Efeitos da Tregs sobre o cancro (Células T regulatórias)

Houve inúmeros comentários sobre o papel prejudicial de Tregs no câncer estabelecido

progressiva (75), e outros comentários sobre as maneiras em que a terapia do câncer
pode ser melhorado pelo uso de drogas que se opõem as funções ou desenvolvimento de
Tregs (80). No entanto, uma vez que as citocinas reguladoras pode ser demonstrado ter
efeitos protetores contra a indução de cancros e, no caso de IL-10, alguns efeitos
protetores mesmo depois de o tumor se formou, devemos esperar encontrar evidências
de que Tregs pode proteger contra oncogênese, talvez particularmente em relação aos
cancros que são conhecidos por estarem associados com inflamação crônica não
controlada (Fig. 5).

Papel benéfico para Tregs em modelos animais de câncer

Um exemplo da proteção de oncogênese por Tregs foi observada em ratinhos C57BL / 6

infectados com Helicobacter felis. Este organismo induz Th1 e IFN-dependente de c
atrofia gástrica, uma lesão pré-maligna reminiscente do que o que pode ocorrer em seres
humanos infectados com H. pylori. No entanto, quando H. felis infectado camundongos
foram co-infectados com Heligmosomoides polygyrus, um parasita nematóide murino
natural com uma vida estritamente entérico ciclo, havia gastrite mínima, e a pré-
malignas atrófica lesões não foram observadas (81). A co-infecção não fez eliminar a
inflamação. De fato, 16 semanas após infecção gástrica colonização com H. felis foi
maior no grupo de co-infectados com H. olygyrus, sobretudo no antro, com extensão na
mucosa corpus. No entanto, a inflamação nos ratinhos co-infectadas foi completamente
diferente, com notavelmente reduzida IFN-c e aumento da expressão de IL-10, Algumas
citocinas Th2 TGF-b, e (81). Um efeito semelhante foi revelou usando Helicobacter
hepaticus, outra bacteriana entérica naturais patógeno de ratinhos. Camundongos 129 /
SvEv RAG-2-deficientes foram infectados com H. hepaticus por sonda gástrica.

Muitos destes animais desenvolver IBD e câncer de cólon. No entanto, quando o H.

ratos infectados com hepaticus foram tratados em 1, 3, ou 12 meses após a infecção com
a transferência adoptiva de células T CD4 + + CD45RBloCD25 células regulatórias,
que haviam reduzido gravidade do IBD e significativamente menor risco de câncer de
cólon (82), mas somente se o Tregs veio de doadores de IL-10-competentes. Quando
Tregs de IL-10) /) foram utilizados ratos, houve um aumento da incidência tumores de
mucinosos (82). Assim, estes modelos mostram que indução de Tregs por co-infecção
com um helminto (um mecanismo discutido acima em relação à hipótese de Higiene) ou
transferência passiva de Tregs pode converter uma doença inflamatória resposta de um
padrão que causa câncer para um que faz não. O mesmo grupo também investigou a
APCMin / + mouse. APC (polipose adenomatosa coli) é um gene humano que causa
cancro colorectal quando é mutado. APCMin ratinhos têm um ponto de mutação no
homólogo de murino, e eles desenvolvem adenomas múltiplos intestinais e tumores
mamários. No entanto, o número de adenomas epiteliais é reduzida quando heterozigoto
APCMin / + ratinhos são tratados com células CD4 + CD25 +, mas, como no modelo de
H. felis discutido acima, apenas se as Tregs provêm de dadores-IL-10 (83) competente.
Além disso trabalho confirmou que o requisito de IL-10 mas revelou também que nem
todos os Tregs têm a mesma capacidade de inibir oncogênese (Fig. 6). Tregs
transferidos a partir de dadores que tinha sido preinfected com H. hepaticus protegido
contra desenvolvimento de câncer em vários modelos (23). os modelos foram: (i) O
câncer colorretal (CCR) desenvolvimento de inflamatória doença intestinal em H.
RAG2 infectados com hepaticus) /) 129 / mice SvEv; (ii) CRC e mamária
adenocarcinoma in H. APCMin / + ratos sem hepaticus dado pró-inflamatória células T
efetoras; e (iii) de adenocarcinoma mamário espontâneo em ratinhos FBV Her2 / Neu.
Em cada caso, mesmo quando Helicobacter não estava presente no receptor (isto é, o
cancro foi espontânea ou desencadeada por transferência de prózinflamatória Células
T), só Tregs de camundongos Helicobacter experiente eram de protecção (Fig. 6).
Quando derivado de H. hepaticusnaive animais 'higiene', que exacerbou o câncer no
primeiros dois modelos e não teve nenhum efeito na terceira. A exacerbação pode ter
sido devido a liberação inadequada de IL-10, para conversão para Th17, ou a uma
mudança no retorno.

Isto implica uma diferença funcional nas Tregs, independente da sua especificidade. Em
conclusão, esta série de experiências mostrou que um organismo (H. hepaticus)
associado ao intestino pode induzir e modulam Tregs em maneiras que lhes conferem a
capacidade de controlar cancer- promover a inflamação por todo o corpo (isto é, no da
mama, bem como o intestino) através de um mecanismo dependente de IL-10. Isso
constitui uma evidência experimental para a relevância do Higiene hipótese de câncer.

Localização e função de Tregs no câncer

As estratégias que são eficazmente anti-tumor nos modelos discutidos na secção

anterior também causou uma mudança na localização de células Foxp3 + Treg. A
progressão tumoral estava associado Foxp3 + com células em nódulos linfáticos e no
tecido circundante o tumor, ao passo que a remissão foi associada com Foxp3 + células
do próprio tumor (23). Feminino tensão FVB VTMR-ela- 2 / neu (ErbB2) camundongos
transgênicos têm uma determinada geneticamente tendência para desenvolver tumores
mamários que se assemelham àquelas vistas em 30% das pessoas com cancro da mama.
O crescimento dos tumores requer inflamação em curso. Trabalhando com
camundongos já portadores de tumores, verificou-se que a administração de anti-TNF
diminuiu significativamente o crescimento tumoral subsequente. Curiosamente, o anti-
TNF também causou acúmulo de células Foxp3 + no próprio tumor, ao passo que em
animais não tratados com mais progredindo rapidamente tumores, não havia células
Foxp3 + na tumor, mas sim um acúmulo nos nódulos linfáticos e tecido que rodeia o
tumor. Esses autores observaram uma semelhante fenômeno no / + mouse modelo
APCMin (23).

Esta observação pode ser relevante para a doença humana. A avaliação dos números
circulantes de Tregs ou de Tregs infiltrantes o próprio tumor tem sido utilizada como
um indicador de prognóstico em cancros humanos, embora as correlações encontradas
dependem o tumor estudado. A sua presença tem sido reivindicada para ser um
indicador de prognóstico negativo em carcinomas de pulmão, pâncreas, estômago,
fígado, ovário e, ao passo que as Tregs apareceu benéfico no linfoma de células B,
cabeça e pescoço, e cólon carcinoma, embora em outros estudos números de Tregs não
têm correlacionadas com as mudanças na sobrevivência (revisto em 84). esta
heterogeneidade dos resultados sugere que algo está sendo perdida, e os modelos
animais acima discutidos sugerem que a localização das Tregs pode ser crucial. Um
estudo que contou infiltrativa Tregs no câncer de mama concluiu que números elevados
destas células eram prejudiciais à sobrevivência (85), mas uma outra estudo que gravou
a localização exacta das Tregs concluíram que a presença de Foxp3 + Tregs dentro do
tumor cama não afetou a evolução clínica dos pacientes, enquanto que a sua presença
em áreas enriquecido-linfóides correlacionada com um alto risco de recaída, uma
sobrevida livre de recidiva mais curto, e redução da sobrevida global (84). Este achado
concorda com a modelos animais acima descrito (23) e poderia sugerir que Tregs nos
agregados linfóides podem inibir o desenvolvimento de células efectoras, tais como os
CTL, enquanto que as Tregs no leito tumoral pode ser útil para inibir os efeitos
promotores de tumor de inflamação discutido anteriormente. A localização
microanatômico também é crucial quando se considera o papel dos macrófagos
infiltrantes tumorais. estes correlacionar com melhora da sobrevida se presente nas
"ilhas" de tumores, entre as células tumorais, mas estão ligadas a um mau prognóstico
se presente no tecido do estroma circundante (86). É possível que o apoio macrófagos
do estroma crescimento do tumor, melhorando formação de estroma tumoral e
angiogénese, enquanto macrófagos em contacto com as células tumorais são citotóxicos,
e assim limitar o crescimento do tumor.

Como mais um exemplo, em um modelo murino de adenomatosa cólon polipose, há

mastocitose focal que promove iniciação e progressão do tumor (87, 88). adotivamente
transferido Tregs suprimir esta mastocitose. Em contraste, o Tregs endógenos que estão
presentes nos pólipos em grandes números mostrar a atividade pró-inflamatória e
promover a diferenciação e expansão das células mastro (87, 88). Sabe-se que Tregs
pode ser incapacitado por exposição ao TNF (89) ou a IL-6 (90), de modo que pode ser
que, quando Tregs não conseguem suprimir a inflamação,talvez porque o TNF e IL-6
são libertados espontaneamente a partir das células tumorais (e, neste modelo, por o
mastro células) a sua função pode ser pervertido. Fato, as células Treg que expanda em
pólipos adenomatosos já não produzem IL-10 e em vez mudar para produção do pró-
inflamatória citocina IL-17 (87).

Treg modulação de inadequado inflamatória mecanismos no cancro

Tregs não só inibem as respostas inflamatórias mas também influência o equilíbrio entre
os diferentes tipos de células efetoras e alterar selectivamente perfis de secreção de
citoquinas. Por exemplo, Foxp3 + Tregs pode diferenciar funcionalmente para adquirir
uma habilidade para controlar especificamente do tipo Th1 ou Th2 respostas imunitárias
modificando sua expressão de Th1-relacionado ou Th2 relacionada factores de
transcrição (91). Assim, alguns naturais Foxp3 + Tregs expresse T-bet, o que aumenta
quando eles são estimulados numa Ambiente de citoquinas Th1. Isto faz com que a
regulação positiva de C-X- C receptor de quimiocinas 3 e promove o recrutamento para
os locais de digite uma inflamação. Foxp3 também controla a expressão do factor de
transcrição factor regulador de IFN 4 (IRF4), que é necessário para a diferenciação de
Th2. Supressão de IRF4 de Tregs prejudica a sua capacidade para controlar Th2- mas
não mediada por Th1 inflamação (92). Portanto, não só é a localização do Treg crucial,
mas também a sua função precisa. Eles precisam ser capaz de inibir os tipos de células
T que são prejudiciais para tumoral imunidade, tais como as células Th2. As células
inflamatórias que se infiltram Os tumores são muitas vezes não é bem adaptado para a
função de condução Th1 e CTL mediada por respostas anti-tumorais e mostram um Th2
viés. As células dendríticas tendem a ter um fenótipo imaturo, e as células
mielomonocíticas expressar a alternativa M2 fenótipo (19). Macrófagos M2 são
accionados por sinais tais como IL-4, IL-13, os glicocorticóides, e IL-10. Eles
expressam baixo IL-12, mas elevada de IL-10, IL-1decoyR, IL-1ra, e eliminador
receptores (SR-A e receptores de manose). Estas células promover Respostas Th2,
limpar detritos e dirigir angiogênese e remodelação de tecidos, como discutido
anteriormente (18).

Assim, embora haja fortes indícios de que Th1 mediada inflamação tem uma tendência
particular para iniciar oncogênese (68), uma vez que um tumor é estabelecida, a
mudança para um padrão Th2 podem reduzir os mecanismos anti-tumorais, enquanto a
Th2 associada reparar e funções angiogénicos facilitar o crescimento (18, 19). em Neste
contexto, é interessante notar que vários dos organismos envolvido na hipótese da
higiene tem a capacidade de conduzir Tregs que podem suprimir respostas Th2. Isto
inclui M. vaccae (93), vários helmintos (94-96), e H. pylori (discutido em detalhe
abaixo).

Epidemiologia do câncer em relação à infecção

Um exame da epidemiologia de alguns dos tipos de câncer que o aumento na incidência

marcadamente como países em desenvolvimento adotar o estilo de vida dos países ricos
industrializados revela tendências que imitam as que levaram à invocação do Hipótese
da higiene para explicar o aumento da incidência de doenças crônicas desordens
inflamatórias. Por exemplo, a incidência específica por idade taxas de cânceres
específicos em asiáticos se correlacionam com o estado de desenvolvimento económico
do seu país de residência. incidências são muito mais baixos em asiáticos que vivem na
Índia em comparação com aqueles que vivem no Reino Unido ou EUA (97).

O linfoma de Hodgkin

O risco de linfoma de Hodgkin clássico (HL) é inversamente associado com status

socioeconômico (98). No Ocidente, a HL é mais prevalente entre os brancos, seguidos
por negros e hispânicos, com a menor incidência em asiáticos. No entanto, Embora a
incidência é baixa em subgrupos Asiático (presumivelmente para razões genéticas), as
taxas de asiáticos que residem em os EUA são quase o dobro das taxas de asiáticos que
vivem na Ásia, então há claramente fatores ambientais que compensam em parte por
esta resistência quando os asiáticos mudar para os EUA (99). Exposição precoce a
outras crianças na creche e creche parece diminuir o risco de HL em adultos jovens, eo
risco é menor entre aqueles com múltiplos mais velhos, mas não mais jovens irmãos.

Ter irmãos mais velhos está associada à exposição anterior para patógenos comuns da
infância e velhos amigos (100), e esta é precisamente a observação de que, em relação a
alergias, levou à hipótese de Higiene (101). Sabemos que atrasou exposição a algumas
infecções que são geralmente inofensivas em recém-nascidos pode resultar em doença
grave (por exemplo, poliomielite ou hepatite A vírus) e retardou a exposição ao vírus,
também tem sido considerada por alguns autores em relação ao aumento da diabetes
tipo 1 (102). Há evidências de que a HL está associado com o EBV, que parece
aumentar o risco de quatro vezes. Claramente, a grande maioria dos indivíduos com
EBV não desenvolvem HL (100, 103), e essa associação não explica o sócio-econômico
ou dados de tamanho da família.

Leucemia linfática aguda da infância

A epidemiologia da leucemia linfática aguda (LLA) de infância também mostra

semelhanças marcantes com a epidemiológico descobertas que deram origem à versão
original do Hipótese da higiene (101, 104). Um estudo realizado no norte da Califórnia
evidências preliminares de que a proteção da ALL é proporcional ao número e
frequência de sociais contatos (105). Um grande estudo de caso-controle de base
populacional [O Estudo de Câncer do Reino Unido Infância (UKCCS)] revelou ainda
evidência de que os contatos sociais na infância pode reduzir o risco de ALL infância
(106). Curiosamente, infantário cedo comparecimento apareceu para dar alguma
proteção contra não só ALL, mas também de forma limitada contra outros tipos de
câncer pediátrico tais como tumores no sistema nervoso central (106, UKCCS
investigadores, dados inéditos citados no 104). igualmente notável é o facto de que uma
análise dos dados a partir de 40 países revelou uma correlação positiva muito
significativa entre as incidências da ALL e diabetes tipo 1. Ambas as doenças também
se correlacionou positivamente com o PIB (107). Uma análise semelhante teve
anteriormente revelou uma correlação entre diabetes tipo 1 e doenças alérgicas (108).