Toxicologia

Álcool
Absorção:
 rapidamente absorvido no estomago (20%) e intestino delgado (80%)
 influenciada pelo tempo de esvaziamento gástrico e início da absorção intestinal:
Se o TEG é retardado, a absorção intestinal também o será
Distribuição
 Rápida: níveis nos tecidos semelhantes aos níveis plasmáticos
 Ordem decrescente de concentração: sangue, cérebro, rins, pulmões, coração,
paredes intestinais, músculos estriados e fígado, ossos e tecidos adiposos (bem
baixo)
 Se difunde rapidamente através da barreira hematoencefálica, atingindo o SNC
Biotransformação e excreção
 90-98% biotransformado no fígado por oxidação, em cinética de ordem zero
(relativamente constante ao longo do tempo)
o Via 1 (principal): álcool desidrogenase (AD), enzima que contem zinco e
que catalisa a conversão do álcool em acetaldeído com ação do NAD
como cofator
o Via 2: sistema de oxidação microssômica (SOM) com ação do NADPH
como cofator
 Em baixas concentrações de etanol, a AD é o principal sistema
oxidante, enquanto o SOM desempenha papel importante em
concentrações mais altas e no uso regular de álcool
o Via 3: catalase (no máximo 10%). No interior dos peroxissomas, o álcool
é oxidado com formação de aldeído, com consumo de H2O2 e formação
de H2O. A produção de H2O2 pelo hepatócito é muito lenta, limitando a
atividade da catalase
 O aldeído resultante dessas 3 vias é oxidado a acetato pela aldeído desidrogenase
(AlD), encontrada na matriz e membrana externa, microssomas e citosol do
hepatócito
 O acetato é convertido em acetilcoenzima A, que pode ser utilizado na produção
de ATP ou degradado em purinas e ácido úrico. A acetilcoenzima A participa do
ciclo de Krebs
 Normalmente 2% do etanol não é oxidado. A taxa pode chegar a 10%, quando
grande quantidade é consumida.
 A maior parte do etanol não oxidada é excretada pelos rins e pulmões, sendo
uma pequena fração encontrada no suor e saliva
Mecanismo de ação no SNC
 Principal local de ação: membrana celular. Age fluidificando a membrana
 Aumenta a inibição sináptica mediada pelo GABA e pelo fluxo de cloreto (outro
mecanismo de ação)
  Atua sobre sistemas de neurotransmissores e neuroreceptores:
o Sistema adrenérgico: uso crônico de álcool aumenta a síntese e liberação
de noradrenalina, resultando em diminuição da sensibilidade pós-
sináptica
o Ácido gama-aminobutírico (GABA): no uso crônico, redução do GABA
no cérebro. No uso agudo, vários efeitos.
o Sistema opioide: Resultados contraditórios. Em geral, o uso agudo
diminui a ligação das encefalinas aos receptores, enquanto aumenta os
níveis de beta-endorfinas. No uso crônico, os níveis de beta-endorfinas
tendem a diminuir.
o Acetilcolina: Agudamente, diminui a atividade colinérgica; uso crônico
produz tolerância
o Calcio: pode ter papel no efeito hipnótico do álcool
Toxicidade aguda
SNC: primeiro a ser afetado, causa sedação, diminui a ansiedade, torna a fala pastosa,
causa ataxia, prejuízo na capacidade de julgamento e provoca a desinibição do
comportamento (é DEPRESSOR do SNC)
As alterações dependem da dose ingerida, velocidade de absorção, peso e
sensibilidade do indivíduo e desenvolvimento de tolerância
0,05 mg/100 mL no sangue: capacidade de julgamento e crítica diminuídas
0,10 mg/100 mL: coordenação motora prejudicada, quedas, hematomas, cortes
0,20 mg/100 mL: controle motor do SNC atingida, controle emocional prejudicado
0,30 mg/100 mL: confusão
0,40 mg/100 mL: coma
0,40 mg/100 mL: morte por depressão respiratória
A tolerância causada pelo uso persistente e excessivo aumenta os níveis nos quais as
reações ocorrem.
Dependendo da dose, pode causar amnésia (blackout): perda da memória dos últimos 5-
10 minutos
Bafômetro: no ar expirado, a concentração de etanol equivale a 0,05% da presente no
sangue
Tratamento: esperar que o organismo do paciente metabolize o álcool ingerido. Em
pacientes agitados e violentos, emprego de neurolépticos sedativos com CAUTELA.
Aconselhavel evitar os benzodiazepínicos, pq potencializam os efeitos depressores do
álcool. Lavagem gástrica pode ser feita com cautela pra evitar aspiração pulmonar do
vômito. Em casos de hipoglicemia, uso de glicose IV após administração de tiamina 100
mg via IM e depois via oral 1-2x/dia, pq ela é consumida da metabolização da glicose.
Depleção de tiamina (em pacientes alcoolistas graves) pode causar encefalopia de
Wenicke e/ou Síndrome de Korsakoff. Tratar outras deficiências: zinco, folato,
magnésio, cálcio e fosfato.
Toxicidade crônica
 Sistema hematológico: elevação do volume corpuscular médio (VCM) devido a
deficiência de ácido fólico levando à anemia megaloblástica, plaquetopenia e
leucopenia
 Sistema gastrintestinal: maior incidência de câncer, principalmente de esôfago e
estômago. Desenvolvimento de gastrite e úlceras de estomago e duodeno,
pancreatite aguda e crônica, quadros de má absorção e diabetes. Esteatose
hepática, hepatite alcoólica e cirrose (irreversível). Insuficiencia hepática evolui
para encefalopatia grave e potencialmente letal
 Sistema neurológico: neuropatia periférica. Alterações cognitivas (memória,
concentração, atenção) temporárias ou permanentes pela ação direta no SNC ou
pela deficiência de tiamina (vit B1) – síndrome de Wenicke-Korsakoff. Em sua
fase aguda: confusão mental, ataxia e nistagmo ou alterações oculares; alteração
crônica da memória. Uso crônico: demência com prejuízos de memória,
concentração e atenção. Degeneração cerebelar (potencialmente irreversível),
levando a incoordenação motora.
 Sistema cardiovascular: Inflamação do músculo cardíaco (miocardiopatia),
hipertensão e elevação do colesterol sérico. Maior frequência de IAM e AVC.
 Sistema endócrino-reprodutivo: diminuição da libido, impotência, esterilidade e
hipoglicemia
 Síndrome fetal: múltiplos abortos espontâneos, recém nascidos de baixo peso,
malformações faciais (ausência de filtro, fissuras palpebrais diminuídas e lábio
leporino), defeito no septo ventricular, malformações nos pés e mãos e retardo
mental de gravidade variável
Tolerância e dependência
A ingestão crônica leva à tolerância física, decorrente da adaptação do organismo aos
efeitos do álcool
A interrupção bruta da ingestao crônica do álcool gera síndrome de abstinência e dura
de 5-7dias: paciente ansioso, trêmulo, com dificuldades pra dormir e desconforto
gastrintestinal, irritabilidade, agitação, sudorese, febre, taquicardia, aumento da pressão
arterial, náusea e vômitos, confusão, desorientação, delírios, alucinação, convulsões,
infecções, desnutrição, distúrbios hidroeletrolíticos.
Interação com outras substâncias
Interação farmacocinética: competição pelas enzimas metabolizadoras, pelas vias de
excreção
Interação farmacodinâmica: potencialização ou diminuição da ação nos órgãos alvo
Efeitos depressores do álcool (comprometimento da coordenação motora e da
capacidade de julgamento) são potencializados pela ingestão de sedativos-hipnóticos,
anticonvulsivantes, antidepressivos, ansiolíticos ou narcóticos.
O consumo crônico de álcool INDUZ o metabolismo hepático, AUMENTANDO o
efeito de primeira passagem e diminuindo a concentração de xenobióticos na circulação.
Por outro lado, o álcool compete pelas enzimas do sistema de oxidação microssômica,
citocromo P-450, responsáveis pela biotransformação de muitas substâncias,
acarretando em aumento da quantidade de drogas ou fármacos disponíveis na
cãoculação. Ex: ingestão aguda de álcool diminui a excreção da fenitoína, aumentando
sua meia-vida. Mas seu consumo continuado leva à indução enzimática que pode
resultar, durante um período de abstinência de álcool, em aumento da biotransformação
da fenitoína, com consequente diminuição de sua meia vida.
Álcool + hipoglicemiantes orais / alguns antibióticos / antiinflamatórios: efeitos
desagradáveis como o causado pelo dissulfiram