptores de dopamina
da via nigro-estriatal. Geralmente, este tipo de parkinsonismo € encerrado quando se retira a administra‚ƒo da droga,
sem que seja necessŠria a utiliza‚ƒo de drogas antiparkinsonianas.

FISIOPATOLOGIA DA D OEN•A DE P ARKINSON

Na doen‚a de Parkinson, do ponto de vista fisiopatol†gico, admite-se que ocorre uma degenera‚ƒo dos
neur„nios secretores de dopamina da via nigro-estriatal. Atribui-se esta degenera‚ƒo a uma a‚ƒo mais intensificada de
radicais livres, jŠ que o sistema anti-oxidadante nƒo € tƒo eficaz em tais pacientes.
Como se sabe, o bom funcionamento do comando motor depende da integridade dos n‡cleos da base e de vias
subsidiŠrias que auxiliam neste comando. Uma destas vias € composta pela subst…ncia negra do mesenc€falo. Seus
neur„nios secretam dopamina como neurontransmissor principal. Esta dopamina deve interagir com receptores
dopamin€rgicos de n‡cleos da base (mais especificamente, do striatum, formado pela cabe‚a do n‡cleo caudado e pelo
put…men). A a‚ƒo ativadora da dopamina sobre os receptores D1 e inibidora sobre os receptores D2 do striatum €
responsŠvel por um equilˆbrio fundamental que, ao t€rmino do circuito, resulta em uma estimula‚ƒo cortical adequada (a
partir de uma inibi‚ƒo adequada do tŠlamo) para a produ‚ƒo do movimento via tracto c†rtico-espinhal.

Na doen‚a de Parkinson, de forma resumida, ocorre uma diminui‚ƒo da ativa‚ƒo dos receptores D1 e uma
ativa‚ƒo dos receptores D2 (note que € um padrƒo contrŠrio ao normal, justamente devido • falta de dopamina na via
nigro-estriatal). Este detalhe desregula todo o circuito dos n‡cleos da base e, com isso, toda a programa‚ƒo motora:
fibras comandadas pelos receptores D1 deixam de inibir adequadamente o globo pŠlido medial, enquanto que fibras
colin€rgicas comandadas por receptores D2, de uma forma indireta (via n‡cleo subtal…mico), acabam excitando demais
este globo pŠlido. Como resultado disso, o globo pŠlido medial, por ter uma natureza inibit†ria, passa a exercer uma
a‚ƒo inibit†ria exagerada sobre o tŠlamo, o qual excita pouco o c†rtex motor e este, via tracto c†rtico-espinhal, estimula
pouco os neur„nios motores da medula, promovendo a bradicinesia caracterˆstica do parkinsonismo.
Vale salientar ainda que os receptores D2 do striatum sƒo responsŠveis por fibras colin€rgicas que estimulam a
secre‚ƒo de GABA (neurotransmissor inibit†rio) pelas fibras que, quando ativadas, inibem o globo pŠlido lateral, o qual
seria responsŠvel por modular o efeito excitat†rio do n‡cleo subtal…mico sobre o globo pŠlido medial. Portanto, em
condi‚•es normais, a dopamina inibe a produ‚ƒo de acetilcolina no striatum; em condi‚•es patol†gicas, com a carŽncia
de dopamina, ocorre aumento da acetilcolina, o que corrobora com a inibi‚ƒo excessiva do tŠlamo.
Portanto, o que acontece na doen‚a de Parkinson €
um quadro inverso ao que acontece na psicose: nesta, a
dopamina encontra-se em elevadas concentra‚•es,
principalmente, na via mesolˆmbica, acompanhado de queda
nos nˆveis centrais de acetilcolina. JŠ no Parkinsonismo, a
dopamina encontra-se em baixas concentra‚•es (no esquema
da balan‚a, encontra-se “mais leve”), quando comparada aos
nˆveis de acetilcolina. O objetivo terapŽutico, no intuito principal
de tratar os sintomas, € entƒo equilibrar a “balan‚a DOPAMINA
x ACETILCOLINA” com o uso de agonistas dopamin€rgicos,
que tenham a‚ƒo principal na via nigro-estriatal (o que nem
sempre € possˆvel), aumentando a secre‚ƒo de dopamina
nesta via no intuito de frear a secre‚ƒo de acetilcolina.

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Do ponto de vista anátomo-patológico, a característica principal da

Doença de Parkinson se baseia na perda de neurônios dopaminérgicos na
substância negra. É possível que a doença de Parkinson seja devida a
defeitos sutis nas enzimas envolvidas na degradação das proteínas alfa-
nucleina e/ou parkina (no Parkinsonismo genético o defeito é no próprio
gene da alfa-nucleina ou parkina e é mais grave). Esses defeitos levariam
à acumulação de inclusões dessas proteinas ao longo da vida (sob a
forma dos corpos de Lewy visiveis ao microscópico), e traduziriam-se na
morte dos neurônios que expressam essas proteínas (apenas os
dopaminérgicos) ou na sua disfunção durante a velhice. O local primordial
de degeneração celular no parkinsonismo é a substância negra, pars
compacta, presente na base do mesencéfalo.
Macroscopicamente, ocorre palidez da substância negra e do
locus ceruleus. Microscopicamente, há perda de neurônios com
proliferação das células gliais. Os neurônios afetados remanescentes
apresentam característicos corpos de Lewy, inclusões citoplasmáticas
eosinofilicas (absorvem o corante eosina) contituidas por alfa-nucleina e
parkina, além de outras proteínas.

FƒRMACOS A NTIPARKINSONIANOS
O tratamento que será abordado agora é o medicamentoso, embora haja novos tratamentos cirúrgicos e
psicoterápicos que se mostraram efetivos na redução e prevenção dos sintomas. Como vimos anteriormente, do ponto
de vista bioquímica, a dopamina encontra-se em baixas concentrações com relação à acetilcolina. O objetivo terapêutico
é, então, equilibrar a balança entre os dois neurotransmissores, elevando a dopamina, e reduzindo os níveis de
acetilcolina.
A terapêutica ainda não tem a capacidade de restaurar as fibras dopaminérgicas degeneradas. Por esta razão,
os efeitos dos medicamentos nem sempre são imediatos: já que, ao se diagnosticar a doença, já há uma perda
considerável de fibras colinérgicas, uma vez que a doença é progressiva.
Quanto aos principais fármacos utilizados para tratamento da doença de Parkinson e suas respectivas
classificações quanto ao seu sítio de ação, temos:

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 Precursores da dopamina: Levodopa (L-Dopa).

 Inibidores da dopa-descarboxilase: L-Dopa+Carbidopa (Crnomet®, Duodopa®); L-Dopa+Benserazida
(Prolopa®, HBS®).
 Bloqueadores da degradação da dopamina:
o Bloqueadores da enzima monoamino-oxidase (MAO): Selegilina (Deprilan®, Jumexil®, Niar®).
o Bloqueadores da enzima catecol-metiltransferase (COMT): Tolcapone (Tasmar®), Entacapone
(Comtan®, Stalevo®).
 Agonistas dopaminérgicos de ação direta: Bromocriptina (Parlodel®), Lisurida, Pergolida, Apomorfina,
Cabergolina, Ropinirol (Requip®), Pramipexol (Sifrol®).
 Bloqueadores da recaptação da dopamina (agonistas dopaminérgicos de ação indireta): Amantadina
(Mantidan®).
 Anticolinérgicos (bloqueadores colinérgicos muscarínicos): Benzatropina, Biperideno (Akineton®, Cinetol),
Triexifenidil (Artane®).

DROGAS QUE AUMENTAM A ATIVIDADE DOPAMIN€RGICA

Levo-DOPA e inibidores da Dopa-descarboxilase.

A dopamina não passa a barreira hemato-encefálica e, portanto, não pode ser administrada. Já seu análogo
levógiro (a L-Dopa) ultrapassa essa barreira e é rapidamente descarboxilada por enzimas em dopamina. Por esta razão,
a L-Dopa é o fármaco mais utilizado no tratamento desta doença, uma vez que está relacionada com menos efeitos
colaterais (quando administrada de uma forma correta, ou seja, junto a inibidores da DOPA-descarboxilase). A L-Dopa é
um precursor da dopamina, sendo ela um substrato para a síntese desse neurotransmissor.
A L-Dopa, quando administrada, ao chegar no SNC, é capturada por um receptor específico da membrana,
internalizado e, a partir da ação da Dopa-descarboxilase, a transforma em dopamina, que é armazenada em vesículas e
liberada na fenda sináptica.
O grande problema da administração da L-Dopa em nível periférico é que apenas uma pequena parte atravessa
a barreira hemato-encefálica (o que não é suficiente para tratar os sintomas do parkinsonismo), ao passo em que a
maioria da L-Dopa administrada é convertida em catecolaminas (como a noradrenalina e adrenalina) em nível periférico,
aumentando os efeitos indesejados no sistema nervoso autônomo.
Portanto, já que a L-Dopa é administrada perifericamente,
deve-se fazer uso de um artifício que evite a conversão desta droga
nas demais catecolaminas em nível periférico, evitando assim os
efeitos adversos indesejados no SNA. Para isso, é necessário
associa-la a fármacos inibidores da Dopa-descarboxilase (como a
Carbidopa ou a Benserazida). Estes inibidores não tem a capacidade
de atravessar a barreira hemato-encefálica (BHC) e, portanto,
prevalecem agindo apenas em nível periférico, inibindo os efeitos
adversos da L-Dopa (e permitindo que esta seja convertida à
dopamina em nível central). Já a L-Dopa, com alta capacidade de
penetrar a BHC, age, desta forma, exclusivamente em nível central,
diminuindo seus efeitos adversos em nível periférico e
potencializando sua ação contra os sintomas do parkinsonismo.
Preconiza-se que o tratamento da doença sempre deve ser iniciado com L-Dopa. Caso não resulte em efeitos
benéficos, faz-se associação com agonistas dopaminérgicos (como a Bromocriptina), um inibidor da recaptação
(Amantadina) ou, em última instância, bloqueadores muscarínicos (sendo este utilizado como última opção devido à
presença de inúmeros efeitos colaterais, tanto no SNC quanto no SNP). A utilização deste último medicamento deve ser
evitado ao máximo devido aos seus efeitos adversos ocasionais: taquicardia, constipação, etc.

Inibidores da MAO-B.
A monoamino-oxidase (MAO) é a enzima que degrada as catecolaminas (como a dopamina) e a sua inibição tem
fundamental importância no tratamento do Parkinson. Em especial, o objetivo é inibir a MAO-B, uma vez que esta tem
uma ação específica para degradar a dopamina (enquanto que a MAO-A tem uma ação de oxidação sobre a
noradrenalina e 5-OH-triptamina).
A Selegina é a droga de escolha para a inibição da MAO-B. Quando a doença já esta cronicamente instalada,
não é interessante o uso deste tipo de medicamento, pois não apresenta resultados efetivos.
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OBS : Indivíduos que fazem uso de inibidores de MAO devem fazer uma dieta rígida e exclusa em alimentos que
contenham tiramina (monoamina originada da tirosina), como cervejas, vinhos, fígado de galinha, queijos amarelos.
Esta tiramina, junto aos iMAO, realizam a chamada rea•‚o do tipo “queijo”, em que há um ápice da ação
catecolinérgica no SNP devido a elevação dos índices de cetecolaminas (caracterizada por graves crises hipertensivas),
uma vez que a MAO está bloqueada, e não é capaz de quebrar essas catecolaminas como ocorre no indivíduo normal.
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Inibidores da COMT.
A Tolcapona e a Entacapona sƒo inibidores da COMT (catecol-O-meteil transferase), enzima responsŠvel por
degradar as catecolaminas, e sua inibi‚ƒo culmina em um aumento da concentra‚ƒo de dopamina. ‰ prudente a
utiliza‚ƒo de utilizar bloqueadores muscarˆnicos para aliviar o efeito excitat†rio da acetilcolina, produzindo intensas
rea‚•es adversas. Por isso, a utiliza‚ƒo dessas drogas s† € considerada em ‡ltima inst…ncia.

Agonistas dopaminérgicos de ação direta.

A Bromocriptina € um agonista dopamin€rgico que estimula os pr†prios receptores dopamin€rgicos da fenda
p†s-sinŠptica. Desta forma, ela, e os demais agonistas dopamin€rgicos, sƒo drogas que estimulam diretamente os
receptores dopamin€rgicos, e tŽm sido desenvolvidos na tentativa de superar as limita‚•es da L-Dopa no tratamento da
doen‚a de Parkinson.

Bloqueadores da recaptação da dopamina.

A Amantadina tem uma a‚ƒo dopamin€rgica indireta, pois inibe o transportador na membrana pr€-sinŠptica que
realiza a recapta‚ƒo da dopamina na fenda sinŠptica. Desta forma, a Amantadina inibe o take 1 da dopamina, o que
aumenta os nˆveis deste neurotransmissor na fenda sinŠptica.
Portanto, em resumo, a amantadina se liga ao receptor responsŠvel pelo take 1 da dopamina, inibindo a sua
recapta‚ƒo. A atividade antiparkinsoniana da Amantadina – que € um agente viral – foi descoberta casualmente.
Contudo, perde a sua atividade antiparkinsoniana ap†s seis meses a um ano de uso, por€m continua sendo considerada
um bom coadjuvante no tratamento da doen‚a de Parkinson.

DROGAS QUE REDUZEM A ATIVIDADE COLINÉRGICA

Os anticolinérgicos tŽm a‚ƒo antiaparkinsoniana conhecida hŠ mais de um s€culo e constituˆram, por muito
tempo, as ‡nicas drogas disponˆveis no tratamento da doen‚a de Parkinson at€ o aparecimento da L-Dopa. O seu
mecanismo de a‚ƒo tem como base a redu‚ƒo da atividade colin€rgica, contribuindo para o restabelecimento do
equilˆbrio acetilcolina/dopamina em nˆvel estriatal.
Entretanto, sƒo drogas responsŠveis por desencadear muitos efeitos adversos. Deve ser evitado em pacientes
idosos com Parkinson hŠ muito tempo instalado.

VIS‚O GERAL DO T RATAMENTO DA D OEN•A DE PARKINSON

O curso da doen‚a € progressivo ao longo de 10 a 25 anos ap†s o surgimento dos sintomas. O agravamento
contˆnuo dos sintomas levam a altera‚•es radicais na vida do doente e • depressƒo profunda frequentemente. A doen‚a
nƒo € fatal, mas fragiliza e predisp•e o doente a outras patologias, como pneumonia de aspira‚ƒo (o fraco controle
muscular leva a degluti‚ƒo da comida para os pulm•es).
Por estas raz•es, o tratamento deve ser efetivo e dividido, praticamente, em duas etapas. Os efeitos colaterais
dos fŠrmacos antiparkinsonianos tamb€m devem ser levados em considera‚ƒo.

TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON EM FASE INICIAL.

Inicialmente, se o paciente for admitido ainda na fase inicial da doen‚a, opta-se por nƒo iniciar o tratamento
utilizando L-Dopa. Podemos iniciar o tratamento associando os seguintes medicamentos:
 Amantadina (Mantidan•).
 Anticolin€rgicos: biperideno (Akineton•); triexifenidil (Triexidyl•).
 Selegilina (Elepril• e Deprilan•). Caso o quadro do paciente nƒo seja resolvido, deve-se substituˆ-la por um
agonista dopamin€rgico, como o pramipexol (Sifrol• ou Mirapex•). Caso nƒo haja melhoras, deve-se
substituir/associar este medicamento pela L-Dopa.

O acompanhamento do paciente deve ser feito de dois em dois meses, para que os efeitos adversos sejam bem
avaliados e, se necessŠrio, realizar as substitui‚•es necessŠrias. Se necessŠrio, pode-se utilizar, junto • L-Dopa, outros
bloqueadores de degrada‚ƒo da dopamina, como o Tolcapone (Tasmar•) ou Entacapone (Comtan•) para diminuir a
dosagem da L-Dopa e controlar os efeitos adversos.

TRATAMENTO DA FASE AVANÇADA DA DOENÇA DE PARKINSON

Deve-se tratar o paciente em fase avan‚ada de Parkinson fazendo uso direto da L-Dopa, um precursor da
dopamina que atravessa a barreira hemato-encefŠlica (BHE), associada a um inibidor da dopa-descarboxilase que nƒo
atravesse a BHE, como a Carbidopa ou a Benserazida.
De fato, atualmente, nƒo existem mais formula‚•es isoladas de L-Dopa, mas sim, jŠ associadas a tais
medicamentos: Parkidopa• e Parkeln• (Levodopa + Carbidopa); Prolopa• (Levodopa + Benserazida). Tais
associa‚•es, como vimos, sƒo necessŠrias para evitar o metabolismo sistŽmico da levodopa, diminuindo a necessidade

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de doses deste medicamento e os seus efeitos adversos. Por vezes, a levodopa pode ser associada a agonistas da
dopamina, como o pramipexol (Sifrol•).
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OBS : Existe uma nova formula‚ƒo que consiste em Levodopa + Carbidopa + Entacapona (Stalevo•). Esta ‡ltima € uma
inibidora da enzima catecol-metiltransferase (COMT). Apesar de ser uma formula‚ƒo bastante eficaz, apresenta um
pre‚o elevado e nƒo estŠ disponˆvel na rede p‡blica. A formula‚ƒo apresenta os seguintes efeitos adversos:
 Eventos Adversos Comuns  Desvantagens
 Insonia, alucina‚ƒo, confusƒo e pesadelo  Doses fixas das drogas
 Discinesias, agravamento do parkinsonismo,  Paciente necessita estar com as doses estŠveis
vertigem, distonias e hipercinesia  Tratamento da DP, preferencialmente nas fases
 Mudan‚a da cor da urina tardias
 Fadiga, aumento da transpira‚ƒo e queda  Pre‚o

EFEITOS COLATERAIS DOS FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS

 Complicações da terapia com L-Dopa.
o Flutua‚•es: se apresenta na forma de desgaste (wearing off), com deteriora‚ƒo caracterˆstica de final de
dose (o paciente volta a apresentar os sintomas no final do intervalo entre as dosagens). Al€m disso, as
flutua‚•es podem se manifestar na forma de ativa‚ƒo–desativa‚ƒo (on-off) e em picos-vales.
o Discinesias: Pico de dose; BifŠsicas; Distonias de desativa‚ƒo (cƒibras).
 Uso de LevoDopa e Amantadina: discinesia (movimento involuntŠrio de contor‚ƒo); “Liga-desliga” (oscila‚ƒo
no grau de hipocinesia e rigidez).
 Uso de Bromocriptina: sintomas psic†ticos (alucina‚•es e confusƒo); nŠuseas; hipertensƒo. Os sintomas
psic†ticos sƒo desencadeados pela a‚ƒo agonista dopamin€rgico e a psicose € justamente um excesso dessa
a‚ƒo dopamin€rgica na via mesolˆmbica.
 Uso de Benzatropina: sonolŽncia, confusƒo mental (efeito no SNC) e efeitos perif€ricos do bloqueio
muscarˆnico (semelhante aos efeitos da atropina: taquicardia, constipa‚ƒo, xerostomia, reten‚ƒo gŠstrica,
midrˆase, etc.).