Resumo Base Microbiológicas do Tratamento Antagonismo de antibióticos: Combinações

Antimicrobiano de antibióticos em que a atividade de um

Terminologia: interfere na atividade do outro (p.ex., a soma
das atividades é menor que a atividade do
Espectro antibacteriano: Faixa de atividade
de um antimicrobiano contra uma bactéria.
Um antimicrobiano de amplo espectro pode
inibir uma variedade de bactérias Gram-
positivas e Gram-negativas, entretanto um
fármaco de espectro restrito é ativo contra
uma variedade limitada de bactérias.

Antibiótico bacteriostático: Antibiótico que

inibe o crescimento de bactérias, mas que
não as mata. Antibiótico bactericida:
Antibiótico que mata bactérias.

Concentração inibitória mínima (CIM):

Determinada pela exposição de uma
suspensão padronizada de bactérias a uma
série de diluições antimicrobianas. A
concentração de antibiótico mais baixa que fármaco mais ativo individualmente).
inibe o crescimento das bactérias é a CIM.
β-lactamase: Enzimas que hidrolisam o anel
Concentração bactericida mínima (CBM): β-lactâmico dos antibióticos da classe dos β-
Determinada pela exposição de uma lactâmicos, inativando o antibiótico. Enzimas
suspensão padronizada de bactérias a uma específicas para penicilinas, cefalosporinas e
série de diluições antimicrobianas. A carbapenêmicos são as penicilinases,
concentração de antibiótico mais baixa que cefalosporinases e carbapenemases,
mata 99,9% da população é referida como o respectivamente.
CBM.
Mecanismos Básicos de Ação dos Antibióticos:
Combinações de antibióticos: Combinações
Ruptura da Parede Celular: Penicilinas
de antibióticos podem ser usadas para (1)
Cefamicinas Carbapenêmicos
ampliar o espectro antibacteriano para
Monobactâmicos, Inibidores de β-
terapia empírica ou tratamento de infecções
lactâmico/β-lactamase, Vancomicina, etc.
polimicrobianas, (2) prevenir a emergência de
micro-organismos resistentes durante a Inibidor da Síntese Proteica:
terapia e (3) alcançar um efeito sinérgico Aminoglicosídeos, Tetraciclinas, Macrolídeos
letal. Cetolídeos Clindamicina Estreptograminas,
entre outros.
Sinergismo de antibióticos: Combinações de
dois antibióticos que têm atividade Inibição da Síntese de Ácido Nucleico:
bactericida aumentada quando testados Quinolonas, Rifampinica, Rifabutina...
juntos, comparada com a atividade de cada
Antimetabólitos: Sulfonamidas, Dapsona,
um individualmente.
Trimetoprim.
1. Ruptura da Parede Celular
- Antibióticos β-lactâmicos
Enzimas reguladoras são também
denominadas de proteínas ligantes de
penicilina (PBP, do inglês, penicillin-binding
proteins), porque são os alvos dos
antibióticos β-lactâmicos. Quando as
bactérias crescem e são expostas a estes
antibióticos, estes se ligam a PBPs
específicas na parede celular bacteriana e
inibem a formação da cadeia de
peptidoglicano. Os antibióticos β-lactâmicos
geralmente atuam como agentes
bactericidas.
As bactérias podem tornar-se resistentes
aos antibióticos β-lactâmicos por três
mecanismos gerais: (1) diminuição da
concentração do antibiótico no local-alvo da
parede celular; (2) diminuição da ligação do
antibiótico ao PBP e (3) hidrólise do
antibiótico por enzimas bacterianas, β-
lactamases.
As bactérias Gram-negativas têm uma
membrana externa que se sobrepõe à
camada de peptidoglicano. A penetração de
antibióticos β-lactâmicos em bacilos Gram-
negativos requer a passagem através dos
poros desta membrana externa. Alterações
nas proteínas (porinas) que formam a parede
dos poros podem alterar o tamanho da
abertura dos poros ou a carga destes canais
e resultam na exclusão do antibiótico.
A resistência também pode ser adquirida por
modificação da ligação do antibiótico β-
lactâmico à PBP. Isso pode ser mediado por
(1) uma superprodução de PBP (uma
ocorrência rara), (2) a aquisição de uma nova
PBP (p.ex., resistência à meticilina em
Staphylococcus aureus), ou (3) modificação
de uma PBP existente através de
recombinação (p.ex., resistência à penicilina
em Streptococcus pneumoniae), ou uma
mutação pontual (resistência à penicilina em
Enterococcus faecium). Por fim, as bactérias
podem produzir β-lactamases que inativam
os antibióticos β-lactâmicos.
- Penicilinas: muitíssimo eficazes com uma
toxicidade extremamente baixa, penicilina G é
inativada pelo ácido gástrico; portanto, é
usada principalmente como um fármaco por
via intravenosa; Penicilina V é mais resistente
ao ácido gástrico e é a forma oral preferida
para o tratamento de bactérias sensíveis a
este fármaco. Penicilinas resistentes à
penicilinase, tais como meticilina e oxacilina,
são usadas para tratar infecções causadas
por estafilococos sensíveis. Infelizmente, a
resistência a este grupo de antibióticos tem
se tornado comum para infecções
estafilocócicas tanto adquiridas no meio
hospitalar quanto na comunidade. A
ampicilina foi a primeira penicilina de amplo
espectro, embora o espectro de atividade
contra bacilos Gram-negativos seja limitado.
Penicilinas selecionadas foram combinadas
com inibidores de β-lactamases. Os
inibidores de β-lactamase (p.ex., ácido
clavulânico, sulbactam, tazobactam) são
relativamente inativos individualmente, mas,
quando combinados com algumas
penicilinas (i.e., ampicilina, amoxicilina,
ticarcilina, piperacilina), são eficazes no
tratamento de algumas infecções causadas
por bactérias produtoras de β-lactamase.
- Cefalosporinas e Cefamicinas: As
cefalosporinas e cefamicinas têm o mesmo
mecanismo de ação, como as penicilinas; no
entanto, elas apresentam um espectro
antibacteriano mais amplo, são resistentes a
muitas β-lactamases, e têm melhores
propriedades farmacocinéticas (p.ex., meia-
vida mais longa).
As cefalosporinas têm maior atividade contra
bactérias Gram-negativas em comparação
com as penicilinas.
A atividade das cefalosporinas de espectro
restrito de primeira geração é limitada
principalmente a Escherichia coli, Klebsiella,
Proteus mirabilis, e cocos Gram-positivos
sensíveis à oxacilina. Os antibióticos de
espectro expandido, cefalosporinas de
segunda geração, têm atividade adicional
contra Haemophilus influenzae, Enterobacter,
Citrobacter, espécies de Serratia, e alguns
anaeróbios, tais como Bacteroides fragilis.
Os de amplo espectro, cefalosporinas de
terceira geração, e os de espectro estendido,
cefalosporinas de quarta geração, são ativos
contra a maioria das Enterobacteriaceae e
Pseudomonas aeruginosa. Cefalosporinas de
espectro estendido oferecem a vantagem de
apresentar maior estabilidade para β-
lactamases. Infelizmente, bactérias Gram-
negativas têm desenvolvido de maneira
rápida resistência à maioria das
cefalosporinas e cefamicinas (sobretudo
como resultado da produção de β-
lactamase), o que tem significativamente
comprometido a utilização de todos esses
agentes.
- Carbapenêmicos e Monobactâmicos: os
carbapenêmicos (p.ex., imipenem,
meropenem, ertapenem, doripenem) e
monobactâmicos (p.ex., aztreonam). Os
carbapenêmicos são importantes
antibióticos de amplo espectro, amplamente
prescritos, que são ativos contra muitos
grupos de micro-organismos. Em contraste,
os monobactâmicos são antibióticos de
espectro restrito que atuam apenas contra
bactérias aeróbias Gram-negativas. Bactérias
anaeróbias e bactérias Gram-positivas são
resistentes. A vantagem de antibióticos de
espectro restrito é que eles podem ser
utilizados para tratar organismos sensíveis,
sem alterar a população bacteriana normal,
protetora do paciente.
- Glicopeptídeos: Vancomicina, é usada para
o tratamento de infecções causadas por
estafilococos resistentes à oxacilina e outras
bactérias Gram-positivas resistentes a
antibióticos β-lactâmicos. A vancomicina é
inativa contra bactérias Gram-negativas.
- Lipopeptídeos: apresenta uma atividade
potente contra bactérias Gram-positivas, mas
as bactérias Gram-negativas são resistentes
à daptomicina, porque o fármaco não
consegue penetrar através da parede celular
para atingir a membrana citoplasmática.
Daptomicina tem boa atividade contra
estafilococos, estreptococos e enterococos
multirresistentes (incluindo cepas resistentes
à vancomicina).
- Polipeptídeos: Bacitracina, é uma mistura de
polipeptídeos utilizada na aplicação de
produtos tópicos (p.ex., cremes, pomadas,
sprays) para o tratamento de infecções da
pele causadas por bactérias Gram-positivas
(em particular aquelas causadas por
Staphylococcus e Streptococcus do grupo A).
As bactérias Gram-negativas são resistentes
a este agente. Polimixinas B e E (colistina)
são capazes de causar nefrotoxicidade grave,
são usados para tratar algumas infecções
sistêmicas, sendo são mais ativos contra
bacilos Gram-negativos, porque as bactérias
Gram-positivas não possuem uma membrana
externa.
- Isoniazida, Etionamida, Etambutol,
Cicloserina: utilizados para o tratamento de
infecções causadas por micobactérias.
2. Inibição da Síntese Proteica
- Aminoglicosídeos: Estreptomicina,
neomicina, canamicina, tobramicina,
amicacina, gentamicina e netilmicina. Os
aminoglicosídeos são bactericidas devido a
sua capacidade de se ligar irreversivelmente
a ribossomos e são comumente usados para
tratar infecções graves causadas por muitos
bacilos Gram-negativos (p.ex.,
Enterobacteriaceae, Pseudomonas,
Acinetobacter) e alguns organismos Gram-
positivos. Bactérias anaeróbios são
resistentes aos aminoglicosídeos, e anemia aplásica.
organismos sensíveis, quando estão em
ambiente anaeróbico (p.ex., abscesso), não
respondem ao tratamento. Estreptococos e
enterococos são resistentes aos
aminoglicosídeos, pois estes não conseguem
penetrar através da parede celular dessas
bactérias. Resistência à ação antibacteriana
de aminoglicosídeos pode desenvolver-se de
quatro maneiras: (1) mutação no ponto de
ligação ribossômica, (2) penetração
diminuída do antibiótico na célula bacteriana,
(3) aumento da eliminação do antibiótico a
partir da célula, ou (4) modificação
enzimática do antibiótico.
- Tetraciclinas: são antibióticos
bacteriostáticos de amplo espectro,
tetraciclina, doxiciclina, minociclina são
eficazes no tratamento de infecções
causadas por espécies de Chlamydia,
Mycoplasma, e Rickettsia e outras bactérias
Gram-positivas e Gram-negativas
selecionadas.
- Glicilciclinas: Tigeciclina, amplo espectro de
atividade contra as bactérias Gram-positivas,
Gram-negativas e anaeróbias, apesar de
Proteus, Morganella, Providencia e P.
aeruginosa geralmente serem resistentes.
- Oxazolidinonas: espectro restrito, sendo a
linezolida o agente utilizado atualmente.
Linezolida tem atividade contra os
estafilococos, estreptococos e enterococos
(incluindo as cepas resistentes a penicilina,
vancomicina e aminoglicosídeos). Como os
enterococos multirresistentes são difíceis de
tratar, o uso de linezolida é na maioria das
vezes reservado para essas infecções.
- Cloranfenicol: amplo espectro
antibacteriano semelhante ao da tetraciclina,
ele pode interromper a síntese de proteínas
nas células da medula óssea humana e
produzir discrasias sanguíneas, como
- Macrolídeos: Eritromicina, azitromicina,
claritromicina e roxitromicina. são
antibióticos bacteriostáticos com um amplo
espectro de atividade. Eles têm sido
utilizados para tratar infecções pulmonares
causadas por espécies de Mycoplasma,
Legionella, e Chlamydia, bem como para o
tratamento de infecções causadas por
espécies de Campylobacter e bactérias
Gram-positivas em pacientes alérgicos à
penicilina. A maioria das bactérias Gram-
negativas é resistente aos macrolídeos.
Azitromicina e claritromicina também têm
sido utilizadas para tratar infecções
causadas por micobactérias (p.ex., complexo
Mycobacterium avium).
-Cetolídeos: derivados semissintéticos da
eritromicina, modificados para aumentar a
estabilidade em meio ácido. A telitromicina é
atualmente o único cetolídeo disponível para
uso nos Estados Unidos, é restrito ao
tratamento da pneumonia adquirida na
comunidade. É ativa contra S. pneumoniae,
Legionella, Mycoplasma e Chlamydia, mas o
uso do fármaco é limitado pela sua
toxicidade associada.
- Clindamicina: é ativa contra estafilococos e
anaeróbios Gram-negativos, mas
geralmente inativa contra as bactérias
aeróbias Gram-negativas.
- Estreptograminas: O uso deste antibiótico
tem o sido restrito principalmente ao
tratamento de infecções causadas por E.
faecium resistentes à vancomicina.
3. Inibição da Síntese de Ácido Nucleico
- Quinolonas: primeira quinolona utilizada na
prática clínica foi o ácido nalidíxico. Esse
fármaco foi usado para tratar infecções
urinárias causadas por uma variedade de
bactérias Gram-negativas, mas o rápido
desenvolvimento de resistência a ele o fez
cair em desuso. Esse medicamento já foi
substituído mais recentemente por
quinolonas mais ativas, como ciprofloxacina,
levofloxacina (amplo espectro) e
moxifloxacina (espectro estendido),
excelente atividade contra bactérias Gram-
positivas e Gram-negativas, embora a
resistência possa se desenvolver de modo
rápido em Pseudomonas, estafilococos
resistentes à oxacilina e enterococos. Em
particular, as novas quinolonas de espectro
estendido têm atividade significativa contra
bactérias Gram-positivas.
- Rifampicina e Rifabutina: é bactericida para
Mycobacterium tuberculosis e é muito ativa
contra cocos Gram-positivos aeróbios,
incluindo estafilococos e estreptococos. A
resistência pode se desenvolver rapidamente,
a rifampicina é geralmente combinada com
um ou mais antibióticos eficazes. Bactérias
Gram-negativas são resistentes
intrinsecamente à rifampicina, devido à
é
diminuição da absorção do antibiótico
hidrófobo.
- Metronidazol: originalmente inserido como
um agente oral para o tratamento da vaginite
causada por Trichomonas, também é eficaz
no tratamento de amebíase, giardíase e
infecções bacterianas anaeróbias graves
(incluindo as causadas por B. fragilis).
- Antimetabólitos: sulfonamidas, trimetoprim,
dapsona e ácido p-aminossalicílico.
sulfonamidas são eficazes contra uma ampla
variedade de organismos Gram-positivos e
Gram-negativos, tais como Nocardia,
Chlamydia e alguns protozoários.