Resumo de Farmacologia:

Síntese de nucleotídeos:
 Nucleotídeos: purinas e pirimidias;
o Determinam o código genético químico do DNA e do RNA;
o Adenina e Guanina: purinas;
o Citosina, timina e uracila: Pirimidinas;
o Nucleosídeos: Derivados de purinas e pirimidinas conjugados com ribose e
desoxirribose;
o Nucleotídeos: Uma, duas ou três moléculas de fosfato conjugadas com
nucleosídeos;
 Reações de síntese de nucleotídeos;
o Sintese de ribonucleotídeos;
o Redução de ribonucleotídeos a desoxirribonucleotídeos;
o Conversão do desoxiuridilato (dUMP) m desoxitimidilato (dTMP).
 Síntese de purinas: Adenina e guanina:
o Síntese de inositnato de fosfato de ribosa (IMP) a partir de aminoácidos glicina,
aspartato e glutamina;
o As transferências de carbono que formam o inosinato são catalisadass pelo
tetraidrofolato (THF);
o IMP pode ser aminado e formar o AMP ou oxidado e formar o GMP;
o AMP e GMP são convertidos em ATP e GTP e em seguida incorporados ao RNA;
o AMP e GMP também podem ser reduzidos a dAMP e dGMP;
o Bases púricas podem ser interconvertidas de volt para inosinato, um fenômeno
importante para a manutenção dos níveis, principalmente de adenosina dento
da célla;
 Síntese de pirimidinas: Uracila, Timina, citosina:
o Formação de orotato de aspartato e carbamil fosfato;
o Orotato se liga com ribose e é descarboxilado para formar o Uridilato (UMP);
o Uridilato pode ser transformado em CMP;
o UMP e CMP são reduzidos a desoxirribonucleotídeos: dUMP e dCMP;
o dUMP é convertido em desoxitimidina (dTMP) numa reação catalisada por
folato;
 Formação de desoxirribonucleotídeos:
o Os ribonucleotídeos ATP, GTP, UTP, CTP são convertidos em
dosirribonucleotídeos pela enzima ribonucleotídeos redutase;
o A dTTP é um componente de DNA que tem como bases nitrogenada a timina e
que é sintetizada a partir de dUTP;
o dUTP é metilado pela timidilato sintase a dTTP e tem como doador de metila
uma molécula com folato, a MTHF;
 Reparo de pareamento incorreto de Bases:
o Reparo de erros durante a replicação de DNA: Mutações de base única,
deleções, inserções, sequencias repetidas de microssatélites;
 o Reconhecimento de resgiões de pareamento incorreto de base única: MSH1 e
MSH2;
o Reconhecimento de Inserção e deleção: MSH2 e MSH3;
o Recrutamento de MLH1 e PMS2 que são exonucleases e componentes do
mecanismo de replicação do DNA para excisão da lesão;
o Mutações nesses genes são encontradas na maioria dos cÂnceres colorretais;
 Reparo por excisão de bases:
 Reparo por excisão de nucleotídeos:
o Em resposta a formação de complexos volumosas que deformam a dupla hélice
do DNA;
o Abertura do local da dupla hélice em torno do sítio de lesão;
o Incisão da fita lesada em ambos os lados;
o Retirada dos oligonucleotídeos;
o Sintese de DNA, reparo e ligação;
o Gene EERCC1
Fármacos quimioterápicos:
 Antimetabólitos:
o Inibem nzimas que participam da síntese e do metabolismo de nucleotídeos;
o Incorporação ao DNA, interrompendo a cadeia de reações ou perda de
continuidade de filamentos;
o Atuação: Principalmente na fase S do ciclo celular;
 Inibidores de timidilato sintase:
o dUMP é substrato para a produção de dTMP;
o Reação catalisada por timidilato sintase;
o Cofator MTHF (molécula com radical metil e radical folato);
o 5-FU:
 Capecitabina: : p´rofarmaco comercialixado;
 5-fluoruracila (5-FU) sinibe a síntese de DNA inibindo a síntese de dTMP;
 5-FU é metabolizada e forma um intermediária FdUMP que atua como
antagonista competitivo do dUMP na Timidilato sintase;
 Formação de complexo estável enzima-substrato-cofator(MTHF),
inibindo a sintese de timidilato.
 Sem a síntese desses nucleotídeo, a célula morre por falta de timina;
 5-FU ao ser metabolizada também pode formar a FUTP, que pode
susbtituir a uracila(uridilato) no RNA mensageiro, impedindo a
trascrição correta do código genético;
 Tratamento: carcinoma de mama e TGI. Tratamento tópico de
ceratoses, lesões pré-malignas de pele ou carcinoma de células basais;
 Uso em associação com o ácido folínico:
 Formação do complexo enxima-substrato-cofator;
 MTHF(composto por folato) é o cofator;
 Aumento dos níveis de folato, aumentariam os níveis de
cofator, que aumenta atividade da 5-FU;
o Pemetrexede:
 Análago a folato;
  Transportado para o interior das células;
 Inibidor da timidilato sintase.
 Morte celular por ausência de timina;
 Ligação ao sítio do MHTF, cofator da enzima;
 Inibe a função da timidilato sintase;
 Inibidor de DHFR;
 Redução da toxicidade:
 Acido fólico e vitamina B12;
 Inibidores do metabolismo de purinas:
o 6-MP(6-metacaptopurina);
o azitioprina (AZA) : Prófarmaco convertido em 6-MP;
o Análogos a purina que inibem a interconversão entre nucleotídeos de purina;
o Após a entrada na célula a 6-MP é convertida pó enzimas celulares em T-IMP;
o T-IMP:
 Inibe a enzima que converte IMP em AMP e GMP;
 A T-IMP age no mecanismo de retroalimentação que normalmente é
ativado por AMP e GMP inibindo uma enzima na cascata e síntese de
purinas;
 Mecanismos levam a redução dos níveis de AMP e GMP, que são
metabólitos essenciais para a síntese de DNA, armazenamento de
energia e outras funções;
 Agente contra Leucemia linfobçastica aguda e em células normais como
agente imunossupressor;
 Toxicidade da da 6-MP aumentado por alopurinol:
 Inibidor da enzima que oxida a ¨-MP a seu metabólito inativo;
 Permite a redução da dose, mas também aumenta a toxicidade;
o Pentostatina:
 Inibidor seletivo de adenosina deasamina (ADA);
 Enzima que converte AMP formado de volta para IMP;
 Antagonista competitivo;
 Inibição por pentostatina aumenta níveis celulares de adenonisa e
desoxiadenosina;
 Aumento dos níveis de adenosina e desoxiadenosina leva a efeitos
celulares citotóxicos;
 Desoxiadenosina aumentada inibe a enzima que degrada a 2-adenosil-
homocistína que tem efeito citotóxico especialmente em linfócitos;
 Inibidores de nucleotídeo redutase:
o Hidroxiuréia:
 Inibe a nucleotídeo redutase através da eliminação do radical tirosil da
enzima;
 Enzima fica incapaz de converter ribonucleotídeos em
desoxirribonucleotídeos;
 Inibição da síntese de Dna;
 Análogos de Purinas e pirimidinas incorporados ao DNA:
o Atuam como falsos nucleotídeos;
o Substratos de vias metabólicas cujas formas trifosfato são incorporadas como
nucleotídeos nas moléculas de DNA;
o Uma vez que são incorporados, esses substratos atacam a própria estrutura do
DNA, levando a terminação da cadeia, quebra de fitas e inteerrupção do cilco
celular;
o Tioguanina:
 Análogo de guanina com um átomo de enxofre no lugar de um átomo
de oxigênio em um lugar específica da cadeia;
 Forma convertida 6-tioGMP serve como substrato para a guanilato
ciclase;
 Conversão de 6-tioGMP a 6-tioGTP;
 6-tioGTP incorporado ao DNA;
 Dentro do DNA o 6-tioGMP tem efeitos inibitórios da transcirção de
RNA e na replicação de DNA, levando a ce´lula a morte;
 6-tioGMP, também inibe a IMDPH que é enzima na via de conversão de
inosinato a GMP, o que leva a depleção dos níveis celulares de GMP;
o Fosfato de fluradarbina:
 Forma trifostato se incorpora ao DNA e RNA , levando a terminação da
cadeia de RNA;
 Inibe a DNA polimerase e a nucleotídeo redutase, diminuindo a síntese
de ribonucleotídeos e ácidos nucleicos na célula;
o Cladribina:
 Forma trifosfato se incorpora ao DNA, causando quebra de fitas;
 Tambem leva a depleção de NAD e ATP dentro das células;
o araC:
 análogo de citidina metabolizado a araCTP;
 Compete com a CTP pela ação da DNA polimerase, levando a menor
eficiência na enzima no processo de replicação de DNA;
 Sua incorporação no DNA leva a terminação da FITA e morte celular;
o 5-Azacitidina:
 Análogo a citidina;
 Forma trifostato incorparado ao DNA e RNA;
 Interfere na metilação de citosina, alterando a expressão gÊnica e
promovendo a diferenciação celular;
o Gencitabina:
 Análogo a citidina que tem dois átomos de flúor no lugar de dois átomos
de hidrogênio;
 Forma difosfato inibe a ação da ribonucleotídeo redutase;
 Forma trifosfato é incorporada ao DNA , interferindo na sua replicação,
resultando em morte;
