Patologias Sistêmicas

Lesões e Condições Pré-Cancerosas e Cancerosas

Responsável pelo Conteúdo:

Prof.ª Cristina Jurema Gonçalves Tamagawa

Revisão Textual:
Aline Gonçalves
 Lesões e Condições
Pré-Cancerosas e Cancerosas

• Lesões e Condições Pré-Cancerosas;

• Metástases;
• Etiopatogênese das Neoplasias.

OBJETIVOS

DE APRENDIZADO
• Estudar as lesões e condições pré-cancerosas;
• Estudar as metástases e etiopatogênese das neoplasias.
UNIDADE Lesões e Condições Pré-Cancerosas e Cancerosas

Lesões e Condições Pré-Cancerosas

Determinadas lesões morfológicas ou certas condições mórbidas estão relacionadas
ao risco aumentado do surgimento de um câncer; são, por isso, denominadas como
lesões ou condições pré-cancerosas.

A lesão pré-cancerosa é uma modificação morfológica que possui elevado risco

de desenvolver algum tipo de câncer do que o tecido habitual em que a lesão tem
origem. Nem toda lesão pré-cancerosa se tornará um câncer maligno.

As displasias são as principais lesões pré-cancerosas, que podem ser de grau

elevado ou reduzido. Quanto mais evoluída é a lesão, maior é a possibilidade de se
desenvolver em um câncer. Determinadas hiperplasias ou neoplasias benignas são
também lesões pré-cancerosas, como os pólipos adenomatosos do intestino grosso
e a hiperplasia do endométrio.

Determinadas patologias, algumas com características genéticas, relacionam-se

ao risco elevado de câncer. São provenientes de deficiências hereditárias em onco-
genes, em genes supressores de tumores ou em genes de restauração do DNA que
propiciam o surgimento do câncer.

As inflamações crônicas, infecciosas ou não, também elevam o risco de câncer,

seja por elevar o índice de reparação das células por razão da destruição da célula,
seja pela influência de radicais livres disponibilizados pela inflamação celular.

Neoplasias
Em organismos que possuem múltiplas variedades de células, o índice de reprodu-
ção de cada gênero celular é controlado por um sistema integralizado que proporcio-
na a multiplicação das células somente no limite que mantém os indivíduos normais
em níveis homeostáticos.

Como na maior parte dos tecidos ocorre a divisão das células de forma ininter-
rupta para restabelecer as perdas naturais, a multiplicação das células é indispensável
para o organismo.

Apesar disso, a multiplicação celular deve seguir a limitação rígida imposta ao

organismo, pois se for realizada em uma quantidade elevada ou reduzida, ocorre
um desequilíbrio. Uma das principais peculiaridades das neoplasias é exatamente a
multiplicação desordenada das células.

Uma das funções primordiais das células é realizar a reprodução. Usualmente, há

conexão inversa entre e multiplicação celular e a diferenciação celular. Quanto mais
progressiva é a diferenciação, menor é o índice de reprodução.

Nas neoplasias, normalmente ocorrem em conjunto com a elevação da multipli-

cação celular e da perda da diferenciação celular. Como consequência disso tudo, as
células neoplásicas gradativamente perdem a diferenciação e tornam-se incomuns.

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 A proliferação das células em circunstâncias naturais é um movimento complexo
que decorre da ação estruturada de vários artefatos dos genes, os quais dominam o
processamento em resposta a estimulantes internos e externos.

As células neoplásicas sofrem modificações nos seus mecanismos regulatórios de

proliferação, obtém autossuficiência de evolução e se torna independente de estimu-
lantes fisiológicos. As funções das células que se desenvolvem de maneira contínua,
sem regulamentação, são denominadas de constitutivas; para a célula neoplásica, a
multiplicação é função constitutiva.

Diante desses argumentos, as neoplasias podem ser entendidas como uma lesão
composta por multiplicação anormal, autônoma e descontrolada das células, e usual-
mente com extravio ou diminuição da diferenciação, em decorrência de modificações
em genes ou proteínas que ajustam a proliferação e a diferenciação celular.

A autonomia da multiplicação celular é o que distingue uma hiperplasia de uma

neoplasia. Quando acontece em um órgão maciço, a maior quantidade de células de
uma neoplasia desenvolve um tumor.

Do ponto de vista clínico, evolutivo e de comportamento, as neoplasias são divi-

didas em dois grandes grupos:
• Benignas: Geralmente, não são fatais nem causam danos relevantes para o in-
divíduo; por esse motivo, podem progredir durante longo período e não colocar
o portador em risco de morte;
• Malignas: Usualmente, possuem evolução de maneira ligeira; em várias situa-
ções, espalham-se nos tecidos (metástases) e diversas oportunizam transtornos
homeostáticos gravíssimos que acabam levando o portador a óbito.

Na maioria das situações, os aspectos microscópicos e macroscópicos das neopla-

sias consentem que ambas sejam diferenciadas em benignas e malignas.

Neoplasias Benignas
As neoplasias benignas podem gerar várias perturbações (oclusão de algum canal,
constrição de órgão, produção de substâncias, entre outras), inclusive óbito do por-
tador, sendo assim, a nomenclatura “benigna” deve ser compreendida com cautela.

As células de tumores benignos geralmente são diferentes e podem até ser irreco-
nhecíveis em comparação com células naturais, pois o tumor propaga o tecido que
lhe deu origem de forma análoga.

Habitualmente, o crescimento do tumor benigno é lento em função da taxa de

divisão das células ser reduzida, sendo assim, as células evoluem unidas e não se
impregnam nos tecidos próximos, gerando uma massa regularmente esférica.

Essa evolução é expansiva e gera constrição de estruturas anexas, que podem

apresentar hipotrofia. Constantemente, gera-se um invólucro fibroso ao redor do

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tumor, sendo assim, a neoplasia fica a habilidade parcialmente limitada e pode ser
plenamente retirada por procedimento cirúrgico.

Geralmente, as neoplasias benignas não reincidem após a retirada por procedi-

mento cirúrgico. A evolução lenta do tumor oportuniza o crescimento propício de
vasos sanguíneos, favorecendo adequada nutrição celular; por esse motivo, é inco-
mum ocorrer hemorragias, necroses e ulcerações. Além disso, não fabrica substân-
cias que podem acarretar caquexia ou anemias.

Apesar dessas características, algumas neoplasias benignas histologicamente po-

dem ser fatais. Um exemplo comum são os tumores do pâncreas, que podem levar
à hipoglicemia e, consequentemente, ao óbito.

Neoplasias Malignas
Nas neoplasias malignas, as células comumente possuem elevado índice de
proliferação celular e sua evolução é ligeira. Os vasos sanguíneos e o estroma
manifestam-se mais vagarosamente, acarretando degenerações, necroses, hemor-
ragias e ulcerações.

As células malignas são usualmente mais corpulentas do que as células naturais

do organismo, sobretudo pelo crescimento do núcleo. A cromatina é mais compacta
e irregular, podendo ter células binucleadas ou multinucleadas.

As figuras de mitose são constantes, tanto a específica quanto as não específicas;

anormalidades dos cromossomos também são comuns, sobretudo a elevação da
quantidade de cromossomos.

As células malignas apresentam modificações no seu formato tanto no núcleo

quanto no citoplasma e podem apresentar anormalidades na divisão celular. Em al-
gumas situações, as células transformam-se em descomunais e perdem suas caracte-
rísticas morfológicas, a ponto de não reconhecer se são mesenquimais ou epiteliais.

Nomenclatura e Classificação das Neoplasias

Na prática, as neoplasias são denominadas de tumores. O termo “tumor” é mais
genérico, pois expressa qualquer lesão extensa ou tumefacção localizada, podendo
ser gerada por diversas lesões.

A expressão câncer tem origem do latim cancer, que, por sua vez, deriva da palavra grega
karkinos = caranguejo. “O que a doença tem a ver com o crustáceo? A aparência: o desenho
das veias da região afetada pela doença lembra… Caranguejo”.

Fonte: https://bit.ly/3c5ZiMe

Os tumores podem ser categorizados conforme os seguintes parâmetros:

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 • Comportamento clínico: benigno ou maligno;
• Aspecto microscópico: critério histomorfológico;
• Origem da neoplasia: critério histogenético.

Há vários epônimos, como linfoma de Hodgkin, entre outros. Algumas especifi-

cações são relevantes:
• Sufixo-oma: É utilizado para qualquer tipo de neoplasia, benigna ou maligna;
• Sufixo-carcinoma: Designa um tumor maligno que propaga o epitélio de reves-
timento. Por exemplo: adenocarcinoma;
• Sufixo-sarcoma: É uma neoplasia maligna mesenquimal; designa um tumor
maligno de determinado tecido. Por exemplo: fibrossarcoma;
• Sufixo-blastoma: Designa que o tumor propaga sustentações com peculiarida-
des embrionárias. Por exemplo: nefroblastoma.

Assista ao vídeo “Introdução às neoplasias – Resumo – Patologia Geral”, que explicará de

maneira resumida sobre alguns conceitos fundamentais das neoplasias e da carcinogênese.
Disponível em: https://youtu.be/TuTFtRWb0rw

Metástases
A característica primordial das células neoplásicas é a sua aptidão para adentrar
em nível local, obter uma via de disseminação, atingir locais distantes e para neles
produzir novos tumores (metástases).

A predisposição de se dissipar e de desenvolver metástases institui a diferença

crucial entre uma neoplasia maligna e uma neoplasia benigna (por descrição, não
originam metástases).

As metástases são a autenticação definitiva de malignidade e indicação de má

estimativa de um prognóstico positivo. Em diversos portadores, as metástases são a
primeira exteriorização clínica da doença. Em 5% das ocorrências, não se encontra
a localização primária de uma metástase clinicamente notória.

A metástase (do grego metástatis = alteração de localização, transferência) é a

produção de um novo tumor advindo do inicial, contudo sem continuação entre eles.
A produção de metástases abrange:
• Destacamento das células da massa tumoral original;
• Deslocamento dessas células por meio da matriz extracelular (MEC);
• Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos;
• Sobrevivência das células na circulação;

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• Adesão ao endotélio vascular no órgão em que as células se instalarão;

• Saída dos vasos nesse órgão (diapedese);
• Proliferação no órgão invadido;
• Indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia.

Vejamos as etapas que a metástase percorre.

Destacamento e Deslocamento das Células Tumorais

Em função das modificações em moléculas de aglutinação entre si e com a matriz
extracelular, as células malignas se destacam das células normais e se movem no
interstício. Nos tumores epiteliais, esse destaque é realizado de duas maneiras:
• Deslocamento de células individuais: ocorre por movimentações ameboides,
com geração de pseudópodes guiados por quimiocinas geradas na própria célula
cancerígena ou no estroma, a partir das suas células ou da decomposição de ele-
mentos da matriz;
• Deslocamento em blocos celulares: ocorre em blocos de células que se des-
prendem na matriz, por acessos formados por enzimas hidrolíticas (por células
normais ou pelas próprias células neoplásicas) que desestabilizam o entrelaçado
de macromoléculas.

Invasão de Vasos Linfáticos ou Sanguíneos

As células tumorais movimentam-se em acesso aos vasos linfáticos e sanguíneos,
induzidas por quimiocinas geradas por células do endotélio que agem em receptores
CCR 7 manifestados nas células neoplásicas. A invasão acontece principalmente
em vênulas e capilares. As células em bloco invadem sobretudo os vasos do sistema
linfático (parede frestada).

Sobrevivência das células tumorais na circulação

Na circulação, a maior parte das células tumorais é arruinada pela força de cisalhamento da
corrente sanguínea. O acionamento da coagulação sanguínea, que resulta na geração de
uma camada de fibrina sobre as células neoplásicas, resguarda-as do sistema imunológico.
De maneira experimental, a utilização de anticoagulantes diminui a geração de metástases.

Saída das Células Tumorais Circulantes

e Formação de Novos Tumores
As células tumorais têm moléculas de aderência que propiciam sua adesão ao en-
dotélio do tecido em que se manifestarão. A evasão do vaso necessita de moléculas
de aderência que propiciam à célula aglutinar ao endotélio, assim como precisa de
condições quimiotáticas produzidas no órgão alvo.

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 As células tumorais podem direcionar-se à medula óssea e a outros órgãos, onde
atinam nichos que propiciam sua sobrevida; desde então, transmigram para os ór-
gãos alvos e dão continuidade às modificações genéticas e epigenéticas para que
obtenham o fenótipo para habitarem em órgãos diferentes e, consequentemente,
gerarem as metástases.

Instalação, Sobrevivência e Proliferação

das Células Tumorais em Diferentes Órgãos
O maior número das células tumorais que se encontram na corrente sanguínea
morre, enquanto a minoria transborda para o interstício. A geração de metástases
necessita que a célula transbordada esbarre com um nicho apropriado em que possa
propagar-se e gerar novos vasos de sangue.

Um elemento primordial na geração de metástases é a transmigração de células

da medula óssea para o nicho pré-metastático. Essas células transmigram para o
órgão alvo de metástases antes das células neoplásicas e cooperam para a multipli-
cação das células neoplásicas e a angiogênese.

Nicho Pré-Metastático
Um tumor influencia, em órgãos afastados, modificações que os ajeitam para
aceitar a metástase. A influência do nicho pré-metastático é realizada por causas
eliminadas pelo tumor primário, que influencia a transmigração de células mieloides
e sua acomodação no nicho.

São inúmeras as modificações genômicas que se multiplicam para propiciar a re-

presentação do fenótipo das células metastáticas, indicando que um tumor, embora
monoclonal no princípio, tem diversos subclones diferenciados que acabam entrando
em apoptose, outros permanecem em G0. Alguns não concluem o ciclo vital da
célula, uns adquirem a faculdade de invasão, enquanto outros subclones adquirem a
capacidade de adentrar e gerar metástase.

Vias de Disseminação de Células Cancerosas

Qualquer gênero de câncer pode gerar metástase por vias distintas, caracteri-
zadas a seguir.

Via Linfática
É a principal via de alastramento preliminar de tumores. Como preceito, a pri-
meira localização das metástases é o primeiro linfonodo na via linfática do carcino-
ma, chamado de linfonodo sentinela. Posteriormente, outras redes de linfonodos
podem ser desestruturadas.

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Geralmente, os linfonodos com metástases apresentam-se com volume expandido

e geram massas; eles podem ser apalpados quando em rede superficial ou quando
forem visualizados por exames de imagens se em rede profunda.
Nem todo aumento do volume de linfonodo próximo de um tumor retrata uma
metástase: como antígenos neoplásicos são carregados aos linfonodos, estes res-
pondem com hiperplasia. Por outra face, um linfonodo de volume normal (pequeno)
pode apresentar metástases microscópicas.

Via Sanguínea
As células tumorais que invadem a circulação sanguínea podem ser carregadas a
qualquer parte do organismo. Ainda que não tenham dependência apenas da cor-
rente sanguínea, tumores de órgãos dependentes do sistema porta geram metástase
preliminarmente no fígado.
Os pulmões, ossos e sistema nervoso também são localizações comuns de metás-
tases por essa via. As células tumorais na corrente sanguínea não apontam absoluta-
mente a geração de metástases, pois a grande maioria (mais de 99%) delas é arruinada
pelas forças de cisalhamento da circulação de sangue, pelas respostas do sistema
imunológico inato e adaptativo e por apoptose.

A sobrevida da célula na corrente sanguínea é, pois, um fator primordial na ocor-

rência de metástases. A sobrevida de célula tumoral na corrente sanguínea é maior
quando geram anexos entre si com linfócitos, plaquetas e fibrina.

Outras Vias
O deslocamento de células tumorais pode ser realizado também por canais, duc-
tos ou cavidades naturais. Quando afetam a pleura ou o peritônio, as células tumo-
rais podem gerar metástases na serosa e nos órgãos próximos.

As células neoplásicas mucossecretoras dos ovários ou do apêndice podem des-

pencar na cavidade do peritônio, invadir a serosa e gerar elevada quantidade de
elementos gelatinosos, gerando o designado pseudomixoma do peritônio.

Importante!
Fica evidente que os elementos tanto da célula quanto dos vários órgãos são primordiais
para o surgimento e a instalação de metástases. Por esta razão, a célula tumoral que
tem capacidade de gerar as metástases (a semente) só gera uma nova neoplasia quando
se depara com uma localização propícia (o solo).

Etiopatogênese das Neoplasias

Os aspectos genéticos e elementos ambientais, especialmente alguns vírus, deter-
minadas fontes físicas e preparados químicos diversificados, possuem atribuição no

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surgimento de variados tumores. Os tumores são compreendidos como a consequ-
ência de agressões ambientais em uma pessoa suscetível geneticamente.
Muitos aspectos ambientais estão envoltos na carcinogênese. Os principais são:
• Tabagismo: Relacionado principalmente aos cânceres de boca, pulmão, faringe,
laringe, esôfago e bexiga;
• Dieta rica em gorduras: Sobretudo em associação ao carcinoma colorretal;
• Obesidade: Eleva o risco de diversos tumores, como adenocarcinomas do esô-
fago, do endométrio, do pâncreas e da mama (em pacientes na pós-menopausa);
• Alimentos processados: Em 2015, a OMS introduziu carnes processadas entre
as mercadorias carcinogênicas;
• Alcoolismo: Especialmente quanto ao câncer de faringe, laringe, esôfago e
fígado (neste também por causa da ligação com cirrose);
• Infecções: Sobretudo por alguns vírus. Por exemplo: HPV;
• Exposição a carcinógenos ambientais: Como radiações ultravioletas, ionizantes
e alguns elementos químicos Por exemplo: asbesto.
O recurso pelo qual a obesidade eleva o risco de tumores parece associar-se com
as modificações no metabolismo dos hormônios sexuais, insulina e o fator de cresci-
mento. Esses hormônios estão intimamente interligados à diferenciação e à multipli-
cação das células, assim como a apoptose e a angiogênese.
A elevação da gordura das vísceras acarreta a resistência periférica à insulina e
hiperinsulinemia, com elevada síntese de IGF-1 e reduzida síntese hepática da glo-
bulina carregadora de hormônios sexuais, deixando-os mais livres, no seu formato
bioativo, na corrente sanguínea.
A elevação de estrógenos, sobretudo interligada à elevação de progesterona, au-
menta o risco de câncer da mama. Além disso, quanto maior a aglomeração de gor-
dura, maior a hipóxia localizada e o estímulo de angiogênese. Esta situação hipóxica
gera a necrose de células adiposas e uma situação pró-inflamatória, com transmigra-
ção de macrófagos e secreção de citocinas.
O tecido adiposo atua também como depósito de carcinógenos químicos, em
função do aspecto lipofílico da maioria desses carcinógenos, que passam a ser dis-
ponibilizados na circulação do sangue de maneira contínua.

Como não há um fator único para o câncer, também não há maneira única de
ação dos fatores cancerígenos. O câncer é a consequência epíloga de uma sequência
complexa que evolui em diversas etapas. Em cada uma delas, decorrem modificações
genéticas e epigenéticas em células vulneráveis, as quais obtêm evolução seletiva e
amplificação clonal.
O estímulo genético pode ser potente, como no adenocarcinoma da mama, ou
frágil, como nos cânceres por carcinógenos físicos ou químicos. Portadores com
composição genética diferenciada, morando em localizações geográficas peculiares,
possuem distinções notáveis no gênero e na localização do câncer. Quando migram

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de uma localidade para outra, após uma ou duas gerações, geralmente assumem o
estilo prevalecente na nova ambiência.

A interligação entre causa e efeito é aleatória. A eficiência de uma causa cancerígena

relaciona-se à possibilidade que ela possui de gerar uma neoplasia em algumas circuns-
tâncias, em um tempo estabelecido, para certa espécie animal e para uma célula es-
pecífica. Essa situação é muito relevante não só para a avaliação correta dos achados
epidemiológicos e experimentais como também para a precaução de cânceres.

Genes e Neoplasias
Atualmente, há um excelente entendimento sobre o limiar e a evolução dos cân-
ceres. A concepção primordial é que a neoplasia evolui em uma superfície molecular
das células (DNA), em que agem as condições ambientais.

O DNA é a principal mira das fontes cancerígenas, sendo assim, a neoplasia é

considerada uma doença genômica de células somáticas consequentes de modifica-
ções nas características de alguns genes, principalmente dos genes que regulamen-
tam a multiplicação e a diferenciação das células, a apoptose e a conservação do
equilíbrio do genoma.

A proliferação e a diferenciação das células possuem dependência de diversos

genes cujos elementos:
• Induzem a proliferação das células, como elementos de crescimento, seus recep-
tores, as moléculas transdutoras de sinais, elementos de transcrição e moléculas
implicadas no ciclo celular, como ciclinas e CDK. Essa categoria é designada
de oncogenes;
• Têm controle da multiplicação dentro das limitações fisiológicas para cada tecido,
sendo os genes que compilam as moléculas que intimidam a multiplicação das
células. São os designados genes supressores de tumor;
• Regulamentam a apoptose, episódio fundamental no limite da população de células;
• Agem na reparação do DNA, assegurando a estabilização do genoma. São os
genes “guardiões” do genoma e os que estão implicados nos dispositivos de
silenciamento gênico, por meio da regulamentação da metilação do DNA e da
desacetilação da cromatina.

A competência diminuída de reparo do DNA eleva a quantidade de modificações, au-

mentando a chance de seu surgimento em oncogenes e genes supressores de tumores.

As anomalias genômicas podem ser caracterizadas por diversas técnicas nas célu-
las tumorais. Ademais, o DNA modificado de células malignas pode ser dispensado
na corrente sanguínea e distinguido por técnicas moleculares.

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Oncogenes
A ideologia de que os cânceres podem ser causados por modificações genômicas
é decrépita, considerando-se que a característica de alguns genes, designados on-
cogenes, pode ser encarregada pelo surgimento de cânceres. De acordo com essa
ideologia, os oncogenes seriam genes que, quando caracterizados, ocasionariam o
surgimento de um câncer.

Os oncogenes originam-se de proto-oncogenes, que são encontrados em células

normais e caracterizados de maneira estruturada. Proto-oncogenes são primordiais
para diversas técnicas biológicas, como multiplicação e diferenciação das células.

Naturalmente, os oncogenes coordenam a divisão das células de forma organi-

zada e fisiológica, sendo encarregados pelo domínio da multiplicação das células.
Quando um proto-oncogene é hiperexpresso ou sofre modificações, desarranjos ou
translocações, é considerado um oncogene.

Um oncogene pode ser investigado sob diversos fatores. Primeiramente, pode-se

realizar sua clonagem, isto é, aquisição de diversas réplicas da subsequência intrínse-
ca em maneira purificada, que pode ser usada para sequenciamento, para utilização
como sonda ou para estimular a transformação de células.

Após a compreensão do sequenciamento do oncogene, é possível comparar com

outros genes ou com sequenciamentos conhecidos; com sondas de DNA, é possível
explorar oncogenes em tumores distintos, em células incólumes ou em manipula-
ções cromossômicas.

Assista ao vídeo animado “Como o câncer se desenvolve” para você compreender de ma-
neira simples e objetiva sobre esse assunto. Disponível em: https://youtu.be/_7weBsPCBj0

Fisiopatologia do Câncer. Disponível em: https://bit.ly/3kstJzj

Em Síntese
As lesões morfológicas ou certas condições mórbidas estão relacionadas ao risco aumen-
tado do surgimento de um câncer. Vimos sobre o processo de desenvolvimento das me-
tástases; sobre aspectos genéticos e elementos ambientais que desenvolvem os cânceres.

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Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

 Vídeos
Introdução às neoplasias – Resumo – Patologia Geral
https://youtu.be/TuTFtRWb0rw
Como o câncer se desenvolve
https://youtu.be/_7weBsPCBj0

 Leitura
Fisiopatologia do Câncer
https://bit.ly/3kstJzj

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Referências
BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo: Patologia Geral. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2018.

COTRAN, R. S. Patologia estrutural e funcional. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.

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