Fármacos Diabetes

EFEITOS DA INSULINA
• No Metabolismo de Carboidratos
Celulas hepáticas: Insulina na célula hepática aumenta a captação de glicose estimulando a glicose e glicogênese.
Porque se entra glicose, mostra um estado alimentado. A célula então promove a degradação da glicose →
glicose6fosfato, esse usado para síntese de glicose (aumenta glicogênese que é uma forma de armazenar o
excesso de glicose). A quebra da glicose também forma piruvato→ AcetilCoa, caso haja excesso esse é utilizado
para síntese de triglicerídio –armazenamento de energia no estado alimentado. A gliconeogênese diminui em
função de que o fígado não precisa formar glicose para mandar para o sangue, visto que está sobrando nesse.
Também há a diminuição da glicogenólise (degradação do glicogênio), visto que já há glicose “sobrando” no
estado alimentado.
Nas células adiposas: ↑Captação da glicose em que parte dessa é usada para formar glicerol e parte ác. Graxo. ↑
Sintese de glicerol. Esses dois formam triglicerídios na célula adiposa. Como sobra energia ↓lipólise.
Nas células musculares: ↑captação glicose que leva a glicólise→ glicose6fosfato→ glicogênio (energia
armazenada). ↑Captação Aas para síntese proteica. Jejum ou exercício forte: degrada proteína→Aas (fonte
energia); ↑ glicólise, ↑glicogenese.

• No Metabolismo de Gorduras
Celulas hepáticas: A insulina estimula a lipogênese, pois está sobrando o AcetilCoa→ ác. Graxo → lipídio
(principal: triglicerídio). Diminui a lipólise, pois não precisa degradar gordura para formar ác. graxo.
Nas células adiposas: aumenta a sintese de triglicerideos e de acidos graxos. diminui a lipolise

• No Metabolismo de Proteínas
Celulas hepáticas: Insulina diminui a degradação proteica, visto que não precisa dos Aas formados com a quebra
da proteína para a síntese de glicose.
Nas células musculares: aumenta a captação de aminoácidos e a sintese proteica.

EFEITOS DOS HORMÔNIOS SOBRE A GLICEMIA

• Principal Hormonio regulador
INSULINA: tem como objetivos retirar o excesso de glicose no sangue para armaznas na celula ou usar como fonte
de energia. Evita a hiperglicemia. Ações: Aumentar a captação de glicose e a sintese de glicogenio. Diminuir a
glicogenolise e a gliconeogenese. o estimulo para sua secreção é a elevação aguda da glicemia apos as refeições e
seu efeito é diminuir a glicemia.
• Principais Hormonios Contra-reguladores:
seus objetivos são formar glicose para liberá-la para o sangue e assim evitar a hipoglicemia.o estimulo para sua
secreção é a hipoglicemia ( menor que 3mmol - com exercicio, estresse, refeições hiperproteicas, Jejum
prolongado). Seu principal efeito e aumentar a glicemia.
GLUCAGON - aumenta a glicogenolise e a gliconeogenese - sintese de glicose por precursores nao glicidicos ( AAs,
lactato e glicerol)
ADRENALINA - aumenta a glicogenolise no figado, quando estresse.
GLICOCORTICOIDES - diminui a captação de glicose e sua utilização. uso a longo prazo gera hiperglicemia.
HORMONIO CRESCIMENTO - diminui a captação de glicose
DIABETES MELITTUS
Distúrbio metabólico crônico que causa hiperglicemia devido à incapacidade das cél. β pancreáticas de secretar
insulina pela destruição das mesmas (deficiência). Também ocorre por quando os receptores de insulina não
respondem a essa (resistência). Valor referência glicose no sangue: 70-99 mlg/dcl. Entre 100-125: glicemia de
jejum alterado (não é diabético ainda), logo exercícios e alimentação antes de medicar. Diabético: teste + rápido
glicemia de jejum 2x ≥ 126 (pode fazer também hemoglobina glicada, teste intolerância a glicose). Glicosúria:
qntde glisose↑ reabsorção renal (linear renal, valor que o rim consegue absorver glicose: 160 -200 mlg/dcl).
Glicosúria estimula a diurese osmótica→ poliúria, excesso de líquido na urina (↑2500 ml/dia) a qual leva a
desidratação, sede, polidipsia. Quando não tratado, o diabético emagrece devido processo catabólico e diminui
da síntese proteica. Também cetoacidose diabética (lipólise para obter energia, ác. graxo→AcetilCoa→ corpos
cetônicos) ocorrendo cetonúria. Logo urina com glicose e corpos cetônicos.

Tipo I: destruição das cél. β pancreática com grande tendência à cetose. Principal causa: doenças autoimunes,
mas pode ter causa desconhecida (rubéola e caxumba não controladas). Susceptibilidade genética: 5-10%.
Menores de 20 anos de forma aguda ou subaguda.

Tipo II: graus variáveis de resistência à insulina associada a uma deficiência parcial na secreção dessa. 80-90%.
Ocorre: indivíduos obesos, maior que 40 anos, história familiar. Forma lenta, sintomas moderados, não
dependentes de insulina (a longo prazo podem se tornar - 1/3 dos diabéticos). Relacionada a qualidade de vida.
Tratamento: dieta, exercícios inicialmente, não sendo suficientes, hipoglicemiantes orais (controlam sintomas da
hiperglicemia e limitam complicações microvasculares- ex: retino e nefropatia). Estatina (impedir doença
ateromatosa devido ↑LDL depositado na parede dos vasos e ↑colesterol). Lembrar que em longo prazo além de
hipoglicemiantes orais muitos usam insulina também.

TRATAMENTO TIPO I
Insulina: complexo glicoproteico que atravessa toda a membrana celular, transmembrana. Receptor insulina é
tipo III, pois o domínio interno tem atividade de tirosinacinase (faz fosforilação), formado por 2 subunidades α e 2
β que se unem por pontes de sulfeto que envolvem enxofre. Insulina se liga a subunidade α, ativando a β a
autofosforizar (recebe grupamento fosfato sobre a ação da tirosinaquinase) e essa fosforilada, fosforoliza a
proteína SRI (proteína substrato para receptor de insulina). SRI fosforila outras proteínas que contenham o
domínio SH2. SH2 fosforiladas ativam e inibem enzimas e assim↑ captação e utilização de glicose celular
estimulando processos anabólicos e ↓gliconeogênese. Por fim estimula a liberação de Glut4 (transportador de
glicose) liberado pelo Golgi e que atua na membrana da cél. adiposa e muscular para captação de glicose. As
fosforilações também levam a fosforilação de proteínas Ras que migram para o núcleo estimulando a expressão
gênica e interferindo na síntese enzimática.

Aspectos farmacocinéticos

Via parenteral – principal subcutânea (não via oral, pois é degrada TGI, emergência intravenosa e intramuscular),
meia vida 10 min, metabolização no fígado e rins, 10% eliminada urina. Os que têm comprometimento renal
devido à evolução da doença precisam de reajuste de dose devido à retenção de insulina- ↓eliminação. Para
reajuste de dose: cálculo de níveis de insulina e glicose plasmática. Logo, comprometimento renal = ↓dose de
insulina que vai ↓o meio de eliminação dela.Diferentes formulações que variam no tempo para produzir efeito
máx. e na duração de ação.
1) Insulina solúvel: efeito rápido e de curta duração. Exemplos de insulina de ação curta: Insulina asparte, insulina
lulisina e insulina lispro. A lispro é um análogo da insulina; preparada por substituição de posição entre resíduo de
lisina e o de prolina (alteram a ordem); tem efeito rápido logo adm antes refeições.

2) Insulina+ protamina ou zinco: duração prolongada devido a precipitação da insulina com Zn ou protamina
(forma cristais sólidos). Adm na forma de suspensão e a insulina será absorvida aos poucos – precipitado que
libera insulina aos poucos dando ação prolongada. Ex longa duração de ação: Insulina depemir e insulina.
3)Insulina lispro: análogo da insulina. lisina e prolina. efeito rápido e de curta duração. usado antes das refeições.

4) Insulina Glargina:A glargina promove quantidade basal constante de insulina, para impedir glicemia pós-
absortiva; é uma solução límpida que microprecipita no tecido subcutâneo de onde é liberada aos poucos; é
geralmente usada associada com insulina ação curta para resolver o problema pós-alimentação e durante o dia
todo. A maioria dos indivíduos usa uma combinação de ação curta e intermediária antes da 1 a refeição do dia e
antes da última. Quando somente isso não é suficiente, usam múltiplas injeções diárias. Caso tenha que usar
múltiplas injeções usam insulina de ação curta antes das outras refeições do dia. Então, antes das demais injeções
ainda não usa insulina de ação curta intermediária associada. Para os mais graves insulina de ação longa a noite.

Efeitos adversos: 1) hipoglicemia pode ser leve ou intensa (lesão cerebral, coma, convulsões), tratando com
bebida doce ou lanche. Caso chegue inconsciente no hospital: glicose intravenosa e glucagon por via
intramuscular (gliconeogênse e glicogenólise). 2) Hipoglicemia causando hiperglicemia de rebote devido a
liberação de hormônios contrarregulatórios (glucagon, adrenalina, cortisol e GH) que estimulam gligenólise e
giconeogênese . 3) alergia à insulina (raro) 4) Resistência a insulina devido a produção de AC contra recptores.

TRATAMENTO TIPO II

Hipoglicemiantes orais
Biguanidas: ex metformina. Mecanismo de ação: reduz glicemia através ↑captação e utilização glicose pelo músc.
Esquelético; ↓ gliconeogênese hepática - ↓síntese e liberação glicose; ↓absorção carboidratos – ↓ [] glicose sanguínea; ↑
oxidação ác. Graxos para ser usado como fonte de energia. Muito usado, pois não causa hipoglicemia, também ↓VLDL, LDL o
que impede dislipidemia e não estimula o apetite. Aspectos farmacocinéticos: meia vida 3 hrs, eliminada inalterada na
urina. Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais (anorexia, náuseas e diarreia) geralmente transitórios; acidose láctica-
mais rara e pode ser fatal – não podendo ser usada na doença renal, hepática, pulmonar hipóxica, insuficiência cardíaca e
choque, pois são situações que ↓eliminação renal do fármaco ou causam hipóxica tecidual o qual contribui para a formação
do ác. Láctico; também interfere na absorção vitamina B12 o que causa em longo prazo anemia megaloblástica –
tratamento reposição de vit B12. Contra indicada para grávidas (+ indicado 1o dieta e exercício e depois insulina).
Geralmente é um dos 1o fármacos usados, quando a metformina não alcança o efeito desejado começa então a associação
com outras classes como a sulfonilureia. Uso clínico: tipo II

Sulfonilureias: mais antigas- tolbutamida, clorpropamida (não é + usada, pois é de longa duração e é metabolizada em
metabólito ativo eliminados por via renal – com insuficiência renal causa acúmulo o que pode levar a uma hipoglicemia
grave); mais recentes e potentes- glibenclamida e glipizida. Mecanismo de ação: Atuam nas células β pancreáticas
bloqueando os canais de potássio modulado por ATP. Isso gera despolarização da membrana o que leva a abertura de canal
de cálcio-dependente de voltagem. A entrada de cálcio na cél. estimula secreção de insulina ↑captação glicose. Aspectos
farmacocinéticos são bem absorvidas (via oral), [] plasmática máx: 2-4 hrs e duração de ação variável. Quanto ↑potência,
↑meia vida e ↑hipoglicemia (tbm se relaciona a formação demetabólito ativo).

Tolbutamida - potencia relativa 1- meia vida dura 6-12h (4). uma parte é convertida no figado a hidroxilbutamida
fracamente ativa. uma parte carboxilada originando composto inativo. eliminação renal. é seguro, com menor
probabilidade de causar hipoglicemia. pode dimunuir a captação de iodeto pela tireoide. é contraindicada na insuficiencia
hepática.

Glibenclamida - potencia relativa 150. meia vida de 18-24h (10). uma parte é oxidada no figado em produtos
moderadamente ativos e é eliminada na urina. 50% é eliminada inalterada nas fezes. pode causar hipoglicemia. o
matebolito ativo se acumula na insuficiencia renal.

Glipizida - potencia relativa 100. meia vida de 16-24h (7). niveis plasmaticos de pico em 1h. a maior parte é metabolizada no
figado em produtos inativos, que são eliminados na urina. 12% é eliminada nas fezes. pode causar hipoglicemia. tem ação
diurética. somente produtos inativos se acumulam na insuficiencia renal.

Como a sulfonilureia se liga fortemente a albumina sofre interação medicamentosa com outros fármacos como salicilatos e
sulfonamidas por competição. Isso favorece deslocamento da sulfonilureia e de ↑ação da mesma. Eliminação: urina (cautela
com idosos e doentes renais). A maioria atravessa a placenta e leite, logo contraindicada.

Efeito adverso: geralmente bem tolerados, sendo o principal EA hipoglicemia (grave e prolongada) - incidência ↑ com
glibenclamida e clorpropamida; estimulam apetite; desconforto TGI; rashes cutâneos alérgicos; lesão medula óssea (rara);
EA no sis. cardiovascular pois bloqueiam também canais de potássio no tecido vascular e músc. cardíaco, logo não seletivos
para cél. β.

Interações medicamentosas: Fármacos que ↑efeito hipoglicemiante como AINES, alguns uricosúricos, álcool, IMAO, anti
bacterianos (sulfonamidas, trimetoprima, cloranfenicol) e alguns antifúngicos imidazólicos (cetonazol, fluconazol,
itacronazol). Podem competir pela ligação com albumina, outros por competir pelo metabolismo hepático e outros por
competir pela eliminação renal. Fármaco que ↓ o efeito: diuréticos tiazídicos (↓secreção de insulina) e corticoesteróides
(hiperglicemiante porque estimula gliconeogênese). Uso clínico: requer cél β funcionais podendo ser usado nos estágios
iniciais de diabestes tipo II.

Replaglinida e nateglinida: Mesmo mecanismo de ação sufonilureias. A vantagem é que são mais seletivos para as cél. Β
pancreáticas. Aspectos farmacocinéticos: início de ação rápido porque [] plasmática máx. ocorre após 55 min após adm.;
término de ação rápido; meia vida em torno de 3 hrs; como não tem ação prolongada não tem tanta tendência a gerar
hipoglicemia; adm um pouco antes das refeições com objetivo de ↓elevação pós-prandial de glicose.

Tiazolidinadionas (glitazonas): ex rosiglitazona e pioglitazona. Início lento de ação com efeito máx. da classe com 1-2 meses
de uso. Efeitos: ↑captação muscular da glicose, ↓saída de glicose hepática (↓gliconeogênese ) e ↑Deposição de gordura
subcutânea. Desvantagem no início do tratamento: ganho de peso (1-4 kg) devido a retenção hídrica o que leva ao↑ volume
plasmático (500ml). Após 6 meses ou mais estabiliza não ganhando mais peso. Mecanismo de ação: Se liga ao receptor
nuclear γ -ativado por proliferadores de peroxissomos- que está principalmente no tec. adiposo, e em menores qntd no
músculo e fígado. Isso ↑lipogênese (forma triglicerídeos) devido ↑captação glicose e ác. Graxos pelo tec. adiposo. Também
causam reabsorção do sódio pelo túbulo renal levando a retenção hídrica. Estimula a expressão gênica ↑lípase de
lipoproteína a qual degrada triglicerídeos do quilomicron e VLDL (↑ác. Graxo livre). Também ↑síntese da Pt transportadora
de ác graxos e PT ligante de ác. Graxos aos adipócitos (favorecendo transporte AC. Graxo até a cél. adiposa). ↑síntese GLUT4
-favorece captação glicose pela cél. adiposa e e musc.. Também↑ a expressão da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (faz
gliconeogênese). Aspectos farmacocinéticos: adm oral (rápida e quase completamente absorvidas); [] plasmática máx:
menos que 2 hrs; ligação pts plasmáticas (99%) tendo interação medicamentosa; metabolização hepática. Efeitos adversos:
disfunção hepática (avaliar através de exames das amidotransferases), retenção hídrica (ganho de peso) que pode precipitar
ou piorar insuficiência cardíaca, cefaleia, cansaço, distúrbios TGI. Contraindicada para grávidas, lactantes e kids. Uso clínico:
tipo II.
Inibidores da α-glicosidase: ex: arcabose. Inibe a α-glicosidae intestinal que leva ao retardo da absorção de carboidratos,
reduzinto então o ↑ glicemia pós prandial. Efeitos adversos: flatulência, fezes amolecidas ou diarreia, dor e distensão
abdominal. Uso clínico: tipo II obesos.

Novas classes:
Fármacos que mimetizam as incretinas (a qual estimula secreção de insulina): ex exenatida: Estimula secreção de insulina
↓ glicemia após refeição. Consequentemente suprime a secreção de glucagon (inibindo glicogenólise e gliconeogênese, as
quais ↑glicose sanguínea). Retarda esvaziamento gástrico fazendo absorção + lenta. ↓ ingestão alimentar (efeito sobre a
saciedade). ↓ acúmulo de gordura (fígado). Administração: via subcutânea 2x ao dia (antes da primeira e última refeição).
Efeitos adversos: Hipoglicemia e distúrbios TGI. Uso clínico: tipo II.

Gliptinas: ex sitagliptina. Inibem competitivamente a enzima dispeptidilpeptidase-4 a qual degrada incretinas. Logo
potencializa a secreção de insulina reduzindo a glicemia (potencializam as incretinas endógenas -GLP-1 e GIP). Adm: via oral
1x ao dia; metabolismo hepático (CYP) e eliminação renal. Uso clínico: tipo II