Febre reumática: a resposta das células T levando a uma agressão

autoimune no coração

Abstrato:

Mimetismo molecular entre os componentes estreptocócico e cardíaco têm sido propostos

como o fator desencadeante da autoimunidade na cardiopatia reumática ou na doença reumática do
coração (DRC-doença reumática do coração). As células T CD4 aparentemente são os efetores finais
das lesões cardíacas crônicas. Nesta revisão resumimos os estudos sobre a resposta de células T de
células mononucleares do sangue periférico e clones de células T infiltrando lesões cardíacas de
pacientes com DHC contra peptídeos de proteína M estreptocócica e proteínas do tecido cardíaco
humano. O uso do receptor de células T e o perfil de citocinas de células mononucleares intralesionais
também são apresentados.

A febre reumática (FR) é um O mimetismo antigênico entre

quadro de infecção de garganta por
estreptococos do grupo A (GAS) que afeta
3% a 4% das crianças não tratadas. A
doença cardíaca reumática (DCR)
desenvolve 4-8 semanas ou mais tarde
após a infecção por GAS em
aproximadamente 30% dos indivíduos
com FR.
Os mecanismos patogênicos
envolvidos no desenvolvimento da RF e
RHD são devidos a uma resposta imune
humoral e celular anormal. Nesta revisão,
vamos nos concentrar nos conceitos sobre
antigenicidade estreptocócica e as
respostas reativas cruzadas de células T,
moléculas do MHC e interações do
receptor de células T (TCR), bem como as
citocinas envolvidas com o processo
inflamatório nas lesões cardíacas de
pacientes com DCR.
antígenos estreptocócicos, principalmente
epitopos de proteínas M e componentes
cardíacos, tem sido proposto como o fator
desencadeante da autoimunidade em
indivíduos com predisposição genética.
Identificando os fatores genéticos de
suscetibilidade, vários estudos foram
realizados. A associação com diferentes
antígenos HLA de classe II tem sido
indicada em várias populações [1-10]. Os
antígenos HLA-DR4, DR7 e DR9 estão em
desequilíbrio de ligação com o HLA-DR53.
Interessantemente em pacientes
caucasianos e árabes americanos uma
associação com HLA-DR4 e RF foi
encontrada enquanto em pacientes
brasileiros e egípcios HLA- DR7 foram
associados com a doença [1–3,5,6,9,10].
Antígenos HLA de classe II desempenham
importante papel na apresentação do
antígeno ao TCR. A divergência de
moléculas HLA de classe II associado com
a doença em diferentes países é
provavelmente devido à capacidade
dessas moléculas apresentar epítopos
estreptocócicos específicos para cepas
presente em mais de 80 sorotipos
estreptocócicos [11], alguns deles -
incluindo o reumatogênico cepas - com
distribuição geográfica peculiar. A
predominância de CD4 no coração foi
demonstrado, sugerindo um papel direto
para essas células na patogênese da DHC
[12,13]. O nódulo de Aschoff, considerado
a lesão patognomônica da RF, apresenta 3
estágios, sendo o primeiro e o segundo
compostos por um aglomerado de células
com características de monócitos,
macrófagos e neutrófilos; os linfócitos T e
B da terceira fase são recrutados [14]. As
células com características de
monócitos/macrófagos [13,15]
provavelmente funcionam como células
apresentadoras de antigénio (APC) ao TCR.
1.reconhecimento de células T
Em favor do importante papel das
células T na RF e DCR, alguns estudos
foram realizados em amígdalas e sangue
periférico humano, mostrando um
número maior de células T CD4 [16]. Uma
atividade citotóxica para células cardíacas
humanas imortalizadas também foi
descrita em [17,18]. [19] Relatou que
linhas de células T derivadas de amostras
de válvulas cardíacas e células
mononucleares de sangue periférico
(PBMC) de pacientes com FR reagem com
antígenos de estreptococos da parede
celular e da membrana. Esses linfócitos
não reagiram de forma cruzada com
proteína M ou proteínas do citoesqueleto
de mamíferos. As células T de nódulos
linfáticos de murídeo reconheceram
alguns epítopos da proteína M N-terminal
[20,21]. Nosso grupo isolado ativou a
infiltração de linfócitos T de lesões
cardíacas de pacientes com DCR grave e
estudos foram feitos para identificar
células T intralesionais reativas.
Identificamos três regiões
imunodominantes da proteína M
estreptocócica como segue: M5 (1-25), M5
(81-103) e M5 (163-177) preferencial
Células T nos locais das lesões são
reconhecidos tanto por clones de células T
intralesionais quanto por células T
periféricas e apresentam reatividade
cruzada com proteínas derivadas do
coração [22,23]. Estabelecemos o
significado do mimetismo molecular entre
estreptococos beta-hemolíticos e tecido
cardíaco, avaliando o repertório de células
T levando ao dano tecidual local em RHD
[22]. Na periferia, o peptídeo M5 (81-96)
foi preferencialmente reconhecido por
DR7/DR53 positivos para pacientes com
DCR grave, [23]. Em conjunto, estes dados
suportam a ideia de que as células T são
sensibilizadas na periferia pela proteína M
durante a infecção estreptocócica, migram
para o coração e iniciam o dano do tecido
cardíaco após a ativação, devido ao
reconhecimento reativo cruzado do
antigénio cardíaco relevante.
A identificação de vários clones de
células T reativas ao peptídeo M,
reconhecendo as proteínas da válvula
[22,23], indica o papel da reatividade
cruzada entre as proteínas estreptocócicas
e valvares na patogênese da DCR.
Recentemente, identificamos proteínas
cardíacas alvo usando impressões digitais
de células T bidimensionais e de massa
peptídica. Nós apontamos 8 proteínas
candidatas com peso molecular definido
(PM) e ponto isolante (pi) como vimentina
e outras proteínas do citoesqueleto
reconhecidas por vários clones de células
T infiltrantes do coração que poderiam ser
o alvo das lesões valvulares cardíacas
(manuscrito em preparação).
A Tabela 1 resume as células T
humanas e murinas de reação cruzada
epítopos da porção N-terminal da proteína
M5 e mostra as sequências partilhadas
reconhecidas pelas células T humanas e
murinas.
2.receptor de células T
A cadeia TCR-β é produzida pela
montagem de segmentos gênicos variáveis
(V), de diversidade (D), de junção (J) e
constantes (C). As cadeias laterais do
peptídeo no complexo MHC-peptídeo na
superfície da APC interagem mais de perto
com a região hipervariável do TCR
designada como região determinante de
complementaridade 3 (CDR3) codificada
pela região V – D – J no TCR-β cadeia.
Embora vários estudos tenham postulado
um efeito superantígeno da proteína M
estreptocócica [26,30], este efeito foi
descartado por outros que demonstraram
que esse efeito superantígeno foi devido à
contaminação da proteína M preparações
por toxinas pirogênicas de [31-33].
Recentemente, mostramos que, em
pacientes com DCR crônica, o uso de TCR-
BV em PBMC pareado com linhas de
células T infiltrantes do coração (HIL) não
é sugestivo de um efeito de
superantígeno. Expansões de células T
oligoclonais foram mais freqüentemente
observadas em HIL do que em PBMC
(Tabela 2) [34,35]. Algumas grandes
expansões de VB foram compartilhadas
entre as linhas de valva mitral e de átrio
esquerdo, mas uma análise profunda do
uso de segmentos de BJ nessas expansões
compartilhadas, bem como o
sequenciamento nucleotídeo das regiões
CDR3 sugeriram que um peptídeo
antigênico diferente deve ser reconhecido
na valva mitral e o miocárdio [34].
3. Padrão de citocinas
Em pacientes com FR, os níveis
plasmáticos de TNFα citocinas pró-
inflamatórias estavam elevadas na ARF
pacientes [36-39]. O aumento da
produção de IL-2 em ARF e em pacientes
com DCR crônica correlaciona com o
número de células CD4 e CD25 na periferia
[40]. Curiosamente, a produção de IL-1, IL-
2 e TNFα foi correlacionada com a
progressão dos nódulos de Aschoff nas
lesões valvares de pacientes com ARF [13].
Analisamos o padrão de citocinas de
células mononucleares infiltrantes na
valva mitral e tecido miocárdico de ARF e
pacientes com DCR crônica (manuscrito
submetido).
4. Resumo
A identificação molecular das
proteínas cardíacas alvo, bem como dos
epitopos reativos à hemoglobina M
estreptocócica, são essenciais para a
compreensão dos mecanismos de lesão
tecidual. Pacientes com RF/DCR e podem
levar ao desenvolvimento de uma vacina
anti-estreptocócica segura. A definição de
DCR como uma doença autoimune
específica de órgão do tipo T1 e a
identificação das interações entre os auto-
antígenos e o TCR de clones de células T
intralesionais pode resultar em uma nova
terapia com o objetivo de controlar o
dano cardíaco em pacientes com DCR.

A figura 1 resume os eventos celulares descritos que podem mediar as lesões cardíacas.

Mensagens para levar para casa

● FR é um paradigma de doença autoimune pós-infecciosa desencadeada por estreptococos.

A RF é devida a uma resposta imunológica humoral e celular anormal.

● O mimetismo molecular entre antígenos estreptocócicos e proteínas do coração é postulado como

o mecanismo que leva à doença.

● Células CD4qT intralesionais que reconhecem reativamente a proteína M estreptocócica e as

proteínas do coração desempenham um papel direto no desenvolvimento de lesões cardíacas.

● RHD é uma doença autoimune do tipo T1 específica de órgão