Uso racional

de medicamentos:
2
temas selecionados

Heparinas de baixo peso molecular:

evidências que fundamentam indicações
ISSN 1810-0791 Vol. 4, Nº 2
Brasília, janeiro de 2007 Lenita Wannmacher*

Resumo
Heparinas de baixo peso molecular têm sido indicadas
em inúmeras doenças tromboembólicas com base em
características vantajosas, tais como mais fácil esquema
de administração, mais confiável relação dose-resposta,
não necessidade de ajustes de dose e monitoramento
laboratorial, menor incidência de trombocitopenia,
menor custo global de tratamento e possibilidade de
tratamento domiciliar. Em algumas condições o benefício
é claro, porém em outras as vantagens devem ser balanceadas com o risco de maior sangramento. Profilaxia primária
de trombose venosa profunda proximal em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas, imobilização prolongada e
doenças graves como câncer, tratamento e prevenção secundária de trombose venosa profunda proximal e tratamento
de síndromes coronarianas agudas são indicações de definido benefício de heparinas de baixo peso molecular. Profilaxia
de trombose venosa profunda proximal em pacientes submetidos a outras cirurgias e tratamento de embolia pulmonar
são indicações em que não se evidenciam diferenças de eficácia e segurança entre aquelas e heparina não-fracionada.
Em relação ao manejo do infarto do miocárdio com supradesnível de segmento ST, os resultados são controversos,
devendo ser interpretados no contexto de real benefício clínico. Não se evidenciou benefício de heparinas não-fra-
cionadas em claudicação intermitente. No acidente vascular encefálico, resultados insuficientes não permitem definir
desfechos importantes como redução de morte e surgimento de hemorragia intracraniana.

Introdução1 de avião com duração maior de 7 horas (prevenção primária)2

D oenças ocasionadas por trombose e embolia vasculares são
denominadas tromboembólicas. Sua repercussão depende
de intensidade do fenômeno, acometimento arterial ou venoso,
calibre do vaso afetado e função do órgão comprometido.
O fenômeno tromboembólico aparece em algumas manifestações
de cardiopatia isquêmica (angina instável, infarto do miocárdio)
e de doença cerebrovascular (acidentes vasculares encefálicos
isquêmicos primários ou decorrentes de embolização sistêmica de
trombos intracavitários cardíacos, originados por fibrilação atrial
ou trombos formados em próteses valvares cardíacas), além de
em doença vascular periférica e embolia pulmonar.
Para manejo das doenças tromboembólicas propõem-se controle
de fatores precipitantes (prevenção primária, medicamentosa e
não-medicamentosa), tratamento e prevenção secundária (pre-
dominantemente com fármacos).
Dentre as medidas não-medicamentosas incluem-se uso de meias
de compressão elástica em indivíduos normais durante viagem
e em situações de risco (pós-operatório, por exemplo)3, com-
pressão pneumática, uso de dispositivo mecânico que promove
mobilização passiva contínua e aumento de velocidade de fluxo
venoso em pacientes imobilizados ao leito4 e combate a seden-
tarismo, obesidade e tabagismo, dentre outras. Medicamentos
antitrombóticos podem ser usados em tratamento e prevenções
primária e secundária das doenças tromboembólicas. Cirurgia e
angioplastia são alternativas terapêuticas eficazes.
Medicamentos antitrombóticos abrangem antiplaquetários, anti-
coagulantes, fibrinolíticos, antagonistas de trombinas, inibidores
de receptores IIb-IIIa e inativadores diretos do fator Xa.
Os anticoagulantes incluem heparina não-fracionada, heparinas
fracionadas, também chamadas de baixo peso molecular, como
enoxaparina, nadroparina, certoparina, longiparina, dalteparina,
ardeparina, bemiparina, reviparina e tinzaparina, heparinóides e
anticoagulantes orais. Heparina não-fracionada pode ser usada
em doses plenas (24.000 a 32.000 UI em 24 horas) por infusão
intravenosa e em esquemas de baixas doses ou “minidoses” que
correspondem à administração subcutânea de 5.000 UI a cada

*Lenita Wannmacher é professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e atualmente da Universidade de Passo Fundo, RS.
Atua como consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro do Comitê de
Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o período 2005-2009. É autora de quatro livros de Farmacologia Clínica.

Página 1: Heparinas de baixo peso molecular: evidências que fundamentam indicações

oito ou doze horas, mantendo a heparinemia entre 0,05 e 0,15
UI/ml, constituindo esquema profilático.
As diferentes frações de heparina, com aproximadamente 1/3 de
seu peso molecular, são administradas por via subcutânea, em doses
variáveis, a cada oito ou doze horas. Têm insuficiente comprimento
para catalisar a inibição de trombina, produzindo efeito anticoagu-
lante mediante inibição de fator Xa, assim como o faz a heparina
subcutânea em minidoses. Em ambos os casos, o efeito consiste em
não permitir hipercoagulabilidade, sem causar hipocoagulabilidade,
que acarreta risco aumentado de sangramento.
Por apresentarem diferentes tamanhos, as heparinas de baixo
peso molecular não se comportam igualmente, não havendo
efeito de classe.
As vantagens apregoadas para as heparinas de baixo peso molecular
consistem em mais fácil esquema de administração, não necessida-
de de monitoramento laboratorial e menor risco de sangramento.
No entanto, a administração é muito similar à da heparina em mi-
nidoses no que se refere a via e intervalo entre doses. Quanto aos
riscos, é muito pequeno o acarretado por esquemas de minidoses.
O ajuste de doses por meio do monitoramento do tempo parcial de
tromboplastina ativada (TTPA) é menos importante porque ambas
as intervenções (heparina não-fracionada em minidoses e heparinas
de baixo peso molecular) causam menos hipocoagulabilidade.
O uso de heparinas fracionadas permite tratamento domiciliar em
algumas circunstâncias o que, apesar do alto custo das preparações
em comparação à heparina não-fracionada, reduz o gasto total
com os cuidados hospitalares. Num estudo de análise econômica5,
o custo médio total de hospitalização de pacientes com câncer e
submetidos à profilaxia de trombose venosa profunda foi de 3.383
dólares (IC95% = 2.683-4.083) para dalteparina e 4.952 dólares
(IC95% = 4.718-5.185) para heparina não-fracionada. A economia
resultou da mais curta hospitalização entre os pacientes tratados
com dalteparina (média de 3,19 versus 5,22 dias). Análise de sensibi-
lidade confirmou que o custo global de tratamento com dalteparina
é menor que o de heparina não-fracionada, suplantando o alto
preço da aquisição de dalteparina. Comparativamente ao emprego
de heparina não-fracionada em anticoagulação plena (altas doses,
infusão intravenosa contínua), as fracionadas apresentam maior
comodidade de administração e menor risco de sangramento, já
que não prolongam testes de coagulação in vitro. Daí a ausência de
necessidade de monitorizar o efeito anticoagulante.
Estudo6 que avaliou o custo do tratamento hospitalar de trom-
bose venosa profunda (n = 953) e embolia pulmonar (n = 3933)
verificou que o emprego de heparinas de baixo peso molecular e
vitamina K era mais oneroso do que o de heparina não-fracionada
e vitamina K (540 versus 106 dólares), mas o custo total hospitalar
foi vantajoso (5.198 versus 5.977 dólares), devido a menor tempo
de hospitalização (4,4 versus 5,7 dias para trombose venosa pro-
funda e 5,7 versus 6,7 dias para embolia pulmonar). Outro modelo
econômico7 comparou tinzaparina a heparina não-fracionada no
tratamento de trombose venosa profunda. Houve economia de
621 dólares por paciente quando se usou tinzaparina no hospital.
A alta hospitalar mais precoce com tinzaparina determinou eco-
nomia de 3000 dólares por paciente, e o tratamento ambulatorial
poupou 5000 dólares por paciente.
Na presente revisão será comparada heparinas de baixo peso
molecular a heparina não-fracionada em diferentes condições
tromboembólicas, com finalidade de tratamento e profilaxias
primária e secundária.
Trombose venosa profunda
Trombose em território venoso provoca conseqüências locais (dor,
edema e alterações tróficas) ou, à distância, pode causar embolia
pulmonar, decorrente de embolização de ramo(s) da artéria pul-
monar. Os principais fatores de risco para desencadeamento do
processo são imobilização no leito, paraplegia, insuficiência cardíaca,
Página 2: Heparinas de baixo peso molecular: evidências que fundamentam indicações
obstrução venosa por outra causa, história de tromboembolismo,
infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, infecção grave,
insuficiência respiratória, neoplasias, trauma, obesidade, idade
superior a 40 anos, parto, uso de estrógenos e quimioterapia para
câncer. Entre as cirurgias de risco, destacam-se as ortopédicas de
grande porte, neurológicas, urológicas e aquelas com mais de 30
minutos de anestesia geral, sobretudo em pacientes acima de 40
anos que já apresentem algum fator de risco1. Trombose venosa
profunda e embolia pulmonar podem ocorrer em cerca de 2% das
pessoas a cada ano, chegando a 25% a taxa de recorrência. Tanto
heparina não-fracionada quanto as diferentes heparinas fracionadas
foram testadas nessa condição.
Prevenção primária
Inúmeros ensaios clínicos definiram a magnitude do efeito preven-
tivo da heparina não-fracionada em doses baixas (minidoses) para
prevenção de trombose venosa e embolia pulmonar em pacientes
submetidos a diversos tipos de procedimentos cirúrgicos1. He-
parinas fracionadas foram comparadas à heparina não-fracionada
em análise de custo-efetividade, mostrando que cada paciente
tratado ambulatorialmente pode economizar 1641 dólares em
comparação ao tratamento hospitalar8.
Prevenção em cirurgias ortopédicas
As cirurgias eletivas para substituição total de quadril e joelho
associam-se a aumento de tromboembolismo assintomático. A
trombose venosa profunda e a embolia pulmonar sintomáticas
são diagnosticadas em 2%-4% dos pacientes e ocorrem nos
primeiros 21 dias da artroplastia de joelho. A artroplastia de
quadril associa-se predominantemente a eventos assintomáticos
e diagnosticados em seis a oito semanas da alta hospitalar. A
profilaxia estendida reduz incidência de trombose sintomática e
assintomática em artroplastia de quadril, mas não na de joelho9.
Em estudo observacional10 (n = 310 pacientes), a despeito de
tromboprofilaxia convencional, houve 44 casos (14%) de trombose
venosa profunda, associada independentemente a prótese total
de joelho e tipo de heparina de baixo peso molecular emprega-
do, devido à heterogeneidade dos diferentes compostos. Nesse
tipo de cirurgia, enoxaparina (que mostrou proteger mais do
que dalteparina) deve ser coadjuvada por deambulação precoce,
fisioterapia pós-operatória agressiva e compressão pneumática. As
características prévias dos pacientes não se associaram a trombose
venosa profunda. Houve nove casos de sangramento, como similar
proporção entre as duas heparinas de baixo peso molecular.
Em ensaio clínico randomizado, multicêntrico, aberto e em
paralelo11, avaliou-se a profilaxia antitrombótica realizada com
enoxaparina e varfarina em 349 pacientes submetidos à artroplas-
tia total de joelho. Os medicamentos foram iniciados a partir de
oito horas da cirurgia, e os tratamentos duraram entre quatro e
quatorze dias. Dos 176 pacientes em uso de varfarina, 80 tiveram
tromboembolismo venoso, em comparação a 44 dos 176 tratados
com enoxaparina (P = 0,0001). Hemorragia maior ocorreu em
quatro e nove pacientes tratados com varfarina e enoxaparina,
respectivamente (P = 0,17). A mesma proteção foi observada
com ardeparina, outra heparina de baixo peso molecular12.
Metanálise13 de seis estudos (n= 684 pacientes) verificou incidên-
cia de 10% (IC95%: 8%-12%) de trombose venosa profunda e
nenhum caso de embolia pulmonar após artroscopia de joelho.
A maioria dos pacientes submetidos ao procedimento era rela-
tivamente jovem, sendo trombose venosa profunda e embolia
pulmonar eventos raros nesta faixa etária. Assim, a profilaxia
pode ser ignorada.
A prevenção de complicações trombóticas também foi testada
em pacientes com fraturas em membros inferiores (ou ruptura
de tendões) que necessitassem imobilização por pelo menos
cinco semanas. O uso de reviparina comparativamente a placebo
causou redução absoluta de 10% na taxa de trombose venosa
comprovada por venografia14.
Prevenção em outras cirurgias
Um estudo comparou incidência de trombose venosa profunda
15
sintomática e embolia pulmonar em três meses, após realização de
76 diferentes cirurgias. Procedimentos de alto risco (neurocirurgia
invasiva, artroplastia total de quadril, cirurgia vascular de grande porte
e cistectomia radical) tiveram 2 a 3% mais incidência de trombose
pós-operatória. Essa ocorreu após a alta hospitalar em 56% dos
casos, o que indica a necessidade de tromboprofilaxia estendida.
Em casos de histerectomia, a profilaxia de trombose venosa profun-
da com tinzaparina, dada por 28 dias após a alta hospitalar a 2108
mulheres, foi avaliada quanto a readmissão e reoperação por causas
hemorrágicas. Houve 54 casos de intenso sangramento pós-opera-
tório, 46 deles determinando readmissões. Essas predominaram no
período de uso de tinzaparina em comparação à profilaxia feita com
heparina cálcica (28 de 40 [70%] versus 18 de 41 [44%]; X2 5,62,
GL1; P = 0,018, respectivamente). Comparativamente a 158 con-
troles que usaram tinzaparina e ajustando para fatores de confusão,
houve correlação positiva entre tinzaparina profilática e sangramento
importante no pós-operatório (OR = 2,02; IC 95%: 1,02-4,05), bem
como no aumento de risco de readmissão hospitalar.
Para cirurgias laparoscópicas minimamente invasivas, particular-
mente as de vias biliares, a incidência de complicações tromboem-
bólicas foi muito baixa, independentemente da estratégia preventiva
utilizada, não justificando o uso de fármacos antitrombóticos1.
Prevenção em outras situações de risco
Trombose venosa e embolia pulmonar também são riscos comuns
em acidente vascular encefálico, trauma, infarto do miocárdio,
câncer e pacientes hospitalizados em geral. A eficácia de medidas
profiláticas nesses casos foi inicialmente avaliada em ensaios clíni-
cos pequenos, realizados predominantemente na década de 70,
os quais sugeriram efeito protetor de heparina em minidoses1.
Ensaio clínico pequeno (n = 212) falhou em demonstrar benefício
do uso de enoxaparina comparada a heparina não-fracionada em
pacientes com acidentes vasculares encefálicos causadores de
paralisia de membros inferiores17.
Ensaio clínico randomizado18 comparou a eficácia profilática de
enoxaparina (n = 97) versus bomba pulsátil nos pés (n = 103)
após 24 a 48 horas de sério trauma musculoesquelético, seguida
de enoxaparina em uso prolongado. Vinte e dois pacientes (treze
em uso de enoxaparina e nove submetidos à bomba pulsátil)
desenvolveram trombose venosa profunda, com dois (ambos no
grupo da enoxaparina) apresentando embolia pulmonar. A dife-
rença entre os grupos não foi estatisticamente significativa. A pre-
valência de trombos grandes ou oclusivos foi maior no grupo de
enoxaparina (P = 0,025). A necessidade de transfusão de sangue
também foi maior nesse grupo (P < 0,05). No presente estudo, a
profilaxia mecânica, acrescida do uso prolongado de enoxaparina,
foi a estratégia que se mostrou mais eficaz e segura.
Pacientes acamados com câncer apresentam alta incidência de
embolia pulmonar letal. Heparinas de baixo peso molecular são
recomendadas nessa circunstância19.
Em 28 pacientes com câncer terminal e em tratamento paliativo
hospitalar, a tromboprofilaxia com heparina de baixo peso mo-
lecular foi considerada aceitável e mais confortável do que o uso
de meias de compressão20.
Tratamento e prevenção secundária
Heparinas de baixo peso molecular têm eficácia pelo menos
similar à da heparina não-fracionada, comprovada em diversos
estudos. Metanálise21 compilou 11 ensaios clínicos que compa-
raram eficácia e segurança do tratamento de trombose venosa
aguda com heparina não-fracionada e as de baixo peso molecular,
envolvendo aproximadamente 3.500 pacientes. A freqüência de
eventos tromboembólicos recorrentes foi semelhante entre os
grupos, porém se identificou redução significativa de mortalidade
e risco de sangramentos maiores com heparinas fracionadas.
Página 3: Heparinas de baixo peso molecular: evidências que fundamentam indicações
Em revisão sistemática Cochrane de 22 estudos – compararando
oito diferentes preparações de heparinas de baixo peso molecular,
heparinóide e heparina não-fracionada – as primeiras mostraram
maior eficácia e menos complicações trombóticas (NNT = 37),
mais freqüente redução do trombo (NNT= 13), menos episódios de
hemorragia maior (NNT = 125) e menos mortes (NNT = 67)22.
Em um estudo 23,a efetividade do tratamento domiciliar foi similar
à do tratamento hospitalar com heparina não-fracionada, possibi-
lidade que diminui custos e riscos inerentes à hospitalização.
Estudo quantificou o impacto econômico de dois esquemas de
bemiparina subcutânea comparativamente ao uso de heparina
não-fracionada intravenosa em dose ajustada para tratamento
agudo e crônico de trombose venosa profunda. Os custos globais
de tratamento (estada hospitalar, serviços médicos, administração
de medicamentos) e os decorrentes de complicações (embolia
pulmonar, trombose venosa recorrente, eventos hemorrágicos,
trombocitopenia e mortes) durante os três meses do estudo
foram considerados na análise primária. A expectativa de vida
e os indicadores de qualidade de vida (QALY) foram considera-
dos na análise secundária. Bemiparina por sete dias, seguida de
anticoagulantes orais ou bemiparina por três meses determinou
melhores desfechos e foi mais econômica do que heparina não-
fracionada seguida de anticoagulantes orais24.
Estudo multicêntrico, randomizado e aberto25 comparou o uso por
três meses de tinzaparina subcutânea a anticogulantes orais na pre-
venção de novos episódios de trombose venosa profunda em 200
pacientes com câncer e sintomas de trombose venosa proximal. Após
12 meses, tromboembolismo recorrente ocorreu em 16% versus
7% dos que receberam anticoagulantes orais e tinzaparina, respec-
tivamente (P = 0,044). A incidência de complicações hemorrágicas,
predominantemente menores, foi similar nos dois grupos.
Os mesmos investigadores prolongaram esse estudo, abrangen-
do 737 pacientes. Dezoito dos 369 que receberam tinzaparina
(4,9%) tiveram tromboembolismo recorrente versus 21 de 368
(5,7%) dos que receberam tratamento usual por três meses. As
complicações hemorrágicas ocorreram menos freqüentemente
nos que receberam tinzaparina (P = 0,011)26.
Embolia pulmonar
A embolia pulmonar comumente tem início súbito, apresentando-
se com dispnéia (73%) acompanhada de dor pleural (66%), tosse
(37%), hemoptise ou choque, na ausência de outras causas. Os
pacientes devem ser investigados e tratados urgentemente, devido
ao alto risco de mortalidade e morbidade. A maioria dos pacientes
não apresenta sintomas de trombose venosa profunda. Ao con-
trário, pacientes com trombose venosa sintomática têm embolia
pulmonar assintomática. Cerca de 5–15% das pessoas não tratadas
para trombose venosa profunda morrem de embolia pulmonar. Os
tratamentos investigados incluem heparina não-fracionada, heparinas
de baixo peso molecular, fondaparinux e varfarina. Trombolíticos são
reservados para casos graves e com instabilidade hemodinâmica27.
Tratamento
O tratamento com heparina não-fracionada, seguida de varfarina,
é considerado eficaz e seguro. A eficácia de heparinas de baixo
peso molecular também já foi testada. Em comparação com a
anticoagulação plena exercida por heparina não-fracionada, aque-
las apresentam maior comodidade de administração, pois aliam a
freqüência de uma ou duas doses diárias subcutâneas à ausência de
necessidade de monitorizar efeito por TTPA, já que não prolongam
testes de coagulação in vitro1. No entanto, não há clara evidência de
que heparinas de baixo peso molecular exerçam efeito diferencial
sobre mortalidade, recorrência de tromboembolismo ou risco
de hemorragia em comparação a heparina não-fracionada. Os
resultados dos estudos mostram comparabilidade entre heparina
de baixo peso molecular e heparina não-fracionada.
Ensaio clínico28 realizado pelo American-Canadian Thrombosis
Study Group mostrou que heparina fracionada foi pelo menos tão
eficaz quanto heparina convencional no tratamento de embolia
pulmonar aguda.
Metanálise29 concluiu que as heparinas de baixo peso molecular
apresentam a mesma eficácia e segurança que heparina não-fra-
cionada no tratamento inicial de embolia pulmonar não maciça.
Outro ensaio clínico randomizado e aberto30, realizado em 708
pacientes, comparou a administração subcutânea de dose fixa
ajustada por peso de heparina não-fracionada a heparinas de
baixo peso molecular (dalteparina e enoxaparina) no tratamento
agudo de pacientes com tromboembolismo venoso. Ambas as
estratégias se mostraram similares em eficácia e segurança e
possibilitaram tratamento ambulatorial.
Trombose arterial em
síndromes coronarianas agudas
Síndromes coronarianas agudas
As síndromes coronarianas agudas compreendem infarto agudo
do miocárdio e angina instável. O processo dinâmico de ruptura
da placa aterosclerótica pode evoluir para formação de um trom-
bo oclusivo, tipicamente produzindo supradesnivelamento do
segmento ST no eletrocardiograma. Trombos menos obstrutivos
ou formados por menos fibrina e maior proporção de plaquetas
tipicamente produzem infradesnível de segmento ST ou inver-
são de onda T. Este conceito é a base atual para as estratégias
terapêuticas. Pacientes que se apresentam com supradesnível
persistente daquele segmento no traçado eletrocardiográfico são
candidatos à terapia de reperfusão com trombolíticos, enquanto
os demais não o são. Todos devem receber tratamento com
antiplaquetários e anticoagulantes.
Síndrome coronariana aguda
com supradesnível do segmento ST
Estudos que avaliaram a utilidade de heparina não-fracionada
intravenosa juntamente com trombolíticos concluíram que aquela
podia ser adjuvante de alteplase, mas não de estreptoquinase pelo
aumento no risco de sangramento1.
Comparações de enoxaparina
com heparina não-fracionada
Estudo randomizado e aberto31 comparou eficácia e segurança de
três esquemas em 6095 pacientes com infarto agudo do miocár-
dio, até seis horas de seu início: enoxaparina mais tenecteplase
(n = 2040); abciximabe adicionado a tenecteplase (n = 2017); e
heparina não-fracionada ajustada por peso em adição a tenecte-
plase (n = 2038). Os dois primeiros grupos demonstraram menor
eficácia em relação ao desfecho composto (mortalidade em 30
dias, reinfarto intra-hospitalar ou isquemia refratária no hospital)
comparativamente ao grupo da heparina não-fracionada (11,4%
para enoxaparina versus 15,4%; RR = 0,74; P= 0,0002 e 11,1%
para abciximabe versus 15,4%; RR = 0,72; P < 0.0001). No entan-
to, no grupo de enoxaparina houve a menor proporção de morte
em 30 dias. Em relação à segurança, houve menor incidência de
complicações hemorrágicas maiores no hospital, excluindo-se
hemorragia intracraniana, com heparina não-fracionada.
Em 20.506 pacientes com infarto do miocárdio com elevação de
segmento ST, enoxaparina foi comparada a heparina não-fraciona-
da, como adjuvantes de fibrinólise. O desfecho primário (morte
ou infarto recorrente não-fatal em 30 dias) ocorreu em 12,0 e
9,9% dos pacientes que receberam heparina não-fracionada e
enoxaparina, respectivamente (P < 0,001). Sangramento maior
ocorreu em 1,4% e 2,1%, respectivamente (P < 0,001)32.
Página 4: Heparinas de baixo peso molecular: evidências que fundamentam indicações
Em subestudo33 do ensaio ESSENCE, os pacientes com elevação e
depressão do segmento ST reduziram mais o desfecho composto
(morte, infarto do miocárdio ou angina recorrente) em 30 dias e um
ano quando em uso de enoxaparina comparativamente a heparina
não-fracionada (20,8% vs. 28,0%; P = 0,0019 e 32% vs. 40,4%; P
= 0,0011, respectivamente). O maior benefício absoluto de enoxa-
parina foi visto em pacientes com depressão de segmento ST.
Em resumo, os resultados são controversos e devem ser inter-
pretados no contexto de real benefício clínico.
Síndrome coronariana aguda
sem supradesnível do segmento ST
A síndrome engloba angina instável e infarto do miocárdio sem
supradesnível. Heparina de baixo peso e inibidores de receptores
plaquetários IIb/IIIa são importantes no manejo dessa condição,
especialmente em pacientes classificados como de alto risco34.
Entretanto, existe controvérsia sobre qual heparina de baixo peso
molecular é preferível.
Comparações de heparinas fracionadas
com heparina não-fracionada
Com dados do Cruzade Initiative (total de 11.358 pacientes de alto
risco), analisaram-se os resultados em 6.881 pacientes que recebe-
ram heparina não-fracionada e 4.477 que receberam heparinas fra-
cionadas, adicionalmente a inibidores de receptores de glicoproteína
IIb/IIIa. Todos os desfechos agudos demonstrativos de eficácia foram
leve e significativamente melhores com as heparinas de baixo peso
molecular, e o risco de transfusões de hemácias foi similar35.
Um estudo36 evidenciou 56% de redução de risco relativo de in-
farto do miocárdio silencioso após 96 horas de uso de enoxaparina
comparativamente a heparina não- fracionada (2,7% versus 6,1%;
P = 0,03). Similarmente, enoxaparina diminuiu isquemia miocárdica
identificada por Holter em comparação a heparina não-fracionada
(18,7% versus 35,9%; P = 0,03). A morte em um ano foi de 9,3%
versus 21% (P = 0,0001) entre pacientes que receberam enoxa-
parina e heparina não-fracionada, respectivamente.
No estudo INTERACT37, pacientes de alto risco com síndrome
coronariana aguda sem elevação de segmento ST e em uso pre-
coce de ácido acetilsalcílico e eptifibatida beneficiaram-se mais
de enoxaparina em comparação a heparina não-fracionada, em
termos de melhora em 30 dias, apresentando menos isquemia
miocárdica precoce e menos sangramento. Para verificar se os
efeitos permaneciam com o tempo, 639 pacientes foram acom-
panhados por 2,5 anos em média. O benefício de enoxaparina
perdurou: 39% menos morte e infarto de miocárdio em compara-
ção a heparina não-fracionada (8,9% versus 14,7%; P = 0,024).
Ensaio randomizado e aberto38 comparou eficácia e segurança de
enoxaparina a heparina não-fracionada, ambas associadas a tirofibana
e ácido acetilsalicílico, em pacientes sem elevação de segmento ST.
Dos 2018 pacientes randomizados para enoxaparina, 169 (8,4%)
reduziram o desfecho composto (morte, infarto do miocárdio ou
isquemia refratária em 7 dias) comparativamente a 184 (9,4%) de
1952 pacientes que receberam heparina não-fracionada (HR = 0,88;
IC95%: 0,71-1,08). Nesse estudo ocorreram 23 mortes no grupo de
enoxaparina e 17 no grupo de heparina não-fracionada. Os eventos
hemorrágicos foram muito poucos em ambos os grupos.
Enoxaparina foi comparada a heparina não-fracionada em 10.027
pacientes abordados invasiva e precocemente por síndromes
coronarianas agudas sem elevação de segmento ST. Não houve di-
ferenças em eventos isquêmicos durante a intervenção coronária
percutânea ou a cirurgia coronariana de emergência entre os dois
grupos. Enoxaparina determinou maior índice de sangramento,
sem diferente necessidade de transfusões39.
Comparações entre heparinas fracionadas
No estudo EVET40, enoxaparina foi comparada a tinzaparina na
melhoria do desfecho combinado morte, infarto do miocárdio
ou angina recorrente em seguimento de seis meses após o uso
agudo (até sete dias). Todos os pacientes seguiram recebendo
ácido acetilsalicílico. Aos seis meses, a incidência do desfecho
composto foi menor no grupo que recebeu enoxaparina compa-
rado ao que usou tinzaparina (25,5% versus 44,0%; P < 0,001).
Também houve maior benefício em desfecho composto de morte
e infarto, com menor necessidade de revascularização no grupo
de enoxaparina (23,2% vs. 37,2%; P = 0,002).
Em angina instável, é obrigatória a prescrição de ácido acetilsali-
cílico e heparina não-fracionada. Heparina mostrou-se superior
a ácido acetilsalicílico, mas a associação parece ser benéfica
por evitar efeito rebote pós-suspensão de heparina. A heparina
não-fracionada subcutânea oferece a vantagem de um esquema
de administração mais simplificado41. Heparinas de baixo peso
molecular foram comparadas com heparina não-fracionada em
4 ensaios clínicos maiores. Dois ensaios que avaliaram enoxapa-
rina mostraram benefício, enquanto outros dois não mostraram
vantagens de dalteparina e nadroparina42-45.
Claudicação intermitente
Em revisão sistemática Cochrane46, seis estudos controlados
por placebo avaliaram os efeitos de heparinas de baixo peso
molecular em 802 pacientes com claudicação intermitente, sem
verificar qualquer melhora. O mesmo ocorreu com heparina
não-fracionada e anticoagulantes orais.
Acidente vascular isquêmico
Revisão sistemática Cochrane47 de seis estudos comparou os
efeitos de heparinas de baixo peso molecular ou de heparinóides
com heparina não-fracionada em 740 indivíduos que tiveram aci-
dente vascular isquêmico confirmado ou presumido. Heparinas
de baixo peso molecular (dois estudos) e heparinóides (quatro
estudos) associaram-se com significativa redução de trombose
venosa profunda comparativamente a heparina não-fracionada
(OR = 0,52; IC 95% : 0,56 - 0,79). Porém o número de outros
desfechos importantes foi insuficiente para definir real benefício
ou risco, incluindo morte e hemorragia intracraniana.
Referências Bibliográficas
1. Rohde LE, Fuchs FD, Picon PD. Antitrombóticos. In: Fuchs FD, Wannmacher L,
Ferreira MBC, eds. Farmacologia clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 3 ed.
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004: 684-704.
2. Clarke M, Fischer M, Hopewell S, Juszczak E, Eisinga A. Compression stockings
for preventing deep vein thrombosis in airline passengers (Protocol for a Cochrane
Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software.
3. Wille-Jørgensen P, Rasmussen MS, Andersen BR, Borly L. Heparins and mechanical
methods for thromboprophylaxis in colorectal surgery (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software.
4. Fuchs S, Heyse T, Rudofsky G, Gosheger G, Chylarecki C. Continuous passive mo-
tion in the prevention of deep-vein thrombosis: a andomised comparison in trauma
patients. J Bone Joint Surg Br 2005; 87(8): 1117-1122.
5. Avritscher EB, Cantor SB, Shih YC, Escalante CP, Rivera E, Elting LS. Cost-minimiza-
tion analysis of low-molecular-weight heparin (dalteparin) compared to unfraction-
ated heparin for inpatient treatment of cancer patients with deep venous thrombosis.
Support Care Cancer 2004; 12(7): 531-536.
6. Knight KK, Wong J, Hauch O, Wygant G, Aguilar D, Ofman JJ. Economic and utiliza-
tion outcomes associated with choice of treatment for venous thromboembolism
in hospitalized patients. Value Health 2005; 8(3): 191-200.
7. Caro JJ, Getsios D, Caro I, O’Brien JA. Cost effectiveness of tinzaparin sodium
versus unfractionated heparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis.
Pharmacoeconomics 2002; 20(9): 593-602.
8. Holzheimer RG. Low-molecular-weight heparin (LMWH) in the treatment of
thrombosis. Eur J Med Res 2004; 9 (4): 225-239.
9. White RH, Henderson MC. Risk factors for venous thromboembolism after total hip
and knee replacement surgery. Curr Opin Pulm Med 2002; 8(5): 365-371.
Página 5: Heparinas de baixo peso molecular: evidências que fundamentam indicações
Conclusões
As heparinas de baixo peso molecular têm vantagens sobre
heparina não-fracionada, descritas na maioria dos estudos com-
parativos (Quadro I)27. A ocorrência de risco de sangramento
maior foi variável entre os estudos.
Quadro I. Vantagens de heparina de baixo
peso molecular sobre heparina não-fracionada
• Relação dose-resposta mais confiável
• Não necessidade de monitoramento laboratorial
• Não necessidade de ajuste de dose
• Baixa incidência de trombocitopenia
• Possível administração domiciliar
• Vantagem econômica global com o tratamento
Resumindo os resultados encontrados na literatura, podem-se
apontar as diferentes doenças e condições de risco tromboembó-
licas em que há benefício clínico definido das heparinas de baixo
peso molecular (Quadro II)48.
Quadro II. Indicações clínicas em que se
evidenciou benefício definido com heparinas
de baixo peso molecular
• Profilaxia da trombose venosa profunda proximal em
pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas.
• Profilaxia da trombose venosa profunda proximal em
pacientes clínicos gravemente doentes ou com imobili-
zação prolongada.
• Tratamento de trombose venosa profunda proximal
• Tratamento de síndromes coronarianas agudas sem
supradesnível do segmento ST
10. Schiff RL, Kahn SR, Shrier I, Strulovitch C, Hammouda W, Cohen E, Zukor D.
Identifying Orthopedic Patients at High Risk for Venous Thromboembolism Despite
Thromboprophylaxis. Chest 2005; 128:3364-3371.
11. Fitzgerald RH Jr, Spiro TE, Trowbridge AA, Gardiner GA Jr, Whitsett L, O’Connell
MB, et al.; Enoxaparin Clinical Trial Group. Prevention of venous thromboembolic
disease following primary total knee arthroplasty. A randomized, multicenter, open-
label, parallel-group comparison of enoxaparin and warfarin. J Bone Joint Surg Am
2001; 83-A(6): 900-906.
12. Heit JA, Elliott CG, Trowbridge AA, Morrey BF, Gent M, Hirsh J. Ardeparin sodium
for extended out-of-hospital prophylaxis against venous thromboembolism after total
hip or knee replacement. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann
Intern Med 2000; 132: 853-861.
13. Ilahi OA, Reddy J, Ahmad I. Deep venous thrombosis after knee arthroscopy: a
meta-analysis. Journal of Arthroscopic and Related Surgery 2005; 21: 727-730.
14. Lassen MR, Borris LC, Nakov RL. Use of the low-molecular-weight heparin reviparin
to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization. N Engl J
Med 2002; 347:726-730.
15. White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembo-
lism after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost 2003;
90 (3): 446-455.
16. Cook G, Depares J, Singh M, McElduff P. Readmission after hysterectomy and
prophylactic low molecular weight heparin: retrospective case-control study. BMJ
2006; 332: 819-820.
17. Hillbom M, Erila T, Sotaniemi K, Tatlisumak T, Sarna S, Kaste M. Enoxaparin vs heparin
for prevention of deep-vein thrombosis in acute ischaemic stroke: a randomized,
double-blind study. Acta Neurol Scand 2002; 106: 84-92.
18. Stannard JP, Lopez-Ben RR, Volgas DA, Anderson ER, Busbee M, Karr DK, et al.
Prophylaxis against deep-vein thrombosis following trauma: a prospective, random-
ized comparison of mechanical and pharmacologic prophylaxis. J Bone Joint Surg Am
2006; 88(2): 261-266.
19. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention
of venous thromboembolism: the seventh ACCP conference on antithrombotic and
thrombolytic therapy. Chest 2004; 126(suppl 3): 338S-400S.
20. Noble SIR, Nelson A, Turner C, Finlay IG. Acceptability of low molecular weight
heparin thromboprophylaxis for inpatients receiving palliative care: qualitative study.
BMJ 2006; 332: 577-580.
21. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low molecular weight heparins
compared with unfractionated heparin for the treatment of acute deep vein thrombosis:
A meta-analysis of randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 800-809.
22. van Dongen CJJ, van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA. Fixed dose subcuta-
neous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin
for venous thromboembolism (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1,
2006. Oxford: Update Software.
23. Boccalon H, Elias A, Chale JJ, Cadene A, Gabriel S. Clinical outcome and cost of hospital
vs home treatment of proximal deep vein thrombosis with a low-molecular-weight
heparin: the Vascular Midi-Pyrenees study. Arch Intern Med 2000; 160: 1769-1773.
24. Gomez-Outes A, Rocha E, Martinez-Gonzalez J, Kakkar VV. Cost effectiveness of be-
miparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and
long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics 2006; 24(1): 81-92.
25. Hull RD, Pineo GF, Brant RF, Mah AF, Burke N, Dear R, Wong T, Cook R, Solymoss
S, Poon MC, Raskob G; LITE Trial Investigators. Long-term low-molecular-weight
heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer..Am J
Med 2006; 119 (12): 1062-1072.
26. Hull RD, Pineo GF, Brant RF, Mah AF, Burke N, Dear R, Wong T, Cook R, Solymoss S, Poon
MC, Raskob G; LITE Trial Investigators. Self-managed long-term low-molecular-weight
heparin therapy: the balance of benefits and harms. Am J Med 2007; 120 (1): 72-82.
27. Blann AD. Venous thromboembolism. BMJ 2006; 332: 215-219.
28. Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Elliott G, Stein PD, et al. Low-molecular-
weight heparin vs heparin in the treatment of patients with pulmonary embolism.
American-Canadian Thrombosis Study Group. Arch Intern Med 2000; 160: 229-236.
29. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecular-weight heparin compared
with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a
meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2004; 140:175-183.
30. Kearon C, Ginsberg JS, Julian JA, Douketis J, Solymoss S, Ockelford P, et al; Fixed-
Dose Heparin (FIDO) Investigators. Comparison of fixed-dose weight-adjusted
unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of
venous thromboembolism. JAMA 2006; 296 (8): 935-942.
31. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3
Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin,
abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute
myocardial infarction. Lancet 2001; 358: 605-613.
32. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, et al; Ex-
TRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis
for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 354 (14): 1477-1488.
33. Goodman SG, Bozovich GE, Tan M, Dos Santos A, Gurfinkel EP, Cohen M, Langer
A; Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events
Study Group. The greatest benefit of enoxaparin over unfractionated heparin in acute
coronary syndromes is achieved in patients presenting with ST-segment changes: the
Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events (ESSENCE) Electrocardiogram Core
Laboratory Substudy. Am Heart J 2006; 151(4): 791-797.
34. Aroney C. Management of the acute coronary syndromes. Aust Prescr 2001; 24: 56-58.
35. Singh KP, Roe MT, Peterson ED, Chen AY, Mahaffey KW, Goodman SG, et al.; CRU-
SADE Investigators. Low-molecular-weight heparin compared with unfractionated
heparin for patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes
treated with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: results from the CRUSADE initiative. J
Thromb Thrombolysis 2006; 21(3): 211-220.
36. Jolly S, Tan M, Mendelsohn A, Fitchett D, Armstrong PW, Langer A, Goodman SG. Com-
parison of effectiveness of enoxaparin versus unfractionated heparin to reduce silent and
clinically apparent acute myocardial infarction in patients presenting with non-ST-segment
elevation acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2007; 99 (2): 186-188.
37. Fitchett DH, Langer A, Armstrong PW, Tan M, Mendelsohn A, Goodman SG; INTER-
ACT Trial Long-Term Follow-Up Investigators. Randomized evaluation of the efficacy of
enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment eleva-
tion acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide.
Long-term results of the Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute
Coronary Syndrome Treatment (INTERACT) trial. Am Heart J 2006; 151(2): 373-379.
38. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, Fox KA, Verheugt FW, Ardissino D, DiBattiste
PM, Palmisano J, Bilheimer DW, Snapinn SM, Ramsey KE, Gardner LH, Hasselblad
V, Pfeffer MA, Lewis EF, Braunwald E, Califf RM; A to Z Investigators. Safety and
efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment
elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized
controlled trial. JAMA 2004; 292 (1): 55-64.
39. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman S, et al.; SYN-
ERGY Trial Investigators. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients
with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended
early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA 2004;
292(1): 45-54.
40. Katsouras C, Michalis LK, Papamichael N, Adamides K, Naka KK, Nikas D, et al.
Enoxaparin versus tinzaparin in non–ST-segment elevation acute coronary syndromes:
Results of the enoxaparin versus tinzaparin (EVET) trial at 6 months. Am Heart J 2005;
150 (3): 385-391.
41. Polanczyk CA, Gus M, Fuchs FD. Fármacos Usados em Cardiopatia Isquêmica. In:
Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC, eds. Farmacologia clínica. Fundamentos da
Terapêutica Racional. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004: 684-704.
42. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman S, et al. A
comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable
coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:447-452.
43. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein D, et al. Enoxa-
parin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non–Q-wave
myocardial infarction: results of the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI)
11B trial. Circulation 1999;100:1593-1601.
44. Antman EM, Cohen M, Radley D, Rush J, Premmereur J, Braunwald E. Assessment
of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non–Q-wave myocardial
infarction. TIMI 11B-ESSENCE meta-analysis. Circulation 1999;100:1602-1608.
45. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, Monrad S, Sanz G, Turpie AG, et al. Comparison of
low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo
for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin In
unstable Coronary artery disease study (FRISC). Circulation 1997; 96: 61-68.
46. Cosmi B, Conti E, Coccheri S. Anticoagulants (heparin, low molecular weight heparin
and oral anticoagulants) for intermittent claudication (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software.
47. Sandercock P, Counsell C, Stobbs SL. Low-molecular-weight heparins or hepari-
noids versus standard unfractionated heparin for acute ischaemic stroke (Cochrane
Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software.
48. McManus RJ, Fitzmaurice D. Thromboembolism. BMJ Clinical Evidence. London:
BMJ Publishing Group, 2007. Disponível em: http://www.clinicalevidence.com/ce-
web/conditions/cvd/0208/0208.jsp Acesso em 04/05/2007.
Vol. 4, Nº 3 - Teriparatida: o real valor

© Organização Pan-Americana da Saúde/
Organização Mundial da Saúde - Brasil, 2007.
Todos os direitos reservados.
É permitida a reprodução total ou parcial desta obra,
desde que seja citada a fonte e não seja para venda
ou qualquer fim comercial.
As opiniões expressas no documento por autores
denominados são de sua inteira responsabilidade.
Endereço: OPAS/OMS, SEN lote 19
Brasília – DF, CEP 70800-400
Site: http://www.opas.org.br/medicamentos
E-mail: webmaster.hse@bra-ops-oms.org
Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados é
uma publicação da Unidade Técnica de Medicamentos
e Tecnologias da Organização Pan-Americana da Saúde/
Organização Mundial da Saúde – Representação do
Brasil e do Departamento de Assistência Farmacêutica e
Insumos Estratégicos da Secretaria de Ciência, Tecnologia
e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde.
Representantes institucionais:
James Fitzgerald: Coordenador da Unidade Técnica de
Medicamentos e Tecnologia. OPAS/OMS.
Manoel Roberto da Cruz Santos: Diretor do Departamento
de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos.
Ministério da Saúde.
Coordenação da publicação:
Orenzio Soler (OPAS/OMS). Texto e pesquisa:
Lenita Wannmacher (UPF-RS/Membro Efetivo
do Comitê de Seleção e Uso de Medicamentos
Essenciais da OMS). Revisão de Texto: Adriana
Maria Parreiras Marques (OPAS/OMS). Consultor
de Comunicação: Carlos Wilson de Andrade
Filho (OPAS/OMS). Normalização: Centro de
Documentação – CEDOC (OPAS/OMS). Conselho
Editorial: Adriana Mitsue Ivama (ANVISA);
Cláudia Garcia Serpa Osório de Castro (NAF/
ENSP/FIOCRUZ); Fabíola Sulpino Vieira (DAF/
SCTIE/MS); Rogério Hoefler (CEBRIM). Layout e
Diagramação: Grifo Design Ltda.

Este Boletim é direcionado aos profissionais de saúde, com linguagem simplificada, de fácil compreensão. Represen-
ta a opinião de quem capta a informação em sólidas e éticas pesquisas disponíveis, analisa e interpreta criticamente
seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevância clínica no contexto nacional. Tal opinião se guia pela
hierarquia da evidência, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revisões sistemáticas, metanálises e
ensaios clínicos de muito bom padrão metodológico são mais considerados que estudos quase-experimentais,
estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda
estes, mais do que a opinião de especialistas (consensos, diretrizes, séries e relatos de casos). É pela validade
metodológica das publicações que se fazem diferentes graus de recomendação de condutas. Ministério da Saúde ISSN 1810-0791

Página 6: Heparinas de baixo peso molecular: evidências que fundamentam indicações