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RESUMO
Introdução: Cerca de dois terços dos pacientes com neoplasias necessitarão de algum tipo de tratamento radioterápico nos
dias atuais. Por isso mesmo, a interdisciplinaridade do tratamento oncológico é cada vez mais necessária, sendo que, os
conhecimentos básicos da ação da radiação devem ser conhecidos pelas diversas especialidades, incluindo a neurocirurgia.
Objetivo: Apresentar uma revisão de conceitos básicos de Radiobiologia, com o intuito de despertar o interesse pelo conhecimento
multidisciplinar, tentando estimular aos profissionais de saúde a procurarem por estudos mais aprofundados no assunto. Método:
Os autores descrevem como ocorrem os efeitos biológicos causados pela radiação ionizante. Os dados acumulados são baseados
na literatura, artigos e livros-texto. Para melhor abrangência, o trabalho expõe em especial alguns conceitos básicos da física
sobre radiação ionizante, as interações desta com a matéria, e a sua interação e efeitos biológicos em seres vivos. Conclusão: o
trabalho apresenta noções básicas sobre Radiobiologia, que é ciência que estuda os efeitos causados pela radiação em tecidos
vivos.
Palavras-chave: Radiobiologia; Radiocirurgia estereotática; Radioterapia
ABSTRACT
Introduction: About two thirds of patients who have cancer will undergo some type of treatment with ionizing radiation.
Furthermore, the interdisciplinarity of cancer treatment is increasingly required. Therefore, some concepts about radiobiology
is essential for most physicians, including neurosurgeons. Objective: to present some basic concepts of Radiobiology for these
professionals in order to arouse interest and stimulate further studies on this subject. Method: the concepts of biological effects
caused by ionizing radiation are presented in the article. The current knowledge are based mainly on literature, articles and
textbooks. This paper also brings some basic concepts about physics, discussing ionizing radiation interactions with diverse
matters, and how it can cause biological effects on tissues and living beings. Conclusion: Radiobiology is the science of the
effects of ionizing radiation on living tissues, and some of its basic concepts are discussed.
Key words: Radiobiology; Stereotactic Radiosurgery; Radiotherapy; Radiation Oncology
1
Medical Physicist, Division of Gamma Knife, Department of Neurosurgery, Neurological Institute of Curitiba (INC), Curitiba – Brazil
2
Radiation Oncologist, Division of Gamma Knife, Department of Neurosurgery, Neurological Institute of Curitiba (INC), Curitiba – Brazil
3
Neurosurgeon, PhD, Division of Functional and Pain Neurosurgery, Division of Gamma Knife, Neurological Institute of Curitiba (INC), Curitiba – Brazil
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12 milhões de habitantes acometidos e um total de 8 milhões Ionizantes (RI). As radiações não-ionizantes apenas causam
de mortes. A previsão é que este número atinja um patamar de excitações nas moléculas ocasionando um leve aumento na
17 milhões de pessoas afetadas no ano de 2020. temperatura local sem danos agudos maiores. Exemplos de
radiações ionizantes são raios-X e raios gama e exemplos de
A crescente taxa de casos diagnosticados deve-se a uma soma de
radiações não-ionizantes são: luz, raios infravermelhos, som
diversos fatores, dentre os quais: a) um aumento na expectativa
etc.
de vida da população; b) melhora nos métodos diagnósticos
e; c) melhor controle do crescimento celular anormal, com o A energia da radiação corpuscular (partículas mássicas com
aperfeiçoamento de técnicas de quimioterapia e radioterapia. ou sem carga elétrica) está associada à sua posição (energia
potencial) e a seu momento (energia cinética). Já as REM viajam
Cerca de dois terços de todos os pacientes oncológicos irá
sempre na velocidade da luz (3x108 m/s), independentemente
receber algum tipo de radioterapia com finalidade curativa
de suas energias. O que diferencia a energia de um feixe para
durante sua doença, sendo que apenas três desses tipos
outro é a frequência com que oscilam os campos elétrico e
(tumores de mama, próstata e pulmão) correspondem à metade
magnético formadores desses raios. Quanto maior for essa
destes casos. Concomitantemente, o número de médicos
frequência, maior a energia da partícula e vice-versa.
radioterapeutas tem aumentado em países como os Estados
Unidos12. Na prática clínica, os tipos de radiação mais comumente
utilizados são raios-X, raios-gama, elétrons, prótons, nêutrons
Ao analisarmos apenas as modalidades de radiocirurgia, o
e partículas alfa. Em radiocirurgia especificamente, os tipos
número preciso de tratamentos não é conhecido, apesar da
mais utilizados são os raios-X, gama e prótons.
suposição de que este valor esteja aumentando em escala global,
incluindo as enfermidades do sistema nervoso central. Da
mesma forma, a maior aceitação da utilização destes métodos
em lesões benignas, tais como meningiomas, malformações Breve Histórico
arteriovenosas e Schwannomas vestibulares faz com que a taxa
de sua utilização seja ainda maior.
O raio-X foi descoberto em 1895 por Wilhelm Röentgen9 por
meio de um tubo de raios catódicos e, em questão de semanas
já se usava esta nova tecnologia para fins diagnósticos,
Radiação Ionizante (RI)
visualizando-se os ossos.
Radiação é um termo que remete basicamente a alguma forma
Em 1896, Henri Becquerel descobre a radioatividade natural10,
de propagação de energia pelo espaço. A radiação pode se
entendendo-a como emissão espontânea de algum tipo de
apresentar em várias formas, como ondas eletromagnéticas
radiação a partir de um material encontrado na natureza, em um
(como luz, calor, raios-X e gama, raios ultravioleta, etc.) e
estado energético instável. Dois anos mais tarde, Marie e Pierre
partículas em movimento (como prótons, elétrons e nêutrons).
Curie descobriram o elemento Rádio-2268, muito utilizado em
Os diferentes tipos de radiação podem ser classificados de
radioterapia no século seguinte. A partir daí, se desenvolveram
acordo com sua natureza, energia e modo de interação com o
rapidamente duas áreas da medicina contemporânea: a
meio em que se propaga. Há tipos de radiação que conseguem
radiologia e a radioterapia. Os avanços tecnológicos acabaram
entregar mais energia para a matéria do que outras (é o caso das
por influenciar o desenvolvimento de técnicas de imagem mais
partículas carregadas, prótons e elétrons, que perdem sua energia
modernas, que permitissem a visualização de novas estruturas,
mais rapidamente à medida que penetram num meio qualquer,
como a tomografia computadorizada (TC), e a ressonância
quando comparadas com as radiações eletromagnéticas
magnética nuclear (RMN). Na área de radioterapia, os
(REM), por ex. raios-X e raios gama. Quando certo tipo de
equipamentos utilizavam isótopos radioativos, em busca de
radiação se propaga num meio, dependendo da sua energia,
elementos com alta energia (para teleterapia) e alta atividade
pode quebrar ligações químicas das moléculas presentes nesse
por unidade de massa, visando construir fontes cada vez
meio, ocasionando a formação de íons. Radiações com energia
menores e mais potentes, o que traria benefícios na precisão
suficiente para formar íons recebem o nome de Radiações
do tratamento. O elemento muito utilizado mundialmente foi
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o Cobalto-60. Ultimamente, porém, vem perdendo espaço para Efeito Fotoelétrico (EF)
os aceleradores lineares de baixa energia, por apresentarem
O EF (Figura 1A) acontece quando um fóton de raios-X ou
vantagens como menores riscos de acidentes radiológicos e
gama penetra num meio e interage com um átomo desse meio. O
maiores possibilidades terapêuticas, principalmente em lesões
resultado dessa interação é a completa absorção desse fóton pelo
mais profundas.
átomo e a emissão de um elétron, que é chamado de fotoelétron.
A Radiocirurgia Estereotática iniciou-se na década de 1960 O elétron ejetado vai percorrer um caminho provocando
quando o neurocirurgião sueco Dr. Lars Leksell adaptou ionizações, ou seja, quebras de ligações moleculares, no meio.
um arco estereotático2,14, até então utilizado em cirurgias Essas quebras podem acontecer em estruturas nobres de uma
neurológicas funcionais, para criar um equipamento de célula, por exemplo, o DNA, ocasionando um efeito biológico.
radiocirurgia, o qual denominou Gamma Knife. Sua concepção A probabilidade de ocorrência do EF está relacionada com o
era muito simples: organizar diversas fontes radioativas numa número atômico do meio e com a energia do fóton incidente
hemiesfera, de maneira que todos os feixes de radiação fossem (sendo esta dependência inversamente proporcional). O EF
direcionados a um único ponto no espaço. Desta forma, este tem maior probabilidade de ocorrência para energias baixas,
ponto receberia a somatória de dose de todos os feixes a ele muito utilizadas para fins diagnósticos11.
direcionados, enquanto que as estruturas adjacentes receberiam
uma quantidade significativamente menor de radiação, não
havendo danos importantes no tecido. Inicialmente, Dr. Lars Efeito Compton (EC)
Leksell dedicou o Gamma Knife ao tratamento de doenças O EC (Figura 1B) acontece de forma semelhante ao EF, mas
neurológicas funcionais, mas com o passar do tempo e evolução nesse caso a energia do fóton incidente não é totalmente
dos conceitos em radioterapia, foram descobertas outras absorvida pelo átomo. Ainda assim, ocorre a emissão de um
aplicações, tais como metástases cerebrais, meningiomas, elétron. O fóton incidente quando perde energia pode ser
malformações arteriovenosas (MAV), neurinomas do acústico, espalhado para outras direções. O EC tem maior probabilidade
entre outras. de ocorrência para energias médias em radioterapia, cerca de
1 MeV, como por exemplo o feixe de Cobalto-60, que é de
1,25 MeV. Para esta energia, predominantemente ocorre o EC
Interação da radiação ionizante com a matéria
e muito pouco dos outros11.
Se tivermos um meio que está sendo bombardeado com um
determinado feixe de radiação, há alguns tipos de interações
possíveis de acontecer. Por exemplo, há uma probabilidade Produção de Pares (PP)
de que os raios desse feixe atravessem o meio sem interagir O efeito PP (Figura 1C) acontece em energias maiores, pois
com nenhuma molécula, bem como a probabilidade de haver para sua ocorrência é necessário um limiar de energia de 1,022
uma interação e o raio se desviar do caminho original (feixe MeV. O fóton de alta energia ao interagir com o núcleo atômico
espalhado) ou ser completamente absorvido11. do meio é totalmente absorvido e causa uma instabilidade no
Existem diversos tipos de interações da RI com a matéria. Suas núcleo, que acaba por emitir esse excesso de energia na forma
probabilidades de ocorrência dependem de alguns fatores, tais de um elétron e um pósitron, que nada mais é que um elétron
como o tipo de radiação, energia do feixe, número atômico (Z) positivo. Este efeito ocorre com maior probabilidade à medida
do meio irradiado, densidade eletrônica desse meio, etc. que a energia do feixe incidente aumenta, que é o caso da
radioterapia, que já apresenta feixes clínicos de 15, 18 MeV11.
Os tipos de interação mais expressivos em radioterapia são:
a) o Efeito Fotoelétrico; b) o Efeito Compton; e c) Produção
de Pares. Esses efeitos, cada um à sua maneira, levam à
formação de íons no meio, o que pode representar a quebra de
uma molécula importante para a célula e, posteriormente, se
manifestar como um efeito biológico.
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biológico de até o dobro do diâmetro das fitas do DNA, cerca de de células que sobrevivem, além de poder dar uma boa noção
2 nm (dois nanômetros). Caso este radical tenha sido formado dos esquemas de fracionamento é o modelo Linear-Quadrático
próximo o suficiente das fitas do DNA, a probabilidade de que (LQ)15 (Figura 2).
ocorra uma interação com quebra da cadeia de uma das fitas é
No modelo LQ, a fração de sobrevida celular está representada
elevada.
pela soma de duas componentes que são proporcionais à dose
(D). A primeira seria a componente linear, proporcional à D
e a segunda a componente quadrática, proporcional à D2. O
Curva de Sobrevida Celular
gráfico mostra a predominância de cada uma das componentes
Em Radiobiologia muito se estuda sobre as curvas de separadas em duas regiões da curva. Alfa (α) e Beta (β) são
sobrevida celular3. Essas curvas são obtidas a partir de dados parâmetros de ajuste do gráfico para um determinado tecido
coletados em experimentos in vitro com diferentes tipos de biológico. É importante lembrar que cada tecido tem uma
células. Basicamente, é feita uma cultura de células e depois resposta à radiação ionizante e, consequentemente, cada tecido
essas culturas são irradiadas com diferentes doses. A partir apresenta uma curva característica, portanto os parâmetros α e
do número de células que conseguem se reproduzir e formar β serão também exclusivos de cada tecido.
novas colônias após a irradiação, pode se ter o valor de quantas
A razão α/β é definida como sendo a dose em que as mortes
células sobreviveram àquela quantidade de radiação à qual
percentuais de cada componente (linear e quadrática) são
foram expostas.
iguais, ou seja, quando αD = βD2. Então, dependendo do valor
dessa razão, pode-se prever como será a curva de sobrevida
de determinado tecido. Se este valor for alto, por exemplo,
quer dizer que a curva terá um “ombro” grande, caindo mais
lentamente conforme a dose aumenta. E ao contrário, quanto
menor for esse valor, mais rapidamente a curva cairá.
Existe também uma relação dos valores de α/β com a resposta
do tecido em aguda ou tardia. Quanto maior for essa razão,
mais aguda é a resposta desse tecido e quanto menor, mais
tardia. Ainda, a componente α está relacionada com as quebras
duplas ocasionadas por uma mesma partícula, um mesmo
evento, com maior probabilidade de que as duas quebras sejam
em regiões próximas para as duas fitas e a chance de se ter
Figura 2. Curva de sobrevida celular, modelo Linear-Quadrático (LQ). danos letais é maior. A componente β está associada a quebras
duplas devido a mais de um evento, ou seja, quebras nas
duas fitas do DNA decorrentes de interações com 2 elétrons
Até hoje, muitos modelos matemáticos foram criados com distintos. A probabilidade de que essas quebras estejam longe
o intuito de descrever essas curvas para diferentes tipos de uma da outra é maior e, consequentemente, a chance de a
células. O objetivo final é poder predizer como um determinado célula conseguir se reparar corretamente também é maior.
tecido responderá quando exposto a certas doses de radiação, Afirma-se que a componente β está associada a danos subletais
esquemas de fracionamentos, qualidades do feixe de radiação, ou potencialmente letais, os quais são danos que podem ou não
etc. Assim, seria possível inclusive a realização de tratamentos causar a morte das células. O primeiro causará a morte da célula
cada vez mais individualizados, de acordo com a biologia do se houverem mais danos subletais nesta célula, aumentando a
tumor do próprio paciente, verificando potencialmente qual probabilidade de ocorrer um reparo equivocado, enquanto que
esquema de dose e fracionamento seria mais eficaz. o segundo causará a morte celular se as condições do meio
O modelo mais aceito atualmente e que melhor descreve a forem desfavoráveis para sua sobrevivência. Caso haja alguma
relação entre os danos causados nas fitas do DNA com a fração modificação protetora no meio, que permita com que esta
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célula sobreviva, esta poderá permanecer viva. quanto à oxigenação das células tumorais, pois a difusão
do oxigênio as vezes é pequena, quando comparada com o
Pensando em tecidos tumorais, é interessante que a componente
tamanho do tumor, fazendo com que as células mais internas
α seja grande, para que se tenha uma maior quantidade de
não recebam oxigênio, o que as deixam menos sensíveis à RI.
células morrendo por efeitos agudos. Por outro lado, como
À medida que as células da periferia vão morrendo, por terem
em radioterapia muitas vezes não se irradia somente o
uma quantidade de oxigênio maior, as células mais internas
tecido tumoral, mas também uma margem de tecido sadio na
começam a se reoxigenar e, consequentemente, ficam mais
vizinhança, é interessante que para esse tecido a componente β
sensíveis17.
prevaleça, aumentando a probabilidade de reparo.
Toda a teoria dos 4 R’s é de muita importância nos tratamentos
radioterápicos fracionados, com esquemas que podem entregar
Os Quatro Rs da Radiobiologia maiores doses no tecido tumoral com toxicidade baixa nos
Quando um tecido é irradiado, em um tratamento clássico tecidos circunvizinhos. Isso pode ser conseguido variando-se a
de radioterapia, por exemplo, o mecanismo de resposta dos quantidade de frações, o tempo total de tratamento, a dose total e
tecidos foi amplamente estudado e observado, surgindo a dose ministrada por fração. O conhecimento desses conceitos
então quatro conceitos muito bem estabelecidos, passando a abriu precedentes para que a comunidade de radioterapeutas
serem conhecidos como os 4 R’s da Radioterapia. São eles: começasse a realizar tratamentos hiperfracionados, com mais
o Reparo do dano celular, a Redistribuição no ciclo celular, a de uma fração por dia, e tratamentos hipofracionados, no qual
Repopulação e a Reoxigenação7. são feitas poucas frações com doses maiores4. Levando-se o
hipofracionamento ao extremo, temos a radiocirurgia, que se
Reparo do dano celular: a célula começa a realizar o reparo dos
caracteriza pela alta dose de radiação aplicada em uma única
danos causados pela radiação, basicamente os danos subletais
fração.
são reparados. Os mecanismos de reparo para tecido normal
irradiado são geralmente mais eficientes que os de tecidos A radiocirurgia estereotática (SRS) traz tecnologia suficiente
tumorais. Isto gera uma vantagem quando se fraciona a dose para que as margens dos volumes alvo, com relação ao tecido
com um certo intervalo entre estas frações, pois para a próxima tumoral, possam ser bastante diminuídas, senão eliminadas,
fração, o tecido normal estará mais recuperado que o tumoral, em diversos casos. O equipamento da fabricante Elekta,
terá “sofrido” menos5,6. o Leksell Gamma Knife® PERFEXIONTM, por exemplo,
apresenta precisão no posicionamento de 0,3 mm, enquanto
Redistribuição no ciclo celular: algumas fases do ciclo celular
aparelhos utilizados para radioterapia fracionada convencional
são mais sensíveis à radiação, fazendo que com a mesma dose
apresentam precisão de 1 mm no posicionamento, que é o
se consiga matar mais células. Quando se irradia um tecido, as
limite sugerido pelos protocolos internacionais de controle
células que se encontram em uma fase do ciclo mais sensível
de qualidade em equipamentos desse tipo1,16. Por este motivo
irão morrer em maior número. Durante o intervalo entre frações
as doses em radiocirurgia podem ser mais elevadas, de tal
as outras células irão continuar o seu ciclo e poderão estar na
forma que alguns tumores que, em regimes fracionados,
fase mais sensível quando houver a próxima fração.
eram radiorresistentes passam a manifestar sensibilidade à
Repopulação: o tecido sadio, após ser irradiado, se repara dos radiação. Aqui cabe introduzir um quinto “R” aos conceitos, o
danos subletais e começa a se proliferar novamente. da Radiorresistência. Para compreender melhor, na aplicação
de radioterapia convencional, os volumes irradiados são
Reoxigenação: a sensibilidade de um tecido à radiação está
geralmente grandes, englobando quantidades consideráveis de
ligada também à quantidade de oxigênio existente no meio
tecido sadio; portanto, não se pode ministrar doses muito altas
intracelular. Células bastante oxigenadas são mais sensíveis
de radiação, e alguns tipos de tecidos tumorais são resistentes
do que células em hipóxia. O oxigênio reage com os radicais
à esta dose. Por outro lado, a Radiocirurgia permite um
formados nas cadeias do DNA quando há danos e não
tratamento com algumas vantagens em certas circunstâncias.
deixa a célula se reparar. É dito que ele “fixa” este dano. O
Além da precisão no delineamento da área a ser tratada, ou da
fracionamento do tratamento também apresenta vantagens
não utilização de margens significativas do volume alvo em
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relação à lesão (na maioria das vezes não há margem alguma), 1995;32(2):379-90.
soma-se ao constante avanço na tecnologia dos Aceleradores 4. Hall EJ, GiacciaAJ. Radiobiology for the Radiologist. 5th Ed.
Lineares e do Gamma Knife que permitem tratamentos cada Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.
vez mais conformados em volumes pequenos e com entregas 5. Glasser O. Wilhelm Conrad Röntgen and the Early History of
the Roentgen Rays. London: John Bale, Sons and Danielsson
de dose muito mais precisas e concentradas, comprometendo Ltd.; 1933. p. 305.
minimamente os tecidos sadios em volta. Sendo assim, os
6. Szeifert GT, Kondziolka D, Levivier M, Lunsford LD (eds).
limites de dose são muito maiores e, para essas doses, esses Radiosurgery and Pathological Fundamentals. Progress in
tipos de tumores passam a não mais serem resistentes13. neurological surgery, v. 20. Karger Medical and Scientific
Publishers, 2007. p 16-18.
De maneira geral, a radiocirurgia realizada em uma única 7. Hall EJ, Brenner DJ. Sublethal damage repair rates-a new tool
fração, não é dependente dos 4 R’s, pois não há a vantagem do for improving therapeutic ratios? Int J Radiat Oncol Biol Phys.
fracionamento, que consegue preservar melhor o tecido sadio 1994;30(1):241-2.
na vizinhança do alvo de tratamento. Entretanto, os volumes de 8. Becquerel H. “Sur les radiations émises par phosphorescence”.
Comptes Rendus 1896;122: 420–421.
tratamento em uma radiocirurgia se restringem ao tumor, sem
adição de margens de tecido sadio ao seu redor. As doses de 9. Organismo Internacional de Energia Atomica. IAEA-
TECDOC-1151. Aspectos físicos de la garantia de calidad em
radiação são elevadas e os volumes de tratamento reduzidos, radioterapia: protocolo de control de calidad. OIEA. Viena,
aumentando a responsabilidade da equipe multidisciplinar Austria; 2000.
no sucesso do tratamento. Isto é, o sucesso do tratamento, 10. Khan FM. The Physics of Radiation Therapy. 4th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
ou o efeito biológico esperado estão diretamente ligados
à capacidade do neurocirurgião em delinear exatamente o 11. Leksell L. A stereotaxic apparatus for intracerebral surgery. Acta
Chir Scand. 1949; 99:229-33.
volume que deve ser tratado, do radioterapeuta em conduzir
12. Leksell L. The stereotaxic method and radiosurgery of the brain.
o tratamento com a dose ideal e ajustada a cada caso e a do Acta Chir Scand. 1951;102:316-9.
físico médico em garantir que o tratamento seja realizado de
13. Joiner MC, van der Kogel A. Basic Clinical Radiobiology, 4th
acordo com as necessidades individuais de cada paciente, não Edition. CRC Press; 2009.
comprometendo áreas importantes nas adjacências do alvo. 14. Mould RF. The discovery of radium in 1898 by Maria
Há, entretanto, algumas limitações da técnica radiocirúrgica, Sklodowska-Curie (1867–1934) and Pierre Curie (1859–
como por exemplo, o tamanho do volume alvo, que pode ser 1906) with commentary on their life and times. Br J Radiol.
1998;71(852):1229-54.
indicativo de tratamento fracionado, pois o volume excede os
15. American Medical Association. Physician characteristics and
limites seguros para altas doses. O que se faz, então, é fracionar distribution in the U.S. 2011 edition, AMA; 2011.
a dose total, inserindo uma margem de setup, que engloba
16. Schell MC, Bova FJ, Larson DA, Leavitt DD, Lutz WR,
tecido sadio, mas, que por ação dos 4R’s, não sofrerão muito e Podgorsak EB et al. AAPM Report No 54. Stereotactic
os resultados para o controle da doença podem ser equivalentes Radiosurgery. Report of Task Group 142. Radiation Therapy
Committee. Woodbury, NY: American Association of Physics;
em muitos casos. 1995.
17. Kallman RF. The phenomenon of reoxigenation and its
implications for fractionated radiotherapy. Radiology.
1972;105(1):135-42.
R eferências
1. Brenner D, Armour E, Corry P, Hall E. Sublethal damage repair
times for a late-responding tissue relevant to brachytherapy (and Corresponding Author
external-beam radiotherapy): implications for new brachytherapy
protocols. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;41(1):135-8.
2. Brenner DJ, Hall EJ. The origins and basis of the linear-quadratic Hugo Veroneze Toledo
model. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23(1):252-3. Medical Physicist
3. Brenner DJ, Hlatky LR, Hahnfeldt PJ, Hall EJ, Sachs RK. A Division of Gamma Knife, Department of Neurosurgery
convenient extension of the linear-quadratic model to include Neurological Institute of Curitiba (INC)
redistribution and reoxygenation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Curitiba - Brazil
Toledo HV, Ferragut MA, Almeida DB. - Basics of Radiobiology: What Does a Neurosurgeon Needs to Know? J Bras Neurocirurg 25 (3): 193 - 199, 2014