Rejuvenation of Plasticity in The Brain - En.pt

HHS Public Access
Manuscrito do autor
Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.
Manuscrito do Autor
Publicado na forma final editada como:

Curr Opin Neurobiol. Fevereiro de 2019; 54: 83–89. doi: 10.1016 / j.conb.2018.09.003.
Rejuvenescimento da plasticidade no cérebro: abrindo o período crítico
Mary H. Patton, Jay A. Blundon, e Stanislav S. Zakharenko *

Departamento de Neurobiologia do Desenvolvimento, Hospital St. Jude Children's Research, Memphis, TN, EUA
Abstrato
Manuscrito do Autor
Os circuitos corticais são particularmente sensíveis às informações sensoriais recebidas durante intervalos bem definidos de desenvolvimento
pós-natal chamados de "períodos críticos". O período crítico para a plasticidade cortical fecha em adultos, restringindo assim a capacidade do
cérebro de armazenar indiscriminadamente novos sensores sensoriais
*
Autor correspondente: Stanislav S. Zakharenko, MD, PhD, Departamento de Neurobiologia do Desenvolvimento, Mail Stop 323, Hospital St. Jude Children's
Research, 262 Danny Thomas Place, Memphis, TN 38105-2794, EUA, stanislav.zakharenko@stjude.org.
Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos
fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito passará por revisão, composição e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe
que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções de responsabilidade legais que se aplicam à revista pertencem.
Declaração de conflito de interesse

SSZ e JAB registraram uma patente sobre o uso da inibição da adenosina para melhorar o aprendizado (PCT / US2016 / 018377).
Manuscrito do Autor
Referências e leituras recomendadas

Artigos de particular interesse e publicados dentro do período de revisão foram destacados da seguinte forma:
• de interesse especial
• • de juros pendentes
• Froemke, 2015: Esta extensa revisão destaca a importância do equilíbrio cortical E: I na plasticidade sináptica e a influência de vários sistemas neuromoduladores
na plasticidade cortical.
• Hangya et al, 2015: Este estudo foi o primeiro a registrar neurônios colinérgicos identificados optogeneticamente no prosencéfalo basal na Vivo durante uma tarefa de atenção auditiva.
Os autores descobriram que o disparo neuronal colinérgico está correlacionado com sinais de recompensa e punição. Usando modelagem computacional, eles demonstraram que a
magnitude da resposta colinérgica é maior quando os sinais são inesperados. Como efeitos semelhantes foram mostrados em dois núcleos do prosencéfalo basal, essas descobertas
sugerem que os núcleos colinérgicos enviam um sinal amplo e unificado para o córtex.
• • Martins e Froemke, 2015: Este estudo aborda a questão de como a neuromodulação influencia o processamento posterior de sinais sensoriais. Usando na Vivo gravações de células
inteiras e anexadas a células, os autores demonstraram que as projeções de LC sofrem plasticidade sináptica em resposta a estímulos auditivos salientes, o que induz uma mudança
duradoura na curva de sintonia e melhor frequência de campos receptivos ACx. Finalmente, eles descobriram que a sinalização colinérgica regula negativamente a inibição fásica do
córtex, ligando assim a neuromodulação, o equilíbrio cortical E: I e a plasticidade do campo receptivo.
Manuscrito do Autor
• Letzkus et al, 2015: Este artigo fornece uma revisão exaustiva da importância da inibição (e, portanto, da desinibição) nos circuitos neurais, com foco principal no
condicionamento auditivo do medo. Ele também destaca o papel dos interneurônios inibitórios de L1 no processamento de estímulos ambientais não condicionados.
• • Pi et al, 2013: Usando uma combinação de em vitro e na Vivo optogenética e gravações de uma única célula, os autores investigaram o papel funcional dos neurônios L1 /
VIP no ACx. Aqui, um novo microcircuito inibitório entre os neurônios L1 / VIP e os neurônios SOM foi identificado, e a atividade dos neurônios L1 / VIP foi implicada no
desempenho de uma tarefa de discriminação auditiva.
• • Takesian et al, 2018: Este estudo identificou um microcircuito desinibitório cortical distinto envolvendo neurônios L1 / 5-HT3AR e interneurônios L4 PV +. Usando uma combinação de
eletrofisiologia de corte, tecnologia Brainbow e na Vivo quimogenética, os autores identificam entradas neuromodulatórias e talâmicas convergentes em interneurônios L1 / 5-HT3AR que
sintonizam as respostas celulares piramidais em camadas a jusante. A remoção da influência inibitória de L1 nos interneurônios PV + desinibe o disparo das células piramidais e reabre o
período crítico para a plasticidade.
• • Blundon et al, 2017: Este estudo demonstrou que a inibição da produção ou sinalização de adenosina no tálamo permite que a plasticidade da ACx ocorra após o fechamento
(mais de 300 dias) do período crítico e aumenta a discriminação auditiva em adultos. Este artigo usa na Vivo imagem de neurônios individuais para demonstrar que a sinalização de
adenosina dependente da idade abre o período crítico para a plasticidade ACx.
Patton et al. Página 2
em formação. Por exemplo, as crianças adquirem a linguagem de uma maneira baseada na exposição, enquanto a aprendizagem da
Manuscrito do Autor
linguagem na idade adulta requer mais esforço e atenção. Foi sugerido que o emparelhamento de sons com a ativação de circuitos
neuromoduladores envolvidos na atenção reabre esse período crítico. Aqui, revisamos duas hipóteses de período crítico relacionadas à
neuromodulação: desinibição cortical e adenosina talâmica. Postulamos que esses mecanismos co-regulam o período crítico para a
plasticidade cortical auditiva. Também discutimos maneiras de reabrir esse período e rejuvenescer a plasticidade cortical em adultos.
Introdução
Aprendizagem e memória envolvem a aquisição e armazenamento de informações sensoriais. Esses processos cognitivos ocorrem ao
longo da vida. No entanto, crianças e adultos aprendem de forma diferente: as crianças aprendem mais rápido e com mais eficiência
do que adolescentes e adultos. Essas observações desencadearam a ideia de “períodos críticos”, que são períodos ideais de
Manuscrito do Autor
desenvolvimento quando os circuitos cerebrais adquirem e armazenam informações [1-5]. Um exemplo desse conceito é a aquisição
da linguagem. Aprender uma segunda língua após a puberdade é muito mais consciente e trabalhoso do que a aquisição automática
que ocorre em crianças pequenas como resultado de mera exposição passiva [5; 6].
A informação acústica na forma de padrões auditivos é mais provavelmente representada no córtex auditivo primário (ACx)
[7]. Semelhante a outros córtices sensoriais, o ACx é topograficamente organizado [8; 9]: neurônios com diferentes
frequências sonoras preferenciais são espacialmente distribuídos no ACx, formando mapas tonotópicos [10]. Esta informação
é herdada da organização tonotópica da cóclea e entregue ao ACx por meio de projeções tálamo-corticais (TC) emanando do
tálamo auditivo [11]. Em animais, o ACx é de plástico durante toda a vida. Essa plasticidade é observada no nível dos mapas
tonotópicos, conforme as respostas dos neurônios individuais mudam para frequências sonoras reforçadas [12]. Acredita-se
que a plasticidade nos córtices sensoriais seja o correlato celular da aprendizagem perceptual [13-16] (no entanto, ver [17;
Manuscrito do Autor
18]).
A plasticidade auditiva é pensada para otimizar os circuitos neurais para o processamento de vocalizações específicas da espécie,
incluindo a linguagem em humanos [5; 19]. Tal como acontece com a aquisição da linguagem em humanos, a plasticidade ACx difere
entre animais jovens e adultos. Em filhotes de roedores, a exposição passiva ao som induz plasticidade ACx [20–23], mas apenas por
alguns dias após o início da audição [dia pós-natal (P) 11– P15]. Em adultos, a exposição passiva ao som é substancialmente menos
eficaz na indução da plasticidade ACx [20-22; 24].
Esses estudos e os de outros córtices sensoriais demonstram a existência de períodos críticos para a plasticidade cortical [24;
Manuscrito do Autor
25]. A maioria dos conceitos sobre os mecanismos de plasticidade cortical originou-se de estudos do córtex visual [26].
Embora em alguns casos a suposição de similaridade entre os córtices seja verdadeira, a plasticidade ACx é distinta da
plasticidade do córtex visual devido a diferenças fisiológicas e estruturais [27]. Aqui, revisamos os avanços recentes na
pesquisa da plasticidade cortical em roedores, particularmente da perspectiva do ACx primário.

Neuromodulação da plasticidade ACx

Manuscrito do Autor
O conceito de um período crítico para a plasticidade ACx implica que os eventos de desenvolvimento impedem os adultos de
aprender de forma passiva. Estudos de plasticidade ACx em adultos comumente relatam os requisitos de atenção e vigilância. A
plasticidade ACx é bem documentada em animais maduros ao emparelhar sons específicos com pistas associativas (por exemplo,
recompensa ou punição) [14; 16; 28-31].
Atenção, vigilância e alerta são mediados, pelo menos em parte, pelo impulso neuromodulador para o neocórtex, que recebe
entradas colinérgicas, noradrenérgicas e dopaminérgicas do núcleo basal (NB), locus coeruleus (LC) e área tegmental ventral
(VTA ), respectivamente [32–35]. Estímulos aversivos ou recompensadores ativam essas redes e promovem a liberação de
transmissores para as regiões a jusante [36-40]. Tais estímulos ativam neurônios colinérgicos do RN com alta velocidade e
precisão [37]. Em roedores adultos, o emparelhamento de sons com a ativação do circuito neuromodulador causa uma
robusta plasticidade ACx associativa [12; 32; 41] e percepção auditiva aumentada [40; 42], apesar do encerramento do
Manuscrito do Autor
período crítico.
Em filhotes, o ACx aprende com o meio acústico circundante: neste modelo de plasticidade baseado na exposição [43], a
neuromodulação é menos necessária. No entanto, a capacidade do adulto ACx de aprender apenas com a exposição sensorial é
limitada, tornando difícil para essa informação alterar os circuitos neuronais. O adulto ACx torna-se um “aprendiz associativo” (ou
seja, os circuitos são modificados quando a informação sensorial é comportamentalmente relevante). Neste modo de plasticidade
baseado em reforço [43], atenção mediada por neuromodulador e alerta aumentam as informações sensoriais e armazenam
aquelas que se aplicam a tarefas ou experiências importantes [44].
Os eventos de desenvolvimento que controlam os períodos críticos muito provavelmente não estão totalmente envolvidos
durante o período crítico, mas uma vez implementados, eles fecham o período crítico restringindo a plasticidade cortical.
Manuscrito do Autor
Remover essas restrições pode estender o período crítico e rejuvenescer a plasticidade cortical em adultos, como sugerido para
deletar proteoglicanos de sulfato de condroitina ou receptores Nogo no córtex visual [45; 46] ou Icam5 no ACx [20]. Embora
essas moléculas controlem o período crítico, ainda não se sabe se elas envolvem os mesmos mecanismos que os
neuromoduladores para rejuvenescer a plasticidade cortical do adulto. Aqui, discutimos duas teorias do período crítico para a
plasticidade ACx que estão mecanicamente conectadas à neuromodulação - a teoria de longa data da "desinibição cortical" e
uma teoria recente da "adenosina talâmica".
Desinibição cortical
Como a teoria da desinibição cortical foi revisada extensivamente [32; 47; 48], apresentaremos apenas seus pontos principais
Manuscrito do Autor
e desenvolvimentos recentes. A atividade neuronal glutamatérgica e GABAérgica no neocórtex define a proporção apropriada
de excitação para inibição, conhecida como “equilíbrio E: I”. A noção de que interneurônios GABAérgicos restringem o
aprendizado foi amplamente investigada [32; 38]. Inicialmente, foi proposta a maturação retardada dos neurônios inibitórios
durante o período crítico, o que implica que o equilíbrio E: I não é estabelecido no início da vida e a plasticidade cortical pode
ocorrer [47]. No entanto, no rato P17-P24 ACx, na Vivo
registros de células inteiras mostraram que a excitação e a inibição são equilibradas e sintonizadas com o

mesmas frequências [49]. Outro estudo demonstrou um equilíbrio E: I totalmente estabelecido na camada talamorecipiente (L) 4
Manuscrito do Autor
neurônios do rato ACx já em P12 [50]. Gravando de neurônios em múltiplas camadas corticais, outro estudo demonstrou que,
imediatamente após o início da audição (P12), a inibição é forte, mas mais mal ajustada do que a excitação. Por P21, o equilíbrio
E: I é alcançado conforme a excitação e a sintonia de inibição tornam-se altamente correlacionadas [51]. Discrepâncias entre
esses estudos podem ser decorrentes da variabilidade do equilíbrio E: I entre neurônios em diferentes camadas corticais,
mesmo dentro do mesmo animal [51]. Juntos, esses trabalhos sugerem que durante o período crítico, o equilíbrio E: I é
alcançado, pelo menos para neurônios L4 talamorecipientes.
O equilíbrio E: I pode ser interrompido transitoriamente pelo emparelhamento repetido de um tom com estimulação elétrica de neurônios
colinérgicos no RN [52]. Em ratos adultos, imediatamente após o protocolo de emparelhamento, os neurônios mudam sua sintonia para o
tom de emparelhamento. Isso é acompanhado por uma rápida redução da inibição, que altera o equilíbrio E: I. Essa reorganização dura
aproximadamente 2 horas, mesmo após um breve emparelhamento e pode preparar o ACx para a plasticidade. Neurônios NB são ativados
Manuscrito do Autor
por choques nas patas e liberação de acetilcolina nos interneurônios L1 no ACx [53]. A despolarização dependente do receptor nicotínico
de interneurônios inibidores de L1 ocorrendo dentro de 50-60 ms do choque inibe interneurônios L2 / 3 positivos de parvalbumina (PV) e,
subsequentemente, desinibe os neurônios excitatórios. Esse mecanismo de desinibição provavelmente está por trás da plasticidade ACx
associada ao aprendizado do medo [48; 53]. Esses estudos apontam para os neurônios inibitórios de L1 como um possível centro de
desinibição cortical sensorial. Dos interneurônios L1, interneurônios de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) - positivo (L1 / VIP) podem
exercer controle desinibitório por meio de PV e somatostatina (SOM) - interneurônios positivos nas camadas corticais mais profundas [54]
(Figura 1). Curiosamente, os neurônios L1 / VIP no ACx e no córtex visual são ativados em resposta a vários estímulos salientes (por
exemplo, sopros de ar, recompensa de água [54] ou locomoção [55]). Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) - interneurônios positivos (L1 /
VIP) podem exercer controle desinibitório por PV e somatostatina (SOM) - interneurônios positivos nas camadas corticais mais profundas
[54] (Figura 1). Curiosamente, os neurônios L1 / VIP no ACx e no córtex visual são ativados em resposta a vários estímulos salientes (por
exemplo, sopros de ar, recompensa de água [54] ou locomoção [55]). Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) - interneurônios positivos (L1 / VIP) podem exercer controle desinibit
Manuscrito do Autor
Podemos estender o período crítico até a idade adulta manipulando os circuitos desinibitórios corticais? A deleção de Lynx1,
um inibidor endógeno de receptores nicotínicos que tem maior expressão em camundongos adultos do que em filhotes,
estende a plasticidade cortical no córtex visual para P60 [56]. Lynx1 é expresso em interneurônios L1, que também
expressam receptores 5-HT3A (mas não VIP) [57]. Esses interneurônios L1 / 5-HT3A recebem entradas colinérgicas que
ativam α 4 receptores nicotínicos e desinibem o ACx por meio de neurônios L4 PV-positivos (Figura 1). Silenciar interneurônios
L1 / 5-HT3A abole a plasticidade do período crítico em fatias agudas de filhotes [57].
Esses estudos sugerem que a desinibição cortical ajuda a controlar o período crítico de plasticidade ACx. No entanto, não é
suficiente para atingir a especificidade de entrada, uma característica importante da plasticidade ACx [12]. Por exemplo, um
estímulo não condicionado saliente, como choque nas patas, atinge a desinibição cortical, ativando os neurônios L1 amplamente
Manuscrito do Autor
em todo o ACx e córtex visual [53]. Além disso, o equilíbrio E: I dos neurônios L4 no ACx mostra pouca diferença durante e após o
período crítico [50]. Portanto, a desinibição cortical pode ser vista como uma porta permissiva generalizada que pode ser
transitoriamente (em milissegundos [37]) alcançada pela ativação de um sistema neuromodulador com estímulos salientes para
transmitir de forma breve e confiável um sinal unificado para grandes áreas do cérebro para permitir a modificação por
apresentação concomitante entrada [52]. Sob esta condição, a especificidade da resposta depende da informação fornecida por
estímulos excitatórios [48]. Isso também implica que as entradas excitatórias para o ACx

deve ser de plástico durante o período crítico, mas não depois. As projeções TC são os principais candidatos que
Manuscrito do Autor
atendem a esses parâmetros.
Adenosina talâmica
Enquanto a hipótese da desinibição cortical é baseada no funcionamento polissináptico do circuito neural no neocórtex, a hipótese
da adenosina talâmica deriva de mecanismos monossinápticos de plasticidade nas sinapses TC. As projeções de TC fazem
sinapses canônicas em neurônios excitatórios L4 em córtices sensoriais [58; 59]. Essas projeções glutamatérgicas diferem
funcionalmente de outras projeções glutamatérgicas (por exemplo, corticocorticais). Em primeiro lugar, as projeções TC sofrem
depressão de curto prazo em resposta a dois ou mais estímulos entregues em rápida sucessão, enquanto a maioria das projeções
glutamatérgicas sofre facilitação [60; 61]. Em segundo lugar, as projeções de TC são plásticas durante o período crítico, mas ao
contrário de outras sinapses excitatórias, elas perdem abruptamente essa plasticidade com a idade [44; 62].
Manuscrito do Autor
Em fatias agudas do cérebro de filhotes de camundongos (mais jovens que P15), mas não de adultos (maiores que P15), a
depressão e potenciação de longo prazo (LTD / LTP) podem ser induzidas por sequências de estímulos aplicados aos aferentes
talâmicos. Em adultos, TC LTD / LTP no ACx não desaparece, mas torna-se fechado [63; 64]. Este gating é mediado pela
adenosina talâmica [44], que é produzida pela ecto-5'-nucleotidase (Nt5e) e sinais através dos receptores A1 da adenosina (A1Rs)
nas aferências talâmicas (Figura 2). UMA 1 A sinalização R reduz a liberação de glutamato dos terminais pré-sinápticos, tornando
as sinapses TC propensas à depressão, não à facilitação [65]. Excluindo ou
o bloqueio farmacológico de A1Rs ou Nt5e desmascara TC LTD / LTP no adulto ACx [63; 64]. Adultos TC
LTD / LTP são expressos por meio de receptores metabotrópicos de glutamato do grupo 1 localizados
pós-sinapticamente (mGluR1s), ao contrário da plasticidade sináptica dependente do receptor NMDA, que é
característica de sinapses TC em outros córtices sensoriais [62] (no entanto, receptores NMDA foram
Manuscrito do Autor
previamente implicados em o período crítico do TC no ACx [66]). Adultos TC LTD / LTP são
desmascarados quando a atividade talâmica é associada à estimulação de projeções colinérgicas do RN.
Ao contrário da desinibição cortical descrita acima, que opera por meio de receptores nicotínicos,
desmascarar a plasticidade sináptica do TC adulto no ACx requer receptores muscarínicos M1 (mAChRs)
[63; 64]. A ativação de mAChRs pode inibir a produção de adenosina ou a sinalização por meio de A1Rs
talâmicos pré-sinápticos [44] (Figura 2).
Consistente com seu papel na plasticidade sináptica TC, a adenosina talâmica é fundamental para fechar o período crítico para a
plasticidade ACx na Vivo. Os níveis de Nt5e e adenosina são mais baixos em filhotes do que em adultos [67]. A deleção de Nt5e em
adultos previne o aumento dos níveis de adenosina; níveis mais baixos de juvenis são mantidos. A deleção ou knockdown de Nt5e ou
A1Rs no tálamo ou a inibição farmacológica de A1Rs estende o período crítico até a idade adulta. Uma exposição de tom passivo de
Manuscrito do Autor
camundongos adultos com deficiência de Nt5e ou A1Rs, mas não de camundongos do tipo selvagem, expande áreas ACx
especificamente responsivas a esse tom. Além disso, derrubar A1Rs apenas no tálamo auditivo permite a plasticidade ACx em resposta
à exposição passiva ao som, mesmo em camundongos idosos (P300). Consistente com os mecanismos TC LTD / LTP, a plasticidade
ACx é bloqueada por
inibição de mGluR1, e A 1 A ativação de R em filhotes fecha prematuramente o período crítico para a plasticidade ACx [67].

Tomados em conjunto, a sinalização da adenosina nos portões do tálamo é o período crítico para a plasticidade no adulto ACx,
Manuscrito do Autor
e as projeções colinérgicas do RN removem este portão ativando mAChRs. Se outros neuromoduladores atuam na plasticidade
ACx através da adenosina talâmica permanece desconhecido.
Observações finais e orientações futuras
Aqui, descrevemos duas hipóteses do período crítico para a plasticidade cortical em córtices sensoriais. Ambos os
mecanismos propostos medeiam as projeções neuromodulatórias, que facilitam a plasticidade cortical em adultos.
Descrevemos a desinibição cortical e as hipóteses da adenosina talâmica da perspectiva do ACx, mas se esses
mecanismos operam em outros córtices sensoriais permanece desconhecido. Deve-se notar que apresentamos uma
visão simplificada da plasticidade cortical. Outros mecanismos e circuitos neurais fora do contexto neuromodulador estão
quase certamente envolvidos [25; 68].

Manuscrito do Autor
Esses mecanismos corticais e talâmicos funcionam independentemente ou em conjunto? Eles controlam sequencialmente ou
simultaneamente o período crítico? A evidência apóia que qualquer um dos mecanismos é suficiente para estender a plasticidade
até a idade adulta. Por exemplo, a manipulação da atividade neuronal de L1 ou a inibição da adenosina talâmica estende o período
crítico [57; 67]. É discutível se esses mecanismos contribuem igualmente para o período crítico. Se o equilíbrio E: I for estabelecido
desde o início da audição, poderíamos argumentar que níveis baixos de adenosina no tálamo são mais importantes para manter o
período crítico aberto.
Em adultos, essas duas hipóteses podem ser complementares (Figura 3). Como o mecanismo de adenosina talâmica é
baseado em TC LTP / LTD, ele fornece aumento ou enfraquecimento a longo prazo de uma entrada específica definida
tonotopicamente para o ACx, enquanto a desinibição cortical fornece uma porta permissiva transitória, não seletiva.
Esses dois mecanismos também podem ser interligados. Por exemplo, a expressão completa de TC LTP em fatias de
Manuscrito do Autor
adultos requer que a sinalização cortical GABAérgica e talâmica da adenosina seja inibida [64]. Além disso, os neurônios
L1 recebem uma entrada de TC não canônica [57], sugerindo que eles são regulados pela adenosina talâmica e atuam
como um centro celular para regular a plasticidade cortical do adulto. As projeções colinérgicas influenciam os
interneurônios L1 por meio de receptores nicotínicos e a adenosina talâmica por meio de receptores muscarínicos.
Uma das tarefas mais importantes que os neurocientistas enfrentam é determinar a relevância comportamental da plasticidade
ACx. Por um lado, há suporte para a ideia de que a plasticidade ACx é a base da aprendizagem auditiva e da memória [12]. Além
disso, sabemos que a desativação da sinalização da adenosina talâmica melhora a discriminação do tom em camundongos [67].
Por outro lado, a plasticidade ACx nem sempre se correlaciona com a melhora do desempenho auditivo [17; 18; 69]. Por exemplo,
Manuscrito do Autor
a plasticidade ACx em ratos é suficiente para melhorar a aprendizagem perceptual, mas a melhoria a longo prazo na discriminação
de tons persiste mesmo quando a plasticidade ACx diminui [15]. Para retificar essas inconsistências, é imperativo atribuir o descrito
acima e outros mecanismos de plasticidade ACx a diferentes aspectos do comportamento auditivo. Também é imperativo que
identifiquemos as consequências comportamentais do prolongamento dos períodos críticos de plasticidade cortical. Qual é o
propósito biológico dos períodos críticos nos sistemas sensoriais? O que aconteceria a

desempenho sensorial se os adultos pudessem manter a plasticidade cortical de sua juventude? Essas são questões intrigantes
Manuscrito do Autor
para pesquisas futuras.
Reconhecimentos
Agradecemos a Vani Shanker e Angela MacArthur pela edição do manuscrito e a Joshua Stokes pela preparação das figuras. Pedimos desculpas
aos colegas cujos trabalhos na área não puderam ser citados devido a restrições de espaço. Este trabalho foi apoiado, em parte, pelos National
Institutes of Health (R01 MH097742 e R01 DC012833) e pelo ALSAC.
Referências
1. Friederici AD, Wartenburger I: Language and brain. Wiley.Interdiscip.Rev Cogn Sci 2010, 1: 150–
159. [PubMed: 26271230]
2. Kuhl PK: Mecanismos cerebrais na aquisição inicial da linguagem. Neuron 2010, 67: 713–727. [PubMed: 20826304]
Manuscrito do Autor
3. Werker JF, Hensch TK: Períodos críticos na percepção da fala: novos rumos. Annu.Rev.Psychol
2015, 66: 173–196. [PubMed: 25251488]
4. Friederici AD: O circuito cortical da linguagem: da percepção auditiva à compreensão de frases. Trends.Cogn.Sci 2012,
16: 262–268. [PubMed: 22516238]
5. Doupe AJ, Kuhl PK: O canto dos pássaros e a fala humana: temas e mecanismos comuns. Annu.Rev.Neurosci
1999, 22: 567–631. [PubMed: 10202549]
6. Lenneberg EH: Fundamentos biológicos da linguagem Nova York: John Wiley and Sons; 1967.
7. Nelken I, Fishbach A, Las L, Ulanovsky N, Farkas D: Córtex auditivo primário de gatos: detecção de característica ou outra
coisa? Biol.Cybern 2003, 89: 397–406. [PubMed: 14669020]
8. Kanold PO, Nelken I, Polley DB: Escalas locais versus globais de organização no córtex auditivo. Trends.Neurosci 2014,
37: 502–510. [PubMed: 25002236]
9. Schreiner CE, Winer JA: mapeamento do córtex auditivo: princípios, projeções e plasticidade. Neurônio
2007, 56: 356–365. [PubMed: 17964251]
10. Kaas JH: The Evolution of Auditory Cortex: The Core Areas. Em The Auditory Cortex Editado por Winer JA, Schreiner CE.
Manuscrito do Autor
Berlin, Heidelberg, New York: Springer; 2011: 407428.
11. Hackett TA, Barkat TR, O'Brien BM, Hensch TK, Polley DB: Linking topography to tonotopy in the auditory
thalamocortical circuit. J. Neurosci 2011, 31: 29832995.
12. Weinberger NM: Traços de memória de longo prazo específicos no córtex auditivo primário. Nat.Rev.Neurosci
2004, 5: 279–290. [PubMed: 15034553]
13. Bieszczad KM, Weinberger NM: O ganho representacional na área cortical está por trás do aumento da força da memória.
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2010, 107: 3793–3798. [PubMed: 20133679]
14. Polley DB, Steinberg EE, Merzenich MM: A aprendizagem perceptual direciona a reorganização do mapa cortical auditivo por meio de
influências de cima para baixo. J.Neurosci 2006, 26: 4970–4982. [PubMed: 16672673]
15. Reed A, Riley J, Carraway R, Carrasco A, Perez C, Jakkamsetti V, Kilgard MP: A plasticidade do mapa cortical melhora a aprendizagem,
mas não é necessária para um melhor desempenho. Neuron 2011, 70: 121–
131. [PubMed: 21482361]
16. Rutkowski RG, Weinberger NM: Codificação da importância aprendida do som pela magnitude da área representacional
Manuscrito do Autor
no córtex auditivo primário. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005, 102: 13664–

13669. [PubMed: 16174754]
17. Ohl FW, Scheich H: Aprendizagem-induzida plasticidade no córtex auditivo animal e humano. Curr.Opin.Neurobiol
2005, 15: 470–477. [PubMed: 16009546]
18. Yotsumoto Y, Watanabe T, Sasaki Y: Diferentes dinâmicas de desempenho e ativação do cérebro no decorrer do tempo de
aprendizagem perceptual. Neuron 2008, 57: 827–833. [PubMed: 18367084]
19. Buonomano DV, Merzenich MM: Plasticidade cortical: das sinapses aos mapas. Annu.Rev.Neurosci
1998, 21: 149–186. [PubMed: 9530495]

20. Barkat TR, Polley DB, Hensch TK: período crítico para conectividade tálamo-cortical auditiva. Nat.Neurosci 2011, 14:
1189–1194. [PubMed: 21804538]
Manuscrito do Autor
21. de Villers-Sidani E, Chang EF, Bao S, Merzenich MM: Janela de período crítico para ajuste espectral definido no córtex
auditivo primário (A1) no rato. J.Neurosci 2007, 27: 180–189. [PubMed: 17202485]
22. Insanally MN, Kover H, Kim H, Bao S: Períodos sensíveis dependentes de características no desenvolvimento de representação sonora
complexa. J.Neurosci 2009, 29: 5456–5462. [PubMed: 19403813]
23. Zhang LI, Bao S, Merzenich MM: influências persistentes e específicas dos primeiros ambientes acústicos no córtex auditivo
primário. Nat.Neurosci 2001, 4: 1123–1130. [PubMed: 11687817]
24. de Villers-Sidani E, Merzenich M: Plasticidade ao longo da vida no córtex auditivo do rato: mecanismos básicos e papel da experiência
sensorial. Prog.Brain Res 2011, 191: 119–131. [PubMed: 21741548]
25. Kral A: Períodos críticos auditivos: uma revisão da perspectiva do sistema. Neuroscience 2013, 247: 117–133.
[PubMed: 23707979]
26. Wiesel T, Hubel D: Respostas de células singulares em estriado coretx de gatinhos privados de visão em um olho.
J. Neurophysiol 1963, 26: 1003–1017. [PubMed: 14084161]
27. King AJ, Nelken I: Desvendando os princípios do processamento cortical auditivo: podemos aprender com o sistema visual?
Manuscrito do Autor
Nat.Neurosci 2009, 12: 698–701. [PubMed: 19471268]
28. Bakin JS, Weinberger NM: O condicionamento clássico induz plasticidade de campo receptivo específico de CS no córtex
auditivo da cobaia. Brain Res 1990, 536: 271–286. [PubMed: 2085753]
29. Blake DT, Heiser MA, Caywood M, Merzenich MM: A plasticidade cortical adulta dependente de experiência requer associação
cognitiva entre sensação e recompensa. Neuron 2006, 52: 371–381. [PubMed: 17046698]
30. Ji W, Suga N: Desenvolvimento da reorganização do córtex auditivo causado pelo condicionamento do medo: efeito da atropina. J.
Neurophysiol 2003, 90: 1904–1909. [PubMed: 12966181]
31. Keuroghlian AS, Knudsen EI: Adaptive auditory plasticity in development and adult animals. Prog.Neurobiol 2007,
82: 109-121. [PubMed: 17493738]
32. Froemke RC: Plasticidade do equilíbrio inibitório-excitatório cortical. Annu.Rev.Neurosci 2015, 38: 195–219. [PubMed:
25897875]
33. Weinberger NM: Memória associativa auditiva e plasticidade representacional no córtex auditivo primário.
Hear.Res 2007, 229: 54–68. [PubMed: 17344002]
Manuscrito do Autor
34. Sara SJ: O locus coeruleus e modulação noradrenérgica da cognição. Nat.Rev.Neurosci 2009, 10: 211–223. [PubMed:
19190638]
35. Gu Q: Sistemas transmissores neuromodulatórios no córtex e seu papel na plasticidade cortical. Neuroscience 2002,
111: 815–835. [PubMed: 12031406]
36. Bao S, Chan VT, Merzenich MM: remodelação cortical induzida pela atividade de neurônios dopaminérgicos tegmentais ventrais.
Nature 2001, 412: 79–83. [PubMed: 11452310]
37. Hangya B, Ranade SP, Lorenc M, Kepecs A: Central Cholinergic Neurons are Rapidly Recruited by Reinforcement
Feedback. Cell 2015, 162: 1155–1168. [PubMed: 26317475]
38. Kilgard MP, Merzenich MM: Reorganização do mapa cortical habilitada pela atividade do núcleo basal. Science 1998, 279:
1714-1718. [PubMed: 9497289]
39. Manunta Y, Edeline JM: indução noradrenérgica de plasticidade seletiva na sintonia de frequência de neurônios do córtex
auditivo. J Neurophysiol 2004, 92: 1445–1463. [PubMed: 15084638]
40. Martins AR, Froemke RC: Formas coordenadas de plasticidade noradrenérgica no locus coeruleus e córtex auditivo
primário. Nat.Neurosci 2015, 18: 1483–1492. [PubMed: 26301326]
Manuscrito do Autor
41. Engenheiro ND, Riley JR, Seale J, Vrana WA, Shetake JA, Sudanagunta SP, Borland MS, Kilgard MP: Revertendo a atividade
neural patológica usando plasticidade direcionada. Nature 2011, 470: 101–104. [PubMed: 21228773]
42. Froemke RC, Carcea I, Barker AJ, Yuan K, Seybold BA, Martins AR, Zaika N, Bernstein H, Wachs M, Levis A, Polley DB,
Merzenich MM, Schreiner CE: A modificação de longo prazo das sinapses corticais melhora sensorial percepção.
43. Popescu MV, Polley DB: A privação monoaural interrompe o desenvolvimento da seletividade binaural no mesencéfalo auditivo e
no córtex. Neuron 2010, 65: 718–731. [PubMed: 20223206]

44. Blundon JA, Zakharenko SS: Gating pré-sináptica da plasticidade sináptica pós-sináptica: um filtro de plasticidade no córtex
auditivo adulto. Neuroscientist 2013, 19: 465–478. [PubMed: 23558179]
Manuscrito do Autor
45. Pizzorusso T, Medini P, Berardi N, Chierzi S, Fawcett JW, Maffei L: Reactivation of ocular dominance plasticity in
the adult visual cortex. Science 2002, 298: 1248–1251. [PubMed: 12424383]
46. McGee AW, Yang Y, Fischer QS, Daw NW, Strittmatter SM: Experiencie a plasticidade do córtex visual limitada por mielina
e receptor Nogo. Science 2005, 309: 2222–2226. [PubMed: 16195464]
47. Hensch TK: Plasticidade de período crítico em circuitos corticais locais. Nat.Rev.Neurosci 2005, 6: 877–888. [PubMed: 16261181]
48. Letzkus JJ, Wolff SB, Luthi A: Disinhibition, a Circuit Mechanism for Associative Learning and Memory. Neuron 2015,
88: 264–276. [PubMed: 26494276]
49. Wehr M, Zador AM: A inibição balanceada é a base da sintonia e aumenta o tempo de pico no córtex auditivo. Nature 2003,
426: 442–446. [PubMed: 14647382]
50. Sun YJ, Wu GK, Liu BH, Li P, Zhou M, Xiao Z, Tao HW, Zhang LI: Ajuste fino da excitação e inibição pré-equilibrada
durante o desenvolvimento cortical auditivo. Nature 2010, 465: 927–931. [PubMed: 20559386]
Manuscrito do Autor
51. Dorrn AL, Yuan K, Barker AJ, Schreiner CE, Froemke RC: A experiência sensorial do desenvolvimento equilibra a excitação
cortical e a inibição. Nature 2010, 465: 932–936. [PubMed: 20559387]
52. Froemke RC, Merzenich MM, Schreiner CE: A synaptic memory trace for cortical receptive field plasticity. Nature 2007,
450: 425–429. [PubMed: 18004384]
53. Letzkus JJ, Wolff SB, Meyer EM, Tovote P, Courtin J, Herry C, Luthi A: A disinhibitory microcircuit for associative
medo learning in the auditory cortex. Nature 2011, 480: 331–335. [PubMed: 22158104]
54. Pi HJ, Hangya B, Kvitsiani D, Sanders JI, Huang ZJ, Kepecs A: interneurônios corticais que se especializam em
controle desinibitório. Nature 2013, 503: 521-524. [PubMed: 24097352]
55. Fu Y, Tucciarone JM, Espinosa JS, Sheng N, Darcy DP, Nicoll RA, Huang ZJ, Stryker MP: Um circuito cortical para controle de
ganho por estado comportamental. Cell 2014, 156: 1139–1152. [PubMed: 24630718]
56. Morishita H, Miwa JM, Heintz N, Hensch TK: Lynx1, um freio colinérgico, limita a plasticidade no córtex visual adulto. Science
2010, 330: 1238–1240. [PubMed: 21071629]
Manuscrito do Autor
57. Takesian AE, Bogart LJ, Lichtman JW, Hensch TK: Inhibitory circuit gating of auditory criticalperiod plasticity.
58. Lee CC, Winer JA: Conexões do córtex auditivo do gato: I. Sistema talamocortical. J.Comp.Neurol
2008, 507: 1879–1900. [PubMed: 18271026]
59. Nahmani M, Erisir A: a imunoquímica VGluT2 identifica os terminais talamocorticais na camada 4 do córtex visual adulto e em
desenvolvimento. J Comp Neurol 2005, 484: 458–473. [PubMed: 15770654]
60. Bayazitov IT, Westmoreland JJ, Zakharenko SS: A supressão direta no córtex auditivo é causada pela mudança
mediada pelo canal de cálcio Ca (v) 3.1 de estouro para disparo tônico em projeções talamocorticais. J.Neurosci 2013,
33: 18940–18950. [PubMed: 24285899]
61. Beierlein M, Connors BW: Dinâmica de curto prazo de sinapses tálamo-corticais e intracorticais em neurônios da camada 6 no
neocórtex. J. Neurophysiol 2002, 88: 1924–1932. ACEITO [PubMed: 12364518]
62. Daw MI, Scott HL, Isaac JT: Plasticidade sináptica de desenvolvimento na entrada talamocortical para o córtex em barril:
mecanismos e papéis. Mol.Cell Neurosci 2007, 34: 493–502. [PubMed: 17329121]
Manuscrito do Autor
63. Blundon JA, Bayazitov IT, Zakharenko SS: entrada pré-sináptica de plasticidade pós-sináptica expressa em sinapses
talamocorticais maduras. J. Neurosci 2011, 31: 16012–16025. [PubMed: 22049443]
64. Chun S, Bayazitov IT, Blundon JA, Zakharenko SS: a potenciação de longo prazo talamocortical torna-se bloqueada após
o período crítico inicial no córtex auditivo. J.Neurosci 2013, 33: 7345–
7357. [PubMed: 23616541]
65. Dunwiddie TV, Masino SA: O papel e a regulação da adenosina no sistema nervoso central. Annu.Rev.Neurosci 2001,
24: 31–55. [PubMed: 11283304]

66. Sun H, Takesian AE, Wang TT, Lippman-Bell JJ, Hensch TK, Jensen FE: Primeiras convulsões prematuramente sem silenciar
sinapses auditivas para interromper a plasticidade do período crítico talamocortical. Cell Rep 2018, 23: 2533–2540. [PubMed:
Manuscrito do Autor
29847785]
67. Blundon JA, Roy NC, Teubner BJW, Yu J, Eom TY, Sample KJ, Pani A, Smeyne RJ, Han SB, Kerekes RA, Rose DC, Hackett TA,
Vuppala PK, Freeman BB, III, Zakharenko SS: Restaurando plasticidade do córtex auditivo em ratos adultos ao restringir a
sinalização da adenosina talâmica. Science 2017, 356: 1352–1356. [PubMed: 28663494]
68. Kral A, Yusuf PA, Land R: Áreas auditivas de ordem superior na surdez congênita: interações de cima para baixo e
desacoplamento corticocortical. Hear.Res 2017, 343: 50–63. [PubMed: 27637669]
69. Ohl FW, Scheich H: Falácias na interpretação comportamental da plasticidade do córtex auditivo. Nature Reviews Neuroscience
2004, 5: 972.
Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor

luzes
Manuscrito do Autor
• O período crítico (sensível) para a plasticidade cortical pode ser estendido até a idade adulta
• Neuromoduladores reabrem o período crítico de plasticidade cortical em adultos
• Os neuromoduladores operam através da desinibição cortical e adenosina talâmica
• A desinibição cortical é mediada por interneurônios da camada 1
• Produção de adenosina talâmica e A 1 portão de sinalização do receptor o período crítico

Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor

Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Figura 1. Mecanismos de circuito de desinibição cortical.

Manuscrito do Autor
Na camada 1 (L1) do córtex auditivo, peptídeo intestinal vasoativo positivo (VIP +) e neurônios VIP– que expressam o
receptor 5-HT3A (5-HT3AR +) desinibem neurônios piramidais a jusante inibindo neurônios de parvalbumina (PV +) ou
somatostatina (SOM +) . Estímulos salientes, como sopros de ar e choque, ativam entradas neuromodulatórias, como a
acetilcolina do núcleo basal (NB), que colide com os neurônios L1 VIP + ou VIP–. Essas entradas sinalizam por meio de
receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) para conduzir esse circuito desinibidor. Trabalhos futuros são necessários
para determinar se outras entradas neuromodulatórias, como norepinefrina

do locus coeruleus (LC) e a dopamina da área tegmental ventral (VTA) também ativam este circuito. Vermelho
Manuscrito do Autor
denota neurônios inibitórios; verde denota neurônios excitatórios; e azul denota entradas neuromodulatórias. Esta
figura foi adaptada de [48; 53; 54; 57].
Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor

Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Figura 2. Gating de adenosina da plasticidade sináptica tálamo-cortical de longo prazo.
A sinalização da adenosina por meio de receptores pré-sinápticos A1 (A1Rs) impede a expressão da potencialização e
depressão tálamo-cortical de longo prazo (LTP / LTD) na camada 4 (L4) do córtex auditivo (ACx) e fecha o período
crítico. A acetilcolina (ACh) liberada do núcleo basal (NB) neuronsativa os receptores muscarínicos M1 (mAChRs) nos
terminais talâmicos da parte ventral do corpo geniculado medial (MGBv), que inibem a produção de adenosina pela
inibição da ecto-5'-nucleotidase (Nt5e ) ou sinalização A1R. Nossa hipótese é que mAChRs e Nt5e estão localizados
em terminais talâmicos pré-sinápticos, mas esse mecanismo pode estar localizado em outro lugar, como em astrócitos
vizinhos. mGluR: receptor de glutamato do grupo metabotrópico. Esta figura é adaptada de [44; 67].
Manuscrito do Autor

Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Figura 3. Hipótese geral de regulação do período crítico.

Manuscrito do Autor
O mecanismo do circuito de desinibição cortical e o mecanismo sináptico da regulação talamocortical (TC) LTP / LTD pela
adenosina podem funcionar cooperativamente para mediar as entradas neuromodulatórias para o córtex auditivo para
gerenciar a plasticidade do mapa cortical e o tempo do período crítico. Nossa hipótese é que o refinamento das entradas
tonotópicas do tálamo auditivo [parte ventral do corpo geniculado medial (MGBv)] é regulado nas projeções de TC pela
sinalização de adenosina, enquanto a desinibição cortical atua como uma porta não seletiva. Várias questões permanecem
sobre como (se houver) esses mecanismos combinados interagem e se

outros neuromoduladores, como a dopamina da área tegmental ventral (VTA) e a norepinefrina do

Manuscrito do Autor
locus coeruleus (LC) estão envolvidos.

Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor
Manuscrito do Autor

Rejuvenation of Plasticity in The Brain - En.pt

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Rejuvenation of Plasticity in The Brain - En.pt

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

HHS Public Access

Publicado na forma final editada como:

Rejuvenescimento da plasticidade no cérebro: abrindo o período crítico

Mary H. Patton, Jay A. Blundon, e Stanislav S. Zakharenko *

cérebro de armazenar indiscriminadamente novos sensores sensoriais

Declaração de conflito de interesse

Referências e leituras recomendadas

eficaz na indução da plasticidade ACx [20-22; 24].

pesquisa da plasticidade cortical em roedores, particularmente da perspectiva do ACx primário.

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

Neuromodulação da plasticidade ACx

recompensa ou punição) [14; 16; 28-31].

aquelas que se aplicam a tarefas ou experiências importantes [44].

uma teoria recente da "adenosina talâmica".

ocorrer [47]. No entanto, no rato P17-P24 ACx, na Vivo

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

alcançado, pelo menos para neurônios L4 talamorecipientes.

L1 / 5-HT3A abole a plasticidade do período crítico em fatias agudas de filhotes [57].

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

atendem a esses parâmetros.

as sinapses TC propensas à depressão, não à facilitação [65]. Excluindo ou

ACx é bloqueada por

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

ACx através da adenosina talâmica permanece desconhecido.

Observações finais e orientações futuras

quase certamente envolvidos [25; 68].

período crítico aberto.

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

para pesquisas futuras.

Berlin, Heidelberg, New York: Springer; 2011: 407428.

no córtex auditivo primário. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005, 102: 13664–

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

Nat.Neurosci 2009, 12: 698–701. [PubMed: 19471268]

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

• Neuromoduladores reabrem o período crítico de plasticidade cortical em adultos

• Os neuromoduladores operam através da desinibição cortical e adenosina talâmica

• A desinibição cortical é mediada por interneurônios da camada 1

• Produção de adenosina talâmica e A 1 portão de sinalização do receptor o período crítico

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

Figura 1. Mecanismos de circuito de desinibição cortical.

para determinar se outras entradas neuromodulatórias, como norepinefrina

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

Figura 2. Gating de adenosina da plasticidade sináptica tálamo-cortical de longo prazo.

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

Figura 3. Hipótese geral de regulação do período crítico.

sobre como (se houver) esses mecanismos combinados interagem e se

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

outros neuromoduladores, como a dopamina da área tegmental ventral (VTA) e a norepinefrina do

locus coeruleus (LC) estão envolvidos.

Curr Opin Neurobiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de fevereiro.

Você também pode gostar